李嘉音　李揚(yáng)璐　阮祥燕*　李玉林　劉敏如

(1. 吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)春 130012；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；3. 成都中醫(yī)藥大學(xué)婦科教研室， 成都 610075)

?

· 臨床研究 ·

資癸女貞膠囊治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察

李嘉音1李揚(yáng)璐2阮祥燕2*李玉林1劉敏如3

(1. 吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)春 130012；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；3. 成都中醫(yī)藥大學(xué)婦科教研室， 成都 610075)

目的觀察資癸女貞膠囊對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效。方法76例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者采用數(shù)字表法隨機(jī)分為研究組(n=45)和對(duì)照組(n=31)。對(duì)照組單純應(yīng)用雌二醇貼片，研究組聯(lián)合雌二醇貼片和資癸女貞膠囊，治療3個(gè)月期間監(jiān)測(cè)排卵后子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度及類型、黃體期孕酮和雌二醇濃度，隨訪1年后的妊娠和活產(chǎn)情況。結(jié)果研究組子宮內(nèi)膜厚度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，A型內(nèi)膜數(shù)目明顯增多(P<0.05)，排卵日子宮內(nèi)膜血流搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；1年后隨訪，研究組臨床妊娠率和活產(chǎn)率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。 結(jié)論雌二醇貼片聯(lián)合資癸女貞膠囊可顯著改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的子宮內(nèi)膜血供，優(yōu)化內(nèi)膜厚度和類型，改善黃體功能，提高子宮內(nèi)膜容受性，提高這類患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率，為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療提供了新途徑。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)； 資癸女貞膠囊；子宮內(nèi)膜容受性；臨床妊娠率；活產(chǎn)率

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion, RSA)一直是生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的難題。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)對(duì)RSA的定義是2次或2次以上妊娠失敗[1]，我國(guó)將同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，但大多數(shù)專家認(rèn)為，連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近[2]。臨床上采用促排卵和輔助生育技術(shù)可使RSA患者成功妊娠后，再次流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)依然很高。研究[3]顯示，超過(guò)50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)難以找到病因，隨著染色體正常的自然流產(chǎn)增多，胚胎與內(nèi)膜相互“對(duì)話”的過(guò)程即子宮內(nèi)膜容受性越來(lái)越受到關(guān)注。目前西醫(yī)提高子宮內(nèi)膜容受性的方法多為激素治療、應(yīng)用促腎上腺激素釋放激素激動(dòng)劑等，但療效較為局限[4]。本研究發(fā)揮傳統(tǒng)中藥的特點(diǎn)，采用半水合雌二醇貼片聯(lián)合資癸女貞膠囊，觀察該療法對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的影響。

1　研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2015年1月至2015年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者76例。采用數(shù)字表法隨機(jī)分為研究組(45例)和對(duì)照組(31例)。所有入組參加研究者均充分知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～40歲、有生育要求的婦女；②復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[2]；③男方精液正常；④子宮輸卵管造影、盆腔超聲確定無(wú)生殖器官解剖結(jié)構(gòu)異常。

2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)生育要求患者；②原發(fā)性卵巢功能不全、卵巢囊腫、高泌乳素血癥、甲狀腺功能障礙、腎上腺疾病、宮頸機(jī)能不全等。

1.3研究方法

對(duì)照組：于月經(jīng)第8～10天開始使用半水合雌二醇貼片(松奇，生產(chǎn)企業(yè)：LTS Lohmann Therapie-Systeme AG，批準(zhǔn)文號(hào)：H20080257)2片/周。排卵后測(cè)子宮內(nèi)膜厚度，如≥8mm則停用雌二醇貼片，如<8mm則繼續(xù)應(yīng)用，同時(shí)給予地屈孕酮10mg/d，連服14 d后測(cè)定血清人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, HCG)>10 IU/L則診斷為生化妊娠，停用雌二醇貼片，繼續(xù)服用地屈孕酮至妊娠12周。

研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，月經(jīng)第一天加用資癸女貞膠囊(生產(chǎn)企業(yè)：漢生堂藥業(yè)有限公司(香港)，國(guó)食健字J20050023)，每次3粒，每天3次，確認(rèn)生化妊娠后停服，其余同對(duì)照組。

月經(jīng)第8～10天開始隔日進(jìn)行陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，監(jiān)測(cè)到優(yōu)勢(shì)卵泡(≥18mm)消失當(dāng)日為排卵日。測(cè)定排卵日子宮內(nèi)膜厚度、類型、子宮動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)(pulsation index, PI)和阻力指數(shù)(resistance index，RI)；排卵后7～8 d測(cè)黃體期孕酮(progesterone, P)和雌二醇(estradiol, E2)濃度;連續(xù)監(jiān)測(cè)3個(gè)周期，隨訪1年后患者的妊娠和活產(chǎn)情況。

