范穎+趙紅+謝雯

藥物性肝損傷（DILI）的診斷流程及因果關(guān)系評(píng)估

當(dāng)前，DILI的診斷仍屬排他性診斷。首先要確認(rèn)存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過(guò)因果關(guān)系評(píng)估來(lái)確定肝損傷與可疑藥物的相關(guān)程度。診斷流程詳見(jiàn)圖1。DILI的因果關(guān)系評(píng)估主要推薦Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）。RUCAM由國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)在1989年首次推出，1993年修改完善，稱為Danan方案。曾有過(guò)多種評(píng)估法，實(shí)踐證明，RUCAM仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的DILI診斷工具。其特點(diǎn)是：①不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好；②主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；③半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專(zhuān)業(yè)醫(yī)生應(yīng)用；④對(duì)不同類(lèi)型DILI的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整。

DILI的規(guī)范診斷格式

完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類(lèi)型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。診斷舉例：①DILI，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)；②DILI，膽汁淤積型，慢性，RUCAM 7分（很可能），嚴(yán)重程度2級(jí)。DILI的治療原則及停藥標(biāo)準(zhǔn)

DILI的基本治療原則①及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類(lèi)藥物；②應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；③根據(jù)DILI的臨床類(lèi)型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?；④急性肝衰?亞急性肝衰竭等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

DILI的停藥標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則。出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：①血清ALT或AST>8正常上限；②ALT或AST>5正常上限，持續(xù)2周；③ALT或AST>3正常上限，且TBiL>2正常上限或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）>1.5；④ALT或AST>3正常上限，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和（或）嗜酸性粒細(xì)胞增多（>5%）。上述原則適用對(duì)象為藥物臨床試驗(yàn)受試者，且有待前瞻性系統(tǒng)評(píng)估，因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。

對(duì)同有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無(wú)其他替代治療手段時(shí)可酌情減小劑量。

藥物治療重型患者可選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50～150mg/（kg·d），總療程≥3d。治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。不建議NAC用于兒童非對(duì)乙酰氨基酚所致藥物性急性肝衰竭的治療，尤其是0～2歲的患兒。

糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究。

由于在注冊(cè)的隨機(jī)對(duì)照研究中可較好地降低DILI患者的ALT水平，我國(guó)食品與藥品管理局最近批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。

有經(jīng)驗(yàn)表明，輕、中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI中，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑，炎癥較輕者可試用水飛薊素。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸。有報(bào)道腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI有效。上述藥物的確切療效有待嚴(yán)格的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

對(duì)肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病早期應(yīng)用低分子肝素等抗凝治療有一定效果。妊娠期DILI的治療除了停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，注意預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)以把握終止妊娠時(shí)機(jī)。

肝移植對(duì)出現(xiàn)肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙的急性肝衰竭，亞急性肝衰竭及失代償性肝硬化患者，可考慮肝移植。DILI的預(yù)后

急性DILI患者大多預(yù)后良好。慢性DILI的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類(lèi)型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個(gè)月～3年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。

我國(guó)人口眾多，臨床不規(guī)范用藥較為普遍，醫(yī)護(hù)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知和警惕性比較欠缺。同時(shí)，人群中普遍存在中草藥無(wú)害及自然植物無(wú)毒的觀念。因此，DILI防治形勢(shì)較為嚴(yán)峻，需要采用系統(tǒng)方法減少整體風(fēng)險(xiǎn)和增加獲益，DILI的臨床診斷、治療及相關(guān)研究工作任重道遠(yuǎn)。