陳爽，張舒

（浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院，浙江杭州310014）

鹽酸伊達(dá)比星有關(guān)物質(zhì)研究的新發(fā)現(xiàn)

陳爽，張舒

（浙江省食品藥品檢驗(yàn)研究院，浙江杭州310014）

目的提高鹽酸伊達(dá)比星產(chǎn)品質(zhì)量控制水平。方法色譜柱采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動(dòng)相為甲醇-0.1%磷酸溶液（57∶43），檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm。結(jié)果通過改進(jìn)鹽酸伊達(dá)比星有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，發(fā)現(xiàn)了1個(gè)新雜質(zhì)。同時(shí)，在市售產(chǎn)品檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)了1個(gè)含量高達(dá)1.0%的新雜質(zhì)。結(jié)論新發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)會(huì)直接影響產(chǎn)品質(zhì)量合格與否的判定。

鹽酸伊達(dá)比星；有關(guān)物質(zhì)；新雜質(zhì)

鹽酸伊達(dá)比星為蒽環(huán)霉素類抗癌藥，臨床用于治療包括乳癌、淋巴癌、骨髓癌、非霍奇金淋巴癌等各種癌癥。其劑型為注射用粉針，市售有原研廠家A的進(jìn)口產(chǎn)品及國(guó)內(nèi)廠家B的仿制產(chǎn)品。鹽酸伊達(dá)比星我國(guó)現(xiàn)行的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)為YBH01842011，美國(guó)藥典（USP35-NF30）和日本藥典（JP16）均有收載［1-3］。根據(jù)國(guó)家藥典委員會(huì)《關(guān)于安排2014年化藥標(biāo)準(zhǔn)提高品種任務(wù)的通知》的任務(wù)安排，我院承擔(dān)了鹽酸伊達(dá)比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作。本研究中在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法基礎(chǔ)上改善色譜條件，提高了鹽酸伊達(dá)比星雜質(zhì)的檢出率，在市售產(chǎn)品中新發(fā)現(xiàn)了1個(gè)高達(dá)1.0%的新雜質(zhì)，直接影響產(chǎn)品質(zhì)量合格與否的判定。

1　儀器與試藥

1.1儀器

Agilent 1260型高效液相色譜儀。

1.2試藥

鹽酸伊達(dá)比星對(duì)照品（USP對(duì)照品，批號(hào)為1335701，含量為95.5%）；雜質(zhì)對(duì)照品：雜質(zhì)A（4-去甲基-鹽酸柔紅霉素）、雜質(zhì)B（13-二亞甲基縮酮-鹽酸伊達(dá)比星）、雜質(zhì)C（4-去甲氧基-柔紅霉素酮）、雜質(zhì)E（鹽酸柔紅霉素）均由輝瑞制藥（無錫）有限公司提供；鹽酸伊達(dá)比星（廠家A，批號(hào)13013FR332，13011ER332；廠家B，批號(hào)F131201，F(xiàn)131202）；注射用鹽酸伊達(dá)比星（廠家A，批號(hào)2YE002P，3YP0021；廠家B，批號(hào)120501，120601，130601）；甲醇為色譜純，水為重蒸餾水，其他試劑均為分析純。

2　方法與結(jié)果

2.1色譜條件

研究比較了4種方法的色譜條件，詳見表1。

2.2溶液制備

取供試品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1 mL含鹽酸伊達(dá)比星0.2 mg的溶液，作為供試品溶液。

取鹽酸伊達(dá)比星對(duì)照品約20 mg，精密稱定，置10 mL容量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液。取雜質(zhì)A，B，C，E各10 mg，分別置100 mL容量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為各自的雜質(zhì)對(duì)照品貯備液。

表1　鹽酸伊達(dá)比星有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的色譜條件

取雜質(zhì)對(duì)照品貯備液各2.0 mL和對(duì)照品貯備液10.0 mL，置100 mL容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，制成每1 mL中含鹽酸伊達(dá)比星0.2 mg與A，B，C，E各雜質(zhì)各2 μg的溶液，作為混合對(duì)照品溶液。