1.4子宮內(nèi)膜厚度及類型的監(jiān)測(cè)方法

子宮內(nèi)膜厚度：子宮矢狀剖面上子宮內(nèi)膜壁與肌壁之間最大距離即為子宮內(nèi)膜厚度。

子宮內(nèi)膜形態(tài)：指內(nèi)膜與基層相對(duì)回聲狀態(tài)的分型,臨床上多采用Gonen[5]分型標(biāo)準(zhǔn):

A型：三線型或多層子宮內(nèi)膜,外層和中部強(qiáng)回聲,內(nèi)層低回聲或暗區(qū),宮腔中線回聲明顯;

B型：弱三線型,中部孤立回聲,宮腔中線回聲不明顯;

C型：均值強(qiáng)回聲,無(wú)宮腔中線回聲。

1.5妊娠的確定

妊娠6～7周B超檢查發(fā)現(xiàn)胎心管搏動(dòng)為臨床妊娠。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1研究對(duì)象的一般情況

治療前對(duì)研究組和對(duì)照組的基本情況進(jìn)行比較，兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)及早卵泡期的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(luteotropic hormone, LH)、E2、T質(zhì)量濃度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明治療前兩組各指標(biāo)基線水平均衡，具有可比性。詳見表1。

2.2兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度及類型

治療前后測(cè)量排卵日兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度及類型，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明治療前兩組患者該指標(biāo)基線水平一致。治療后，研究組A型內(nèi)膜占66.7%(30/45)，顯著高于對(duì)照組(38.7%)，治療后內(nèi)膜厚度研究組高于對(duì)照組，組間和治療前后無(wú)交互作用(P>0.05)，組間和治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表1　2組患者一般情況的比較

表2　2組患者治療前后排卵日子宮內(nèi)膜厚度及類型的比較

P(group),P(time×group) andP(time) of endometrial thickness were obtained by repeated measures ANOVA.

2.3治療后排卵日子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流和黃體功能的評(píng)估

治療后測(cè)量排卵日子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流RI及PI，研究組上述兩項(xiàng)指標(biāo)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。研究組黃體期E2和P均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3　2組患者治療后排卵日子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈RI、PI和黃體期激素濃度的比較

RI：resistance index; PI: pulsation index; E2: estradiol; P: progesterone.

2.4兩組患者治療后臨床妊娠的情況

截至2016年5月30日，電話隨訪到67例患者，其中研究組隨訪到40例(失訪5例)，對(duì)照組隨訪到27例(失訪4例)，共9例失訪，總失訪率11.8%(9/76)，研究組有30名妊娠，對(duì)照組有13名妊娠。研究組妊娠率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

表4　2組患者臨床妊娠情況的比較

2.5兩組患者活產(chǎn)的情況

截至2016年5月30日，電話隨訪妊娠患者，研究組30例妊娠患者中有24例活產(chǎn)，活產(chǎn)率80%(24/30),對(duì)照組13例妊娠患者中有5例活產(chǎn)，活產(chǎn)率38.5%(5/13)。研究組活產(chǎn)率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5　2組患者活產(chǎn)率的比較

3　討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是育齡期婦女的常見疾病，據(jù)美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)委員會(huì)[6]意見，發(fā)生2次或2次以上流產(chǎn)的患者約占生育期婦女的5%，而3次或3次以上者約占1%。2016年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)發(fā)表的專家共識(shí)[7]中指出，RSA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，既往自然流產(chǎn)史是導(dǎo)致后續(xù)妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎丟失率接近40%。

RSA的病因復(fù)雜，包括染色體異常、免疫學(xué)因素、內(nèi)分泌(黃體功能缺乏或糖尿病)因素、解剖學(xué)因素、血栓、感染、吸煙或咖啡因等[8]，而以上因素只能解釋不到50%的RSA，目前越來(lái)越多的學(xué)者傾向于用子宮內(nèi)膜容受性解釋原因不明的RSA[9]。

生理情況下，排卵后7～10 d是子宮內(nèi)膜容許受精卵植入的短暫時(shí)期，稱為“植入窗”[10]。目前臨床上評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性最常用的是經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)內(nèi)膜厚度、形態(tài)及內(nèi)膜血流。但單個(gè)超聲參數(shù)預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性的意義并不大。一般認(rèn)為，A型子宮內(nèi)膜著床率明顯高于B、C型;在取卵日、移植日子宮內(nèi)膜呈三線征者,妊娠率高[11]。

