張杭進(jìn) ， 李敬芬

(湖州師范學(xué)院　生命科學(xué)學(xué)院, 浙江　湖州　313000)

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3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯合成方法的改進(jìn)*

張杭進(jìn) ， 李敬芬

(湖州師范學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院, 浙江湖州313000)

通過對(duì)3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯在超聲波輔助下合成工藝條件的研究，在單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，探討了反應(yīng)溫度、時(shí)間、功率、催化劑四個(gè)因素對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：以沒食子酸和甲醇為原料，濃硫酸為催化劑，碳酸二甲酯為甲基化試劑，超聲反應(yīng)時(shí)間為3 h，超聲功率為95 W，水浴溫度為70 ℃，總產(chǎn)率可達(dá)48.6 %。此工藝能夠縮短時(shí)間，減少污染，提高產(chǎn)率。

3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯； 沒食子酸； 超聲波； 合成

3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，分子式：C9H10O5，是一種肝臟類藥物的中間體，[1]21-24 [2]25-28可作為一種藥物，對(duì)抗血小板的凝集，可以治療心腦血管梗塞，短暫性局部缺血，過敏及哮喘等[3]48-52。目前，3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯國內(nèi)銷售價(jià)格比較昂貴。隨著對(duì)藥物研究的不斷深入，3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯將受到更多的關(guān)注，通過對(duì)其合成方法進(jìn)一步改進(jìn)或是進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以獲得更有價(jià)值的保肝類藥物。目前主要合成方法是酸與醇在催化劑的作用下經(jīng)酯化反應(yīng)脫水形成目標(biāo)產(chǎn)物[4]64-66 [5]89-91。為適應(yīng)綠色化學(xué)的需要，本研究采用超聲波輻射技術(shù)，使用“綠色試劑”碳酸二甲酯代替毒性較大的硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化反應(yīng)，毒性小、對(duì)環(huán)境污染較少，以此探索一種簡(jiǎn)便高效的3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯合成方法，提高產(chǎn)率，并實(shí)現(xiàn)綠色環(huán)保的目標(biāo)。

一、材料與方法

(一)儀器與試劑

FA1104型電子天平、DZF-6050型真空干燥箱、SK2510HP超聲波清洗儀、WQF-510/520型傅里葉變換紅外光譜儀、RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。實(shí)驗(yàn)所用試劑均為分析純。

(二)實(shí)驗(yàn)方法

1.3,4,5-三羥基苯甲酸甲酯的合成向裝有回流裝置的250 mL三頸燒瓶中，加入沒食子酸10 g、甲醇35 ml及一定量的催化劑濃硫酸，混合均勻，加入幾粒沸石，安裝裝置，放入超聲波清洗儀，設(shè)定一定溫度、一定時(shí)間、一定功率。再通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸餾回收剩余的甲醇。

2.3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成將旋蒸后的殘液倒入燒杯中，加入40 ml 左右的水，并加入適量的氫氧化鈉溶液，不斷用玻璃棒攪拌并測(cè)量其 pH值，同時(shí)對(duì)照比色卡使之呈中性中和。用天平稱取12 g的硼砂作保護(hù)試劑和調(diào)好的中性溶液一并加到三頸燒瓶中，在加熱套下控制溫度在25 ℃，攪拌下慢慢滴加氫氧化鈉溶液(由4 g NaOH和25 mL水配制)和5.695 ml碳酸二甲酯，攪拌反應(yīng)后，將所得的反應(yīng)液用適量的三氯甲烷(30 ml左右)提取副產(chǎn)物3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯后，取上層液體，萃余液用40 mL乙酸乙酯提取，取下層液體。提取液經(jīng)減壓蒸餾乙酸乙酯(bp：77 ℃)后，析出產(chǎn)品，經(jīng)洗滌，干燥后得白色固體，即為3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。目標(biāo)產(chǎn)物合成路線如圖1所示：

