熊競舒 陳浩 徐秀蓮 孫建方

210042南京，中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 皮膚病研究所病理科

原發(fā)于皮膚的老年人EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤一例

熊競舒 陳浩 徐秀蓮 孫建方

210042南京，中國醫(yī)學科學院 北京協和醫(yī)學院 皮膚病研究所病理科

患者男，88歲。雙下肢多發(fā)結節(jié)、潰瘍6個月。皮膚科檢查：雙下肢多個暗紫色結節(jié)，觸之較硬，中央潰瘍、結痂。組織病理檢查：真皮內及皮下組織淋巴樣細胞彌漫浸潤，細胞核大、深染，異形性明顯，可見核分裂象，部分區(qū)域可見小灶狀壞死。大淋巴樣細胞表達CD20、CD79a、Bcl?2，EB病毒編碼RNA原位雜交陽性。診斷：EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤?；颊叻艞壪到y(tǒng)化療，確診6個月后死亡。

淋巴瘤，大B細胞，彌漫性；愛潑斯坦巴爾病毒感染

老年人EB病毒陽性彌漫大B細胞淋巴瘤（Epstein?Barr virus positive diffuse large B?cell lymphoma of the elderly，EBV+DLBCLe）2003 年由Oyama等［1］首次提出，2008年WHO將其定義為EB病毒陽性的克隆性B淋巴細胞增生，發(fā)生于50歲以上人群，且患者無免疫功能缺陷或T細胞淋巴瘤病史［2］。原發(fā)皮膚者少見，檢索2000—2015年清華大學學術期刊全文庫、中國科技成果數據庫、維普資訊中文科技期刊數據庫，中國學術會議論文數據庫、中國學位論文數據庫等，尚未見報道。我們報道1例EBV+DLBCLe。

臨床資料

患者男，88歲。雙下肢出現多發(fā)結節(jié)、潰瘍6月余。體檢：雙下肢多個暗紫色結節(jié)，觸之較硬，最大者2 cm×2 cm，中央潰瘍、結痂（圖1）。淺表淋巴結未觸及，肝脾不大。發(fā)病以來無發(fā)熱、盜汗、體重下降。既往體健，無糖尿病、淋巴瘤病史，沒有使用免疫抑制藥物史。

輔助檢查

1.常規(guī)實驗室檢查：血尿常規(guī)及肝腎功能正常，其中谷氨酸轉氨酶28 U/L，天冬氨酸轉氨酶34 U/L，乳酸脫氫酶214 U/L，血尿素6.41 mmol/L（參考值2.50 ～ 7.14 mmol/L），血肌酐97 μmol/L（參考值45 ～104 μmol/L），X線胸片、腹部B超及淺表淋巴結彩超檢查無陽性發(fā)現。

2.組織病理檢查：下肢結節(jié)性皮損HE染色，真皮及皮下組織可見淋巴樣細胞彌漫狀浸潤（圖2A），淋巴樣細胞核大、深染，異形性明顯，部分呈泡狀核，有單個或多個核仁，可見核分裂象，部分細胞圍繞血管分布，部分區(qū)域可見小灶狀壞死，未見地圖狀壞死區(qū)及明顯的血管中心性或血管破壞性浸潤，尚可見少量小淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤（圖2B）。

3.免疫組化：采用EnVision兩步法進行免疫組化標記，所用一抗 CD3、CD5、CD4、CD8、CD20、CD30、CD56、CD79α、Bcl?2、BCL?6、Ki67及DAB顯色試劑盒產自丹麥DAKO公司，T細胞胞質內抗原（TIA?1）、粒酶B（GrB）產自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司，EB病毒原位雜交試劑產自北京中杉金橋生物技術有限公司。大淋巴樣細胞表達CD20（胞膜陽性，圖3A）、CD79a（胞質陽性）、Bcl?2（胞質陽性），不表達CD3、CD5、CD10、BCL?6、CD30和CD56；TIA?1、GrB散在陽性；Ki67：60%的腫瘤細胞陽性。

4.EBER原位雜交：大部分大細胞及少數小細胞胞核陽性（圖3B）。

5.診斷：根據患者臨床表現、組織病理、免疫組化及EBER原位雜交結果，診斷為原發(fā)于皮膚的EBV+DLBCLe。

討 論

已知EB病毒和多種淋巴瘤和淋巴增殖性疾病相關［3］。在正常免疫狀態(tài)下，EB病毒感染的B淋巴細胞受細胞毒性T細胞抑制，在體內呈潛伏感染狀態(tài)。在免疫功能抑制的患者中，細胞毒性T細胞無法抑制B細胞的克隆性增殖，最終導致淋巴瘤發(fā)生［3］。EBV+DLBCLe和移植后淋巴增殖性疾病具有相似的EB病毒潛伏感染模式（Ⅱ或Ⅲ型），以經典及可替代的NF?κB通路顯著激活為特征［4］。

目前文獻報道原發(fā)于皮膚的EBV+DLBCLe患者發(fā)病年齡大于55歲（55～86歲），部位常位于軀干、頸部和四肢［5］。但國內至今尚未見原發(fā)于皮膚者。本例患者發(fā)病年齡88歲，病史半年，以雙下肢多發(fā)結節(jié)、潰瘍?yōu)轱@著特征，就診時體檢及輔助檢查均未見異常，無已知的免疫缺陷病史及淋巴瘤病史。

圖1 患者左下肢（1A）和右下肢（1B）多發(fā)結節(jié)、潰瘍，部分結痂 圖2 皮損組織病理檢查 2A：異形淋巴細胞在真皮及皮下組織彌漫性浸潤（HE×25）；2B：細胞異形性明顯，胞核大，部分呈泡狀核，有單個或多個核仁，可見核分裂象，混雜有少量小淋巴細胞及嗜酸性粒細胞（HE×400） 圖3 免疫組化檢查 3A：異形腫瘤細胞CD20強陽性（Envision法×200）；3B：腫瘤細胞EBER陽性（原位雜交法×400）

