張培志　葉美君　胡偉蓮　吳　軍(浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，杭州00；浙江科技學(xué)院，浙江省廢棄物生物質(zhì)循環(huán)利用與生態(tài)處理技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州00；中華全國(guó)供銷合作總社杭州茶葉研究院，杭州006；浙江大學(xué)化學(xué)系，杭州007)

2,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基-N-芳基芐胺衍生物的酸催化Smiles重排反應(yīng)動(dòng)力學(xué)

張培志1,2,*葉美君3胡偉蓮1吳軍4,*
(1浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，杭州310023；2浙江科技學(xué)院，浙江省廢棄物生物質(zhì)循環(huán)利用與生態(tài)處理技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州310023；3中華全國(guó)供銷合作總社杭州茶葉研究院，杭州310016；4浙江大學(xué)化學(xué)系，杭州310027)

研究了酸催化下的2,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基-N-芳基芐胺衍生物Smiles重排反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)，考察了鹽酸的初始濃度、溶劑、反應(yīng)溫度和取代基對(duì)反應(yīng)速率的影響。結(jié)果表明，鹽酸的初始濃度增加，重排反應(yīng)速率加快；在單一溶劑中反應(yīng)速率的順序?yàn)椋杭状?乙醇>二甲基亞砜>乙腈，而在甲醇/水(1:1,V/V)的混合溶劑中反應(yīng)速率明顯增加，其表觀反應(yīng)速率常數(shù)(kobs)值是甲醇溶劑中的5.27倍；在25－45°C溫度范圍內(nèi)，各衍生物的反應(yīng)速率隨著溫度的升高而加快，其活化能(73.99－76.92 kJ?mol－1)、活化焓(71.57－74.38 kJ?mol－1)及Gibbs自由能(81.51－85.77 kJ?mol－1)數(shù)值相近，僅活化熵(－24.38－－47.11 J?K－1?mol－1)有一定的差別；取代基常數(shù)和表觀速率常數(shù)之間呈現(xiàn)一定的線性關(guān)系，環(huán)上吸電子基團(tuán)的存在有利于反應(yīng)速率的提高；實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了反應(yīng)機(jī)理的合理性。

動(dòng)力學(xué)；反應(yīng)機(jī)理；2,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基-N-芳基芐胺衍生物；Smiles重排；酸催化反應(yīng)

doi:10.3866/PKU.WHXB201512082

1　引言

Smiles重排反應(yīng)通常以堿為催化劑1－6，該反應(yīng)是典型的分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，常見(jiàn)的主要有N―O、N―S和O―S型Smiles重排，反應(yīng)式如圖1所示，其中，Y代表離去基團(tuán)，X代表親核基團(tuán)，R1和R2代表苯環(huán)上的取代基；Z―Z代表基團(tuán)X與Y之間的連接，這種連接可以是脂肪鏈，也可以是芳香環(huán)，提高X的親核性和增加芳環(huán)的正電性有利于反應(yīng)進(jìn)行。

Smiles重排反應(yīng)也可在酸性條件下進(jìn)行，但研究報(bào)道相對(duì)較少。1958年，Takahashi和Moki7首次報(bào)道了含硫吡啶化合物在鹽酸催化下可發(fā)生Smiles重排反應(yīng)。1964年，Rodig等8在Takahashi的研究基礎(chǔ)上初步提出了酸催化的Smiles重排反應(yīng)機(jī)理，但許多關(guān)鍵影響因素尚不明確。1980年，Sunamoto等9開(kāi)展了酸催化的Smiles重排反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究，考察了pH值、Cu(II)和膠束等對(duì)反應(yīng)速率的影響，建立了相應(yīng)的動(dòng)力學(xué)方程。同樣，酸催化的Smiles重排反應(yīng)在藥物分子設(shè)計(jì)中也得到了重要應(yīng)用。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)是治愈潰瘍病的有效藥物，研究發(fā)現(xiàn)其藥效發(fā)揮與酸催化的Smiles重排反應(yīng)歷程有關(guān)10－13，Shin等14采用動(dòng)力學(xué)方法，建立了反應(yīng)速率與這類藥物的酸度常數(shù)(pKa)的關(guān)系，提出了可能的活化途徑。

丙酯草醚、異丙酯草醚是一類具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型油菜田除草劑15,16，屬于2,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基-N-芳基芐胺衍生物，在酸催化下極易發(fā)生Smiles重排反應(yīng)而失效17,18。有關(guān)酸度、溫度、溶劑等因素對(duì)該反應(yīng)的速率影響尚未見(jiàn)報(bào)道。本文以2,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基-N-芳基芐胺衍生物為反應(yīng)底物，開(kāi)展酸催化下的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究。

圖1　堿催化的Smiles重排反應(yīng)機(jī)理Fig.1　Mechanism of bases-catalyzed Smiles rearrangement