西醫(yī)改善子宮內(nèi)膜容受性的方法主要是，對(duì)促排卵后或其他疾病引起的內(nèi)膜過(guò)薄的患者應(yīng)用改善子宮內(nèi)膜血流的藥物，如小劑量阿司匹林、口服雌激素或經(jīng)皮注射雌激素、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑、生長(zhǎng)激素、西地那非、粒細(xì)胞集落刺激因子、維生素E等，單獨(dú)或聯(lián)合使用，以增加子宮內(nèi)膜厚度和(或)促進(jìn)子宮內(nèi)膜的血流供應(yīng)[12-15]。以上方法對(duì)于某些“頑癥”患者，改善子宮內(nèi)膜容受性療效有限，部分藥物的療效尚不確切。本實(shí)驗(yàn)對(duì)于治療不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，雌二醇貼片聯(lián)合資癸女貞膠囊表現(xiàn)出良好的作用。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)并無(wú)針對(duì)“子宮內(nèi)膜容受性”的描述，但現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)內(nèi)膜容受性的特點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)中“腎藏精，主生殖”“胞絡(luò)者，系于腎”，“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物”等理論，認(rèn)為女性生殖過(guò)程主要以“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸功能平衡協(xié)調(diào)相關(guān),而其中又以“腎”為主導(dǎo)，腎與胞宮相系，故腎的失?？梢鸢麑m容物失常；而天癸是“腎主生殖”的精微物質(zhì)，“天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”，腎精虧少，必然會(huì)導(dǎo)致天癸的缺乏，故而引起不孕的發(fā)生。另女子“以血為本，以氣未用”，“血足則子宮易于容物”，使得氣血盈虧也受到醫(yī)家的重視。故中醫(yī)理論多從“腎”論治，治療以補(bǔ)腎為主，輔以益氣、補(bǔ)血、活血之法，使腎氣充盛，形合而有子[16-17]。

資癸女貞膠囊以女貞子、淫羊藿、桑椹、玉竹、西洋參、阿膠、覆盆子、黑大豆、槐花、蝙蝠蛾擬青霉菌絲體粉(發(fā)酵蟲草菌粉Cs-4)等為主要成分。趙丕文等[18]用小鼠子宮增重法檢測(cè)藥物的雌激素活性，發(fā)現(xiàn)淫羊藿誘導(dǎo)的子宮增重效應(yīng)顯著高于溶劑對(duì)照組，菟絲子可提高血清雌激素濃度，與本實(shí)驗(yàn)研究中資癸女貞膠囊顯著增厚子宮內(nèi)膜、提高黃體期E2濃度一致。女貞子為清熱涼血安胎之品，可避免孕后陰道出血[16]。阿膠有補(bǔ)血、止血、滋陰潤(rùn)燥之功，有研究[19]用阿膠(30g/d)治療顯示可改善子宮內(nèi)膜血供，治療后內(nèi)膜厚度較對(duì)照組明顯增加，與本實(shí)驗(yàn)中治療后PI、RI降低一致。西洋參的主要成分人參皂苷也可通過(guò)與雌激素受體結(jié)合而發(fā)揮雌激素活性[20]。

綜上所述，資癸女貞膠囊可改善子宮內(nèi)膜血供、優(yōu)化子宮內(nèi)膜厚度和形態(tài)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，顯著提高臨床妊娠率和流產(chǎn)率，為解決不明原因的反復(fù)流產(chǎn)提供了一條新途徑。

[1] Practice committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss: a committee opinion[J]. Fertil Steril， 2013，99(1):63.

[2]謝幸,茍文麗. 婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2013:49.

[3]Li T C, Tuckerman E M, Laird S M. Endometrial factors in recurrent miscarriage[J]. Hum Reprod Update, 2002， 8(1):43-52.

[4]俞凌，王淑芳，葉明俠，等. 薄型子宮內(nèi)膜治療新進(jìn)展[J]. 國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志, 2016, 35(2): 165-169.

[5]Gonen Y, Casper R F. Prediction of implantation by the sonographic appearance of the endometrium during controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization (IVF)[J]. J In Vitro Pert Embryo Transf, 1990, 7(3): 146-152.

[6]Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion[J]. Fertil Steril, 2012, 98(5):1103-1011.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志, 2016, 51(1): 3-9.

[8]Stephenson M, Kutteh W. Evaluation and management of recurrent early pregnancy loss[J]. Clin Obstet Gynecol, 2007, 50 (1): 132-145.

