胡獻躍，鄭一美

（金華職業(yè)技術(shù)學院，浙江金華321007）

鹽酸帕羅西汀緩釋片的研制

胡獻躍，鄭一美

（金華職業(yè)技術(shù)學院，浙江金華321007）

目的制備鹽酸帕羅西汀緩釋片。方法通過以不同黏度的羥丙基甲基纖維素（HPMC）為阻滯劑，比較試制緩釋片與SEROXAT對照片的體外釋放曲線，采用f2相似因子法評價兩者溶出曲線的相似度，并對釋放行為進行機制擬合。結(jié)果確定以HPMC E50和K4M按1∶1配比為阻滯劑，制備成的緩釋片與上市樣品的體外釋放曲線基本一致，f2值為77.25，試制片與對照片的體外釋放均符合Korsmeyer-reppas方程。結(jié)論該處方工藝簡單，體外釋放與上市對照藥高度擬合。

鹽酸帕羅西??；緩釋片；羥丙基甲基纖維素；釋放度；f2相似因子

鹽酸帕羅西汀是強效、高選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取阻滯劑類（SSRI）抗抑郁藥，可使突觸間隙中5-HT濃度升高，增強中樞5-HT神經(jīng)功能［1］，是目前臨床使用最廣泛的抗抑郁藥［2］，用于多種精神疾病的治療［3-6］。但鹽酸帕羅西汀普通片臨床應用時易產(chǎn)生不良反應，其中惡心是最常見的不良反應，發(fā)生率為40%，頭痛（19%）、出汗（14%）、頭昏（2%）、失眠（12%）、嗜睡（12%）［7］等也是常見的不良反應，主要原因為普通片釋藥快，造成胃部和小腸上端局部濃度過高［8］。鹽酸帕羅西汀緩釋片可減緩藥物在胃腸道的釋放速率，降低血藥濃度峰谷比，從而降低不良反應，提高患者用藥依從性［9-10］。普通片規(guī)格為每片20 mg，緩釋片生物利用度比普通片低1/3，目前格蘭素史克公司生產(chǎn)的SEROXAT片規(guī)格為每片25 mg和12.5 mg［8］。本研究中利用羥丙基甲基纖維素（HPMC）E50和K4M兩種規(guī)格按一定配比作為阻滯劑，制備每片規(guī)格為12.5 mg的鹽酸帕羅西汀緩釋片，其體外釋放與市售藥品（SEROXAT）基本一致。

1　儀器與試藥

1.1儀器

ZRS-8G型多功能藥物溶出儀（天津大學無線電廠）；UV2600型紫外-可見光光度計（日本島津儀器公司）；1200型高效液相色譜儀（安捷倫儀器有限公司）；PYD-1型片劑硬度測試儀（天津市富蘭斯電子科技貿(mào)易有限公司）；TDP.1型單沖壓片機（上海中藥儀器設備廠）。

1.2試藥

鹽酸帕羅西汀對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為100357-201303）；鹽酸帕羅西汀片（浙江尖峰藥業(yè)集團有限公司，批號為150107）；SEROXAT對照片（Glaxosmithkline INC，批號為L4006，規(guī)格為12.5 mg）。HPMC K4M，K100，E50（美國陶氏化學公司）；乳糖（上海華茂乳制品有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30（焦作中維特品藥業(yè)有限公司）；微晶纖維素、淀粉、硬脂酸鎂（嘉興白浪淀粉制品有限公司）。

2　方法與結(jié)果

2.1釋放度測定方法

2.1.1釋放度測定條件

按美國食品藥物管理局（FDA）公布的鹽酸帕羅西汀緩釋片釋放度測定方法，以tris試液（pH=7.5，50 mmol/L）500 mL為溶出介質(zhì)，槳法，轉(zhuǎn)速為50 r/min，分別測定2，4，6 h的釋放度。另取鹽酸帕羅西汀對照品配制相同溶液的對照溶液，照紫外-可見分光光度法于293 nm波長處測定吸光度，計算每片的釋放量。

2.1.2方法學考察

線性關(guān)系考察：稱取對照品（相當于帕羅西汀10 mg）11.3 mg，加tris試液（pH=7.5，50 mmol/L）溶解，配制成質(zhì)量濃度1 g/L的溶液，分別稀釋成5，10，20，40，60 μg/mL的溶液，測定吸光度，以吸光度為縱坐標，質(zhì)量濃度為橫坐標繪制標準曲線，得回歸方程A=0.017 5 Q+0.007 2，r=0.999 8。結(jié)果表明，鹽酸帕羅西汀質(zhì)量濃度在5～60 μg/mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

專屬性試驗：按處方比例量稱取適量輔料，置100 mL容量瓶，加入溶出介質(zhì)至刻度，充分振搖后過濾，取續(xù)濾液依法測定。結(jié)果輔料于293 nm波長處無吸收。