圖1　目標(biāo)產(chǎn)物合成路線

(三)測(cè)量方法

沒食子酸C7H6O5在超聲波作用下與甲醇反應(yīng)合成3,4,5-三羥基苯甲酸甲酯，再在甲基化試劑下得到3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯C9H10O5，稱出該目標(biāo)產(chǎn)物就得到實(shí)際產(chǎn)量。在這一系列反應(yīng)過程中，三者之間的比例都是1∶1∶1的，其中，沒食子酸的摩爾質(zhì)量為170，而目標(biāo)產(chǎn)物的摩爾質(zhì)量為198，再加上已知原料藥m1的質(zhì)量，就可以根據(jù)比例算出理論產(chǎn)量m2=m1×198/170，從而得出：產(chǎn)率=實(shí)際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量×100 %。

二、結(jié)果與討論

(一)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

1.溫度對(duì)產(chǎn)率的影響溫度對(duì)產(chǎn)率的影響見表1，從表1可知：保持其他條件不變，隨著溫度上升，產(chǎn)率先遞增后下降，在70 ℃時(shí)產(chǎn)率最高，由此可說明溫度起著決定性作用。溫度太高，反應(yīng)物易揮發(fā)而使產(chǎn)率降低；溫度太低，反應(yīng)就不能正常進(jìn)行了。

2.反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響見表2，從表2可知：保持其他條件不變，超聲時(shí)間達(dá)到3 h時(shí)產(chǎn)率最高。這說明反應(yīng)時(shí)間并不是越長越好，有可能是反應(yīng)時(shí)間太長使得反應(yīng)物分解跑掉，降低產(chǎn)率；如果反應(yīng)時(shí)間太短，不能充分在回流冷凝管中接觸反應(yīng)，自然也就不能使反應(yīng)物很好地混合反應(yīng)，因此，合適的反應(yīng)時(shí)間是必須的。

3.催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響見表3，從表3可知：保持其他條件不變，使用0.8 ml濃硫酸時(shí)產(chǎn)率最佳，說明催化劑用量不是越多越好。

4.超聲波功率對(duì)產(chǎn)率的影響超聲功率對(duì)產(chǎn)率的影響見表4，從表4可知：保持其他條件不變，超聲功率達(dá)95 w時(shí)產(chǎn)率最高，但是超聲功率對(duì)產(chǎn)率的影響不大。

(二)正交實(shí)驗(yàn)

選擇反應(yīng)溫度A、超聲功率B、反應(yīng)時(shí)間C、催化劑用量D這4個(gè)因素，每個(gè)因素選擇3個(gè)水平，進(jìn)行四因素三水平的正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行9組實(shí)驗(yàn)，并對(duì)每一種因素的影響大小，合成產(chǎn)率的高低進(jìn)行分析，從而得出合成3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的最佳的催化劑用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、超聲波輸出功率。編制因素水平表見表5。

據(jù)表格分析，通過極差大小可以判斷，影響顯著的因素依次為A(溫度)、C(反應(yīng)時(shí)間)、D(催化劑用量)，其中B(超聲波功率)影響最小，再根據(jù)每一因素中對(duì)應(yīng)K的最大值，可以確定最優(yōu)組合，即A2B2C2D2。

(三)優(yōu)化條件下的重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在正交設(shè)計(jì)所得的最佳條件下對(duì)A2B2C2D2組合進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表6。由表6可知，最佳條件下的平均產(chǎn)率為48.55 %。

表6　正交設(shè)計(jì)最佳反應(yīng)條件下重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

(四)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征分析

產(chǎn)品紅外譜如圖2：

圖2　紅外光譜分析

1 614.06 cm-1，1 535.19 cm-1為芳環(huán)骨架振動(dòng)；868.26 cm-1，766.42 cm-1為取代芳環(huán)上的C-H面外彎曲振動(dòng)；在2 000--1 850 cm-1一組倍頻，其個(gè)數(shù)和形狀判斷苯環(huán)四取代；1 695.35 cm-1為芳香酯的C=O伸縮振動(dòng)；1 263.99 cm-1，1 211.25 cm-1為芳香酯類的C-O-C的不對(duì)稱伸縮振動(dòng)；3 200 cm-1左右為酚的O-H伸縮振動(dòng)；1 050.39cm-1，1 000.09cm-1為芳香醚類的C-O-C的對(duì)稱伸縮振動(dòng)；2 879.49cm-1為-CH3反對(duì)稱伸縮振動(dòng)。以上數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)譜圖基本吻合。