2　實(shí)驗(yàn)部分

2.1儀器與試劑

Waters 2695高效液相色譜儀(HPLC，美國(guó)Waters公司)；色譜柱(4.6 mm×250 mm，5 μm，大連依利特分析儀器有限公司)；SPX-100B-Z生化培養(yǎng)箱(上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠)；AL204電子天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)。

2,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基-N-芳基芐胺衍生物(化合物1)按文獻(xiàn)19方法合成和純化，純度大于98%。甲醇和乙腈(色譜純，Scharlau公司，西班牙)，鹽酸、氫氧化鈉、甲醇、乙醇、乙腈等試劑均為市售分析純，純凈水(杭州娃哈哈有限公司)。

2.2動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)方法

移取10.4 mL 37%鹽酸(密度為1.19 g?mL－1)于250 mL容量瓶中，加入相應(yīng)的有機(jī)溶劑配制成濃度為0.05 mol?L－1的鹽酸混合溶液。準(zhǔn)確稱取0.0100 g(精確到0.0001 g)自制標(biāo)準(zhǔn)品于小燒杯中，加少量0.05 mol?L－1鹽酸混合溶液超聲溶解，轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中，用0.05 mol?L－1鹽酸混合溶液稀釋至濃度為100 mg?L－1的反應(yīng)溶液。將配制好的100 mg?L－1的反應(yīng)溶液分裝于若干個(gè)微型反應(yīng)器中置于恒溫培養(yǎng)箱中，每隔一定時(shí)間取樣，經(jīng)適量NaOH溶液中和以終止反應(yīng)，用0.45 μm有機(jī)濾膜過(guò)濾后，由高效液相色譜測(cè)定樣品的濃度。實(shí)驗(yàn)做三次重復(fù)。

根據(jù)公式(1)可計(jì)算化合物1的轉(zhuǎn)化率(η)，其中[10]為化合物1的初始濃度，[1t]為化合物1反應(yīng)t時(shí)的液相檢測(cè)濃度。通過(guò)使鹽酸用量相對(duì)于化合物1高倍過(guò)量的方法20,21，可使酸催化的Smiles重排反應(yīng)符合假一級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，并可按方程(2)和(3)求得表觀速率常數(shù)(kobs)和半衰期(t1/2)。

3　結(jié)果與討論

用鹽酸處理化合物1，在室溫下發(fā)生Wang等18報(bào)道的Smile重排反應(yīng)，生成重排產(chǎn)物2，經(jīng)NaOH處理得產(chǎn)物3(圖2)。

圖2　酸催化的2,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基-N-芳基芐胺衍生物Smiles重排反應(yīng)Fig.2　Acid-catalyzed Smiles rearrangement of 2,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy-N-arylbenzylamine derivatives

3.1鹽酸初始濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響

以化合物1a為反應(yīng)底物，考察鹽酸初始濃度變化對(duì)Smiles重排反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)表明，在鹽酸濃度為5.0×10－4－5.0×10－2mol?L－1的范圍內(nèi)，反應(yīng)符合假一級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型，直線的線性相關(guān)性良好(表1)，且隨鹽酸濃度增大，1a的重排反應(yīng)速率增加，反應(yīng)半衰期縮短。

表1　化合物1a在甲醇/水(1:1(V/V))體系中的假一級(jí)速率常數(shù)Table 1　Pseudo-first-order rate constant of compound 1a in CH3OH/H2O(1:1(V/V))system

3.2溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響

以1d為反應(yīng)底物，考查了多種溶劑對(duì)反應(yīng)的影響(表2)。由表2可知，溶劑的性質(zhì)對(duì)反應(yīng)速率的影響較顯著22,23，表觀速率常數(shù)kobs在單一溶劑中的順序?yàn)椋杭状?乙醇>二甲基亞砜>乙腈，如在甲醇中的kobs值是二甲基亞砜的2.55倍；相對(duì)于非質(zhì)子的極性溶劑二甲基亞砜和乙腈，二者的kobs值相差不大，但在甲醇中加入水(1:1,V/V)后，極大地促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行，其kobs值是甲醇的5.27倍，是二甲基亞砜的13.5倍。顯然，質(zhì)子性溶劑更有利于反應(yīng)的進(jìn)行。

表2　不同溶劑下化合物1d假一級(jí)速率常數(shù)Table 2　Pseudo-first-order rate constant of compound 1d in different solvents

3.3溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響

在25－45°C下，考察溫度變化對(duì)表觀速率常數(shù)kobs的影響。由表3可知，反應(yīng)速率隨溫度的升高而加快。反應(yīng)表現(xiàn)活化能(Ea)可用Arrhenius方程(4)來(lái)描述：其中，R為摩爾氣體常數(shù)(8.314 J?K－1?mol－1)，A為指前因子，T為絕對(duì)溫度(K)。根據(jù)式(4)，以lnkobs對(duì)1/T作圖(圖3)，由直線斜率－Ea/R求得反應(yīng)的表觀活化能Ea(表4)。