精密度試驗：取線性關(guān)系考察項下質(zhì)量濃度為20 μg/mL的對照品溶液，重復測定5次，計算日內(nèi)精密度。結(jié)果的RSD為0.55%（n=5），表明儀器精密度好。

重復性試驗：分別稱取批號為20150918的樣品5份，用0.1 mol/L鹽酸溶解，測定吸光度，并按外標法計算含量。結(jié)果5次測定的含量分別為99.2%，99.7%，102.3%，101.0%，99.8%，RSD為1.25%（n=5），表明方法重復性好。

回收試驗：取鹽酸帕羅西汀適量，精密稱定，置50 mL容量瓶中，分別加入處方量輔料，用0.1 mol/L鹽酸溶解，于293 nm波長處測定吸光度，計算含量。結(jié)果見表1。

表1　鹽酸帕羅西汀回收試驗結(jié)果（n=9）

穩(wěn)定性試驗：取質(zhì)量濃度為20 μg/mL的供試品溶液，分別于0，2，4，8 h時測定吸光度。結(jié)果的RSD為1.34%（n=4），表明供試品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.1.3SEROXAT釋放測定結(jié)果

按照釋放度測定條件，檢測SEROXAT片的釋放度。分別在1，2，3，4，5，6，8 h時取樣5 mL，過濾，取續(xù)濾液，于293 nm波長處測定吸光度。結(jié)果見表2。

表2　SEROXAT對照片釋放度測定結(jié)果

2.2處方篩選

2.2.1片劑制備

以5%PVP乙醇溶液為黏合劑，濕法制粒，40℃真空干燥，整粒，加硬脂酸鎂為潤滑劑，總混，壓片。

2.2.2處方設計與考察

以HPMC K100M為阻滯劑：以HPMC K100M為阻滯劑，分別考察了HPMC的不同用量對釋放度的影響。處方設計見表3，釋放度測定結(jié)果見表4。HPMCK100M黏度太大，8 h釋放不到標示量的50%，與SEROXAT對照片釋放速率差異太大。稀釋劑對本品釋放的影響不大，以下研究中固定稀釋劑為微晶纖維素和淀粉。

表3　以HPMC K100M為阻滯劑的緩釋片處方設計（處方量為每100片的g數(shù)，規(guī)格為每片12.5 mg）

表4　HPMC K100M對樣品釋放度的影響

以HPMC K4M為阻滯劑：以HPMC K4M為阻滯劑，分別考察了HPMC的不同用量對釋放度的影響。處方設計見表5，釋放度測定結(jié)果見表6。采用HPMC K4M為阻滯劑，規(guī)格為每片20 mg時，前2 h釋放速率比SEROXAT片快；規(guī)格為每片30～40 mg時前4 h的釋放基本與對照片差不多，但8 h時藥物不能完全釋放。

表5　以HPMC K4M為阻滯劑的處方設計（處方量為每100片的g數(shù)，規(guī)格為每片12.5 mg）

表6　HPMC K4M對樣品釋放度的影響

HPMC K4M和HPMC E50為阻滯劑：以低黏度的HPMC E50控制前2 h的藥物釋放，高黏度的HPMC K4M控制后續(xù)的藥物釋放，篩選兩種規(guī)格的HPMC用量。處方設計見表7，釋放結(jié)果見表8。

表7　以HPMC K4M和HPMC E50為阻滯劑的處方設計（處方量為每100片的g數(shù)，規(guī)格為每片12.5 mg）

表8　HPMC K4M和HPMC E50對樣品釋放度的影響

2.2.3溶出曲線相似性比較

制劑的開發(fā)研究中，f2因子方法由于計算簡單、判定結(jié)果可靠，作為評價體外溶出曲線相似性的方法，已獲得廣泛使用［11-12］。計算公式：

Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時間點的平均累積釋放度，n為測試點數(shù)。f2值的范圍為0～100，而且f2越大，兩條曲線的相似性越高。但即使是相同處方的產(chǎn)品，溶出曲線上也會有一定的差異，通常認為，f2值不小于50，則認為兩者相似。將表7中的3個處方釋放曲線與SEROXAT釋放曲線進行擬合，并求其相似因子。結(jié)果見表9。結(jié)果表明，3個處方與SEROXAT對照片比較，f2值均大于50，表明溶出曲線均較接近，其中批號為20150918的樣品相似度最高。

表9　溶出相似因子的計算結(jié)果

2.2.4釋放模型的計算［13-14］

對表6中批號為20150918的緩釋片樣品在tirs試液中的釋放曲線，分別用零級、一級、Higuchi及Korsmeyerreppas模型擬合，結(jié)果見表10?？梢?，鹽酸帕羅西汀緩釋片和對照片的釋藥過程更符合Korsmeyer-reppas模型，相關(guān)系數(shù)r最大，n值分別為0.889 2和0.910 3，表明緩釋片釋放機制為骨架溶蝕作用占主導。