結(jié)合目標(biāo)產(chǎn)物外觀呈微黃色、粉末狀，熔點(diǎn)111.4 ℃，基本符合文獻(xiàn)記載。故判定實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)物為3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。

三、結(jié)　語

本實(shí)驗(yàn)采用正交試驗(yàn)法確定了本實(shí)驗(yàn)的主次影響因素依次為：反應(yīng)溫度>反應(yīng)時(shí)間>催化劑用量>超聲波功率。最優(yōu)化工藝條件確定為：超聲清洗儀反應(yīng)時(shí)間為3 h，超聲功率為95 W，水浴溫度為70 ℃，濃硫酸用量為0.8 mL。碳酸二甲酯為5.695 mL。在此條件下，3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯總產(chǎn)率可達(dá)約48.6 %。實(shí)驗(yàn)中用碳酸二甲酯作為甲基化試劑，與傳統(tǒng)的硫酸二甲酯的產(chǎn)率相當(dāng)，而且對(duì)環(huán)境無污染，對(duì)于在生產(chǎn)操作中，毒性小，更安全。

[1] 李付麗,吳鑫穎,邱樹毅,等.沒食子酸烷基酯的研究現(xiàn)狀[J].釀酒,2013(6).

[2] 林炳旺,殷樹梅,潘翠蓮,等.醫(yī)藥中間體3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成工藝改進(jìn)[J].化工中間體,2009(4).

[3] 常連舉,張宗和.沒食子酸的制備與應(yīng)用綜述[J].生物質(zhì)化學(xué)工程,2010(4).

[4] 王連福.酯化方法及催化酯化中催化劑應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].天津藥學(xué),2014(6).

[5] 彭艷麗,郭翠紅,陳銀霞,等.酯類化合物合成方法探究[J].山東化工,2015(15).

Improvement on Synthesis Technology of 3,4- Dihydroxy -5-Methoxy Methyl Benzoate

ZHANG Hang-jin , LI Jing-fen

(Institute of Life Science, Huzhou Univessity, Huzhou 313000, China)

By studying assisted synthesis of 3,4- dihydroxy -5- methoxy -methyl benzoate on the Ultrasonic,this article,on the basis of single factor extraction test and orthogonal test, discusses the effect of various reaction conditions on yield investigated, such as ultrasonic radiation power, temperature, time, catalyst and so on. Experimental results show the best condition that when the reaction time is 3 h, ultrasonic radiation power is 95 W, bath temperature is 70 ℃, sulfuric acid as catalyst, dimethyl carbonate as methylating reagent, gallic acid and methanol as raw materials, the yield can be up to 48.6 %. This process is faster, more efficient and has less pollution under the ultrasonic radiation.

3,4- dihydroxy -5- methoxy-methyl; ultrasonic; synthesis; sulfuric acid

2016-05-31

本文系2012年度浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目“基于拮抗H1受體的左旋哌嗪類化合物的設(shè)計(jì)、合成和抗過敏構(gòu)效關(guān)系研究(Y12H300003)”和2015年度湖州師范學(xué)院“大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃”實(shí)驗(yàn)室開放項(xiàng)目“醫(yī)藥中間體3,4-二羥基-5-甲氧基苯甲酸甲酯合成工藝改進(jìn)”的成果之一。

張杭進(jìn)(1994-)，女，河南信陽人，2013級(jí)制藥工程專業(yè)本科生, 主要從事有機(jī)化學(xué)研究；李敬芬(1964-)，女，河北寧河人，教授，主要從事有機(jī)化學(xué)研究。

0623.65+2

A

1672-2388(2016)03-0076-04