[9]Patel B G, Lessey B A. Clinical assessment and management of the endometrium in recurrent early pregnancy loss[J]. Semin Reprod Med, 2011,29(6):491-506.

[10]李揚(yáng)璐，阮祥燕，Alfred O. Mueck. 多囊卵巢綜合征對(duì)妊娠結(jié)局的影響研究進(jìn)展[J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 37(4): 449-453.

[11]Jarvela I Y, Sladkevicius P, Kelly S, et al. Evaluation of endometrial receptivity during in-vitro fertilization using three-dimensional power Doppler ultrasound[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2005, 26(7): 765-769.

[12]Lebovitz O, Orvieto R. Treating patients with“thin”endometrium-an ongoing challenge[J]．Gynecol Endocrinol, 2014, 30(6): 409-414．

[13]Depalo R，Jayakrishan K，Garruti G，et al. GnRH agonist versus GnRH antagonist in in vitro fertilization and embryo transfer (IVF/ET)[J]. Reprod Biol Endocrinol，2012(10): 26.

[14]Teh W T，Stern C，Chander S, et al. The impact of uterine radiation on subsequent fertility and pregnancy outcomes[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014: 482968.

[15]Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, et al. Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid syndrome[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2009,(1):CD004734.

[16]沈華，韓麗娟，張文紅. 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中醫(yī)治療進(jìn)展[J]. 世界中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 9(6): 674-676.

[17]陳瑞雪，趙雙俏，方慶霞，等. 中醫(yī)治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的辨證論治[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志, 2016, 44(5): 7-8.

[18]趙丕文，王大偉，王玲巧，等． 用小鼠子宮增重法篩選淫羊藿等10種中藥雌激素樣作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2003, 29(10): 686-689．

[19]蘇念軍，李冰，王芳，等. 阿膠對(duì)誘導(dǎo)排卵周期子宮內(nèi)膜容受性的作用[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 9(2): 155-157.

[20]吳冬梅，宋巖峰. 人參皂苷治療婦產(chǎn)科疾病研究金吒[J]. 中國(guó)婦幼健康研究, 2007,18(3): 240-242.

編輯陳瑞芳

， E-mail：ruanxiangyan@163.com

Effects of Zi Gui Nv Zhen capsule on recurrent spontaneous abortion

Li Jiayin1, Li Yanglu2, Ruan Xiangyan2*, Li Yulin1, Liu Minru3

(1.TheKeyLaboratoryofPathobiology,MinistryofEducation,CollegeofBasicMedicalSciences,JinlinUniversity,Changchun130012,China; 2.DepartmentofGynecologicalEndocrinology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China; 3.TeachingandResearchSectionofDepartmentofGynecology，ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610075,China)

ObjectiveTo observe the effects of Zi Gui Nv Zhen capsule on recurrent spontaneous abortion (RSA). MethodsSeventy-six RSA patients were divided into study group (n=45) and control group(n=31) randomly. The patients in the study group were treated with estradiol hemihydrates patches combined with Zi Gui Nv Zhen capsules, and the those in control group were treated with estradiol hemihydrate patches alone. Both groups were treated for 3 cycles. The endometrium thickness and type, the pulsation index (PI) and resistance index (RI) of uterine helicine artery blood flow after ovulation were monitored, serum estradiol and progesterone were detected in luteal phase. The clinical pregnancy rate and live birth rate were followed up. ResultsAfter treatment for 3 cycles, the study group obtained more type A endometrium, lower PI and RI significantly, and the endometrium thickness in study group increases more than that in control group significantly. After one year, the study group obtained higher clinical pregnancy rate and live birth rate significantly. ConclusionEstradiol hemihydrate patches combined with Zi Gui Nv Zhen capsule can improve the endometrial blood flow and corpus luteum function, optimize the type of endometrium in RSA patients, improve the endometrium receptivity, and increase their pregnancy rate and live birth rate. It indicates that Estradiol hemihydrate patches combined with Zi Gui Nv Zhen capsule provide new treatment method for RSA patients.

recurrent spontaneous abortion; Zi Gui Nv Zhen capsule; endometrium receptivity; clinical pregnancy rate; livebirth rate

首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(Z161100000516143)，首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目(2016-2-2113)，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才(學(xué)科帶頭人)(2014-2-016)。This study was supported by Capital Characteristic Clinic Project of China(Z161100000516143); Beijing Capital Foundation for Medical Science Development and Research(2016-2-2113); Beijing Municipality Health Technology High-Level Talent (2014-2-016).

時(shí)間：2016-10-1610∶58

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20161016.1058.022.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.05.025]

R 714.21

2016-09-09)