方程式(7)由Eyring方程(5)，結(jié)合Gibbs自由能方程式(6)得出：

表3　不同溫度下化合物1在甲醇/水(1:1(V/V))體系中的假一級(jí)速率常數(shù)Table3 Pseudo-first-orderrateconstantofcompound1 in CH3OH/H2O(1:1(V/V))systematdifferenttemperatures

其中，k是反應(yīng)速率常數(shù)，△G≠是反應(yīng)的活化自由能，kB是Boltzmann常數(shù)(1.3085×10－23J?K－1)，h是Planck常數(shù)(6.6256×10－34J?S)。

以ln(kobs/T)對(duì)1/T作圖(圖4)，由直線的斜率和截距分別求得化合物的活化焓△H≠和活化熵△S≠，由公式(6)得到相應(yīng)的△G≠(表4)。由表4可知，取代基效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的表觀活化能Ea和活化焓△H≠作用不大，但對(duì)活化熵影響較明顯，其值介于－24.38－－47.11 J?K－1?mol－1之間，表明從反應(yīng)物到過(guò)渡態(tài)的有序性增加，因而使體系的熵減少24；由公式(6)及表4數(shù)據(jù)可見(jiàn)，－T△S≠對(duì)△G≠的貢獻(xiàn)遠(yuǎn)小于△H≠，說(shuō)明反應(yīng)決速步驟為焓控反應(yīng)25。

圖3　在甲醇/水(1:1(V/V))體系中化合物1的lnkobs與1/T關(guān)系Fig.3　Plots of lnkobsversus 1/T of compound 1 in CH3OH/H2O(1:1(V/V))system

圖4　甲醇/水(1:1(V/V))體系中化合物1的ln(kobs/T)與1/T關(guān)系Fig.4　Plots of ln(kobs/T)versus 1/T of compound 1 in CH3OH/H2O(1:1(V/V))system

表4　在甲醇/水(1:1(V/V))體系中化合物1的活化參數(shù)Table 4　Activation Parameters of compound 1 in CH3OH/H2O(1:1(V/V))systema

3.4取代基對(duì)反應(yīng)速率的影響

由取代基常數(shù)σp26及化合物1的表觀速率常數(shù)kobs(表3)，結(jié)合Hammett方程(8)，以lg(kX/kH)對(duì)σp作圖得一直線(圖5)，斜率ρ為1.5878。ρ表示反應(yīng)對(duì)取代基效應(yīng)的敏感程度，與反應(yīng)種類和介質(zhì)有關(guān)20,27。若ρ?0，吸電子基團(tuán)(σp?0)將促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，而供電子基團(tuán)(σp?0)則減緩反應(yīng)20。這一結(jié)論與實(shí)驗(yàn)吻合，化合物1b、1c、1d明顯快于1e和1f(表3)，即環(huán)上的吸電子基團(tuán)有利于酸催化Smiles重排反應(yīng)的進(jìn)行。

圖5　化合物1a的lg(kX/kH)與σp值b的關(guān)系Fig.5　Plot of lg(kX/kH)of compound 1aagainst σpvalueb

3.5反應(yīng)速率方程

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果及文獻(xiàn)14,18，我們提出了一種酸催化的單質(zhì)子化機(jī)理(圖6)。在酸催化下，化合物1中的N3原子堿性(pKa≈2.76)要比嘧啶環(huán)上的N1原子的堿性(pKa≈1.48)強(qiáng)，N3原子首先捕獲質(zhì)子，形成1的共軛酸A；然后，A發(fā)生分子內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體B；活化的B生成后立刻發(fā)生Smiles重排反應(yīng)生成季銨鹽2；經(jīng)堿處理后得到最終產(chǎn)物3。

圖6　酸催化的2,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基-N-芳基芐胺衍生物Smiles重排反應(yīng)機(jī)理Fig.6　Mechanism of the acid-catalyzed Smiles rearrangement of 2,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy-N-arylbenzylamine derivatives

以[1]、[A]、[B]、[2]、[3]分別表示反應(yīng)過(guò)程中所涉及的化合物1、A、B、2和3的濃度，基于此反應(yīng)機(jī)理，反應(yīng)速率方程可表示為：

根據(jù)平衡態(tài)近似原理得：

活潑中間體B生成后立刻發(fā)生Smiles重排反應(yīng)，可采用穩(wěn)態(tài)近似(steady-state approximation)處理：

即：

圖7　化合物1a的1/kobs與1/[H+]的關(guān)系Fig.7　Plot of 1/kobsof compound 1a against 1/[H+]