EBV+DLBCLe有兩種亞型，即多形性亞型和大細胞亞型。兩者都可出現大的轉化細胞或免疫母細胞及Hodgkin/Reed?Sternberg（HRS）樣細胞，有絲分裂指數升高，可見地圖狀壞死區(qū)和腫瘤細胞血管中心性浸潤模式。多形性亞型可見B細胞成熟過程中的不同分化階段，根據異形腫瘤細胞和HRS樣細胞的比例，Montes?Moreno等［6］進一步將多形性亞型分成典型大B細胞腫瘤、伴霍奇金淋巴瘤樣特征的彌漫大B細胞淋巴瘤和伴多形性淋巴增生疾病特征的彌漫大B細胞淋巴瘤。大細胞亞型由單一轉化的大B細胞組成。各形態(tài)學亞型與臨床及預后無關［4］。腫瘤細胞表達B細胞標記CD20、CD79a、Pax?5及MUM?1/IRF4，但一般缺乏CD10和bcl?6標記，增殖指數高，EBER陽性，CD30和免疫球蛋白輕鏈限制性表達情況不一，CD15陰性［7］。本例為大細胞亞型，異形淋巴細胞彌漫浸潤，免疫表型符合典型的彌漫大B細胞淋巴瘤，且EBER陽性。

EBV+DLBCLe需要和以下疾病相鑒別，①免疫缺陷相關的B細胞性淋巴細胞增殖性疾?。憾吲R床病理模式均相似，但EBV+DLBCLe無任何潛在免疫缺陷的證據［7］；②EB病毒陰性的彌漫大B細胞淋巴瘤：EB病毒檢測是鑒別二者的主要依據；③EB病毒陽性的霍奇金淋巴瘤：EBV+DLBCLe通常有結外受累，而EB病毒陽性的霍奇金淋巴瘤則不然。EBV+DLBCLe可出現數量不等的HRS樣細胞，這些細胞通常表達CD30，難以和霍奇金淋巴瘤的腫瘤細胞鑒別，不同的是EBV+DLBCLe中CD20和CD79a通常陽性，CD15陰性［1］；然而，霍奇金腫瘤細胞常表達CD15，僅10% ～ 20%的細胞CD20陽性［7］。

［1］Oyama T,Ichimura K,Suzuki R,et al.Senile EBV+B?cell lymphoproliferative disorders:a clinicopathologic study of 22 patients［J］.Am J Surg Pathol,2003,27（1）:16?26.

［2］Shimoyama Y,Yamamoto K,Asano N,et al.Age?related Epstein?Barr virus?associated B?cell lymphoproliferative disorders:special references to lymphomas surrounding this newly recognized clinicopathologic disease［J］.Cancer Sci,2008,99（6）:1085 ?1091.DOI:10.1111/j.1349?7006.2008.00813.x.

［3］Tokuda Y,Fukushima M,Nakazawa K,et al.A case of primary Epstein?Barr virus?associated cutaneous diffuse large B ?cell lymphoma unassociated with iatrogenic or endogenous immune dysregulation［J］.J Cutan Pathol,2008,35（7）:666?671.DOI:10.1111/j.1600?0560.2007.00859.x.

［4］ Ok CY,Papathomas TG,Medeiros LJ,et al.EBV?positive diffuse large B?cell lymphoma of the elderly［J］.Blood,2013,122（3）:328?340.DOI:10.1182/blood?2013?03?489708.

［5］Martin B,Whittaker S,Morris S,et al.A case of primary cutaneous senile EBV?related diffuse large B?cell lymphoma［J］.Am J Dermatopathol,2010,32（2）:190 ?193.DOI:10.1097/DAD.0b013e3181ba9e4f.

［6］Montes?Moreno S,Odqvist L,Diaz?Perez JA,et al.EBV?positive diffuse large B?cell lymphoma of the elderly is an aggressive post?germinal center B?cell neoplasm characterized by prominent nuclear factor?kB activation［J］.Mod Pathol,2012,25（7）:968?982.DOI:10.1038/modpathol.2012.52.

［7］Shimoyama Y,Oyama T,Asano N,et al.Senile Epstein?Barr virus?associated B?cell lymphoproliferative disorders:a mini review［J］.J Clin Exp Hematop,2006,46（1）:1?4.

A case of Epstein?Barr virus?positive primary cutaneous diffuse large B?cell lymphoma of the elderly

Xiong Jingshu,Chen Hao,Xu Xiulian,Sun Jianfang
Department of Pathology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

An 88?year?old man presented with multiple nodules and ulcers on both lower limbs for 6 months.Dermatological examination showed multiple dark purple hard nodules with central crusted ulceration.Histopathological examination revealed a diffuse infiltration of atypical lymphoid cells with large hyperchromatic nuclei in the dermis and subcutis,as well as small necrotic foci in some regions.Conspicuous mitoses were seen.The large lymphoid cells were positive for CD20,CD79a and Bcl?2.Epstein?Barr virus?encoded RNA was detected byin situhybridization.These findings were consistent with Epstein?Barr virus?positive diffuse large B?cell lymphoma.The patient gave up systemic chemotherapy and died six months later.

Lymphoma,large B?cell,diffuse;Epstein?Barr virus infection

Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

陳浩，Email：ch76ch@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.07.009

江蘇省臨床醫(yī)學科技專項（BL2012003）

Fund program:Jiangsu Provincial Special Program of Medical Science（BL2012003）

2015?08?03）

（本文編輯：尚淑賢）