表10　體外釋放曲線擬合結(jié)果

3　討論

鹽酸帕羅西汀在水中微溶，在有水分存在的條件下對熱不穩(wěn)定，性狀由類白色變至粉紅色［15］。本研究中，以5%PVP乙醇溶液為黏合劑，濕法制粒，40℃真空干燥，制備的顆粒成型、流動性性好、粗頭少，顆粒顏色呈類白色，有關(guān)物質(zhì)未見明顯變化，含量在99%左右。試驗結(jié)果表明，該方法工藝簡單，對生產(chǎn)設備無特殊要求，易產(chǎn)業(yè)化，并能保證鹽酸帕羅西汀的質(zhì)量。

本研究中釋放度的測定參照FDA公布的測定方法，以tris試液（pH=7.5，50 mmol/L）500 mL為溶出介質(zhì)，槳法，轉(zhuǎn)速為50 r/min，取樣時間為2，4，6 h，每次取樣5 mL過濾，取續(xù)濾液照紫外-可見分光光度法在293 nm處測定吸光度。方法學研究結(jié)果表明，樣品質(zhì)量濃度在5～60 μg/mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好（r=0.999 8）；平均回收率為99.9%，RSD為1.05%；輔料對測定結(jié)果無干擾，測定方法重現(xiàn)性好（RSD=1.25），測定方法能有效控制產(chǎn)品的體外釋放質(zhì)量。

HPMC為骨架材料的親水凝膠型緩釋片，藥物釋放分為速釋部分和緩釋部分。初始釋放時，片劑表面藥物迅速溶于介質(zhì)，形成速釋，達到迅速起效的作用，HPMC用量越大，速釋量越小；HPMC遇溶出介質(zhì)形成水凝膠層，隨著凝膠層的水化膨脹并溶蝕，凝膠層內(nèi)的藥物逐漸擴散出凝膠層，達到維持血藥濃度的效果。因此，HPMC親水凝膠型緩釋片釋放過程主要包括藥物從水化凝膠層向溶出介質(zhì)擴散和凝膠層溶蝕兩個過程。本研究中，以高黏度的HPMC K100M為阻滯劑時，水化作用慢，形成的凝膠層黏度高，對溶出介質(zhì)滲透阻力大，凝膠層的溶蝕作用決定藥物的累積釋放量，經(jīng)8 h釋放度測定，HPMC凝膠內(nèi)層片芯基本呈干燥狀態(tài)，體外釋放不到50%。降低骨架材料黏度，以HPMC K4M為阻滯劑，增加溶出介質(zhì)和藥物在凝膠層擴散速度和凝膠溶蝕速度，提高溶出速率，當阻滯劑用量為每片20 mg時，制備的緩釋片在6，8 h的釋放與對照片相符，但速釋藥物量是對照片的1倍左右。本研究結(jié)果表明，單獨選用一種骨架材料制備的緩釋片很難和SEROXAT對照片體外釋放行為相符。因此，本研究中以低黏度HPMC E50調(diào)控本品1～2 h的藥物釋放量，以HPMC K4M調(diào)控2～6 h的釋放量，確定E50和K4M按1∶1配比時，與對照片體外釋放相似度最高，f2值為77.25。對本品及SEROXAT片的體外釋放機制進行比較，結(jié)果表明與Korsmeyerreppas方程擬合度最高，r分別為0.996 5和0.9974，代表釋放機制的n值分別為0.889 2和0.910 3，表明兩者的釋放均以骨架溶蝕作用占主導。

按研究方法制備的鹽酸帕羅西汀緩釋片，體外釋放曲線和釋藥機制基本與Glaxosmithkline INC生產(chǎn)SEROXAT對照片一致，表明試制品與市售片在體內(nèi)生物利用度上可能一致。

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Preparation of Paroxetine Hydrochloride Sustained-Release Tablets

Hu Xianyue，Zheng Yimei
（Jinhua Polytechnic，Jinhua，Zhejiang，China321007）

ObjectiveTo prepare the Paroxetine Hydrochloride Sustained-Release Tablets.MethodsThe HPMC of different specifications was used as the blocking agent，the release characteristics of the self-made and SEROXAT reference tablets were compared in vitro，f2was used to evaluate the similarity of the two dissolution curves，and the mechanism of the release behavior was fitted.Results The sustained-release tablets were made using HPMC E50 and K4M（1∶1）as blocker，and the in vitro release behaviors were basically the same with the reference tablets，thef2was 77.25.Both the release curve fitted the Korsmeyer-reppas equation.Conclusion The preparation method of Paroxetine Hydrochloride Sustained-Release Tablets is simple，and its dissolution behavior is highly similar to the reference tablets in the market.

paroxetine hydrochloride；sustained-release tablets；HPMC；release rate；f2similarity factor

TQ460.7；R927；R971+.43

A

1006-4931（2016）17-0031-05

胡獻躍（1975-），男，浙江義烏人，碩士研究生，高級工程師，研究方向為口服固體制劑新技術(shù)與新劑型，（電話）0579-82264089，（電子信箱）jhxw0579@163.com。

（2016-03-29；

2016-05-13）