將式(12)代入式(9)得：

為終止反應(yīng)需加入NaOH使反應(yīng)體系呈中性，1t可認(rèn)為是反應(yīng)物1濃度與其質(zhì)子化中間體A和B濃度的總和，產(chǎn)物2和3的濃度相等，即：

Smiles重排是單分子反應(yīng)，可認(rèn)為1 mol底物的消失，全部轉(zhuǎn)化為等量的產(chǎn)物，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中體系的化合物1總濃度保持不變，則：

在假一級(jí)反應(yīng)條件下，反應(yīng)速率存在如下關(guān)系：

由方程式(10)、(12)、(13)、(14)和(17)，可得kobs與酸度的關(guān)系式(18)：

基于表1所測(cè)定的數(shù)據(jù)，以化合物1a的1/kobs對(duì)1/[H+]作圖，圖7呈現(xiàn)出良好的線性關(guān)系，這和推得的動(dòng)力學(xué)方程(18)相吻合28，同時(shí)也證實(shí)了我們提出單質(zhì)子化機(jī)理的合理性。

4　結(jié)論

酸催化下2,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基-N-芳基芐胺類衍生物的Smiles重排反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)研究表明，具有吸電子基團(tuán)(F、Cl、Br)化合物的重排反應(yīng)速率明顯快于具有推電子基團(tuán)(CH3、OCH3)的化合物；溶劑的性質(zhì)對(duì)重排反應(yīng)速率影響較大，甲醇/水的混合溶劑可顯著加快反應(yīng)。熱力學(xué)研究表明，各反應(yīng)物的表觀活化能、活化焓和Gibbs自由能的數(shù)值相近，而活化熵有較大的差別，并呈現(xiàn)負(fù)值，表明從反應(yīng)底物到過(guò)渡態(tài)的有序性增加，反應(yīng)主要為焓控反應(yīng)。此外，在一定的酸度范圍內(nèi)，酸度增加有利于重排反應(yīng)發(fā)生，推導(dǎo)的表觀速率常數(shù)kobs與酸度之間的關(guān)系式和實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度吻合，驗(yàn)證了單質(zhì)子化機(jī)理的合理性。對(duì)這類除草劑的研究及開(kāi)發(fā)具有一定的理論意義。

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Kinetics of Acid-Catalyzed Smiles Rearrangement of 2,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy-N-arylbenzylamine Derivatives

ZHANG Pei-Zhi1,2,*YE Mei-Jun3HU Wei-Lian1WU Jun4,*
(1SchoolofBiologicalandChemicalEngineering,ZhejiangUniversityof Scienceand Technology,Hangzhou 310023,P.R.China;2Key Laboratory of Recycling and Eco-treatment of Waste Biomass of Zhejiang Province,Zhejiang University of Science and Technology,Hangzhou 310023,P.R.China;3Hangzhou Tea Research Institute,China COOP,Hangzhou 310016,P.R. China;4Department of Chemistry,Zhejiang University,Hangzhou 310027,P.R.China)

The kinetics of the acid-catalyzed Smiles rearrangement reactions of 2,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy-N-arylbenzylamine derivatives was investigated.The effects of initial concentrations of hydrochloric acid,solvent, temperature,and substituent on reaction rates were examined.The results show that the rates increase with an increase in the initial concentration of hydrochloric acid.The reactivity order is CH3OH>C2H5OH> CH3SOCH3>CH3CN in a single solvent,but rates markedly increase in mixed CH3OH/H2O(1:1,V/V)and the apparent reaction rate constant(kobs)is 5.27 times that of methanol.The rates for the derivatives are found to increase with an increase in temperature at 25－45°C,and no significant differences in activation energy(73.99－76.92 kJ?mol－1),activation enthalpy(71.57－74.38 kJ?mol－1),and Gibbs free energy(81.51－85.77 kJ?mol－1) are observed between them,except that there is difference in activation entropy(－24.38－－47.11 J?K－1?mol－1). There is a good linear relationship between substituents and the apparent reaction rate constants,and it is speculated that electron-withdrawing groups in the benzene ring will increase the reaction rates.A relevantreaction mechanism is suggested.

Kinetics;Reaction mechanism;2,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy-N-arylbenzylamine derivatives;Smiles rearrangement;Acid-catalyzed reaction

August 24,2015;Revised:December 7,2015;Published on Web:December 8,2015.

O643

*Corresponding authors.ZHANG Pei-Zhi,Email:zhangpz@zust.edu.cn;Tel:+86-571-85070370.WU Jun,Email:wujunwu@zju.edu.cn.

The project was supported by the National Natural Science Foundation of China(31471807)and Special Fund forAgro-scientific Research in the Public Interest,China(201403030).

國(guó)家自然科學(xué)基金(31471807)和公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項(xiàng)(201403030)資助

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