2.3有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法比較

取混合對(duì)照品溶液及供試品溶液，照2.1項(xiàng)下各色譜條件檢測(cè)。結(jié)果如下。

方法1：各雜質(zhì)峰與主峰間分離度良好，經(jīng)雜質(zhì)定位發(fā)現(xiàn)混合對(duì)照品溶液中檢出一未知色譜峰（相對(duì)保留時(shí)間約為0.92，雜質(zhì)D），經(jīng)供試品溶液檢測(cè)，在廠家A的樣品中均檢出了雜質(zhì)D，廠家B樣品未發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)D。色譜圖見圖1。

圖1　方法1高效液相色譜圖

方法2：各雜質(zhì)峰與主峰間分離度良好，但雜質(zhì)C與雜質(zhì)E無法很好分離，混合對(duì)照品溶液及供試品溶液中均無法檢出新雜質(zhì)D。典型色譜圖譜見圖2A。

方法3：雜質(zhì)A與主峰無法分離，混合對(duì)照品溶液及供試品溶液中均無法檢出雜質(zhì)D。典型圖譜見圖2B。

方法4：各雜質(zhì)峰與主峰間分離度良好，但混合對(duì)照品溶液及供試品溶液中均無法檢出雜質(zhì)D。色譜圖譜見圖2C。

圖2　方法2-4混合對(duì)照品溶液的典型色譜圖

2.4樣品有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)

取9批樣品，照2.1項(xiàng)下方法制備供試品溶液，依方法1、方法3項(xiàng)下色譜條件測(cè)定，結(jié)果見表2。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)限度要求“單個(gè)雜質(zhì)≤1.0%，雜質(zhì)總量≤2.0%”，USP標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)限度要求“單個(gè)雜質(zhì)≤1.0%，雜質(zhì)總量≤2.0%”。依方法1檢測(cè)，廠家A的樣品檢出的新雜質(zhì)（雜質(zhì)D）以現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)限度要求，大部分不合格。

3　討論

3.1雜質(zhì)D

雜質(zhì)D為本次標(biāo)準(zhǔn)提高質(zhì)量研究中新發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)，自定義命名為雜質(zhì)D。經(jīng)DAD紫外掃描顯示，雜質(zhì)D的紫外吸收?qǐng)D譜與伊達(dá)比星基本一致。進(jìn)一步的質(zhì)譜分析顯示，雜質(zhì)D的相對(duì)分子質(zhì)量與伊達(dá)比星相同。文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，伊達(dá)比星在合成過程中要經(jīng)過一步縮合反應(yīng)，故會(huì)產(chǎn)生一對(duì)對(duì)映體。綜上分析，初步認(rèn)為雜質(zhì)D可能為伊達(dá)比星的對(duì)映異構(gòu)體。

表2　樣品有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果（%）

3.2色譜柱的選擇

方法1的色譜條件下，色譜柱的選擇對(duì)雜質(zhì)D的檢出存在較大的影響。試驗(yàn)結(jié)果表明，采用150 mm柱長(zhǎng)的色譜柱時(shí)，雜質(zhì)D湮沒在主峰中無法檢出，只有采用250 mm柱長(zhǎng)的色譜柱時(shí)，才能將雜質(zhì)D從主峰中分離。

3.3有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定

按改善的有關(guān)物質(zhì)方法測(cè)定，市售廠家A的原料藥及制劑中均檢出了1個(gè)高達(dá)1.2%的未知雜質(zhì)，而此雜質(zhì)在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方法下均無法檢出。在未明確鑒定該雜質(zhì)前，為避免產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)，建議廠家采取必要措施控制風(fēng)險(xiǎn)。另外，因USP對(duì)照品中也檢出該未知雜質(zhì)，而USP方法自身無法檢出該雜質(zhì)，因此鹽酸伊達(dá)比星USP對(duì)照品的標(biāo)示含量有可能不準(zhǔn)確。

［1］YBH01842011，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)［S］.

［2］The United States Pharma copeial Corention.USP35-NF30［M］. U.S.Pharmacopeia，2011：3 475-3 476.

［3］Society of Japanese Pharmacopoeia.JP16［M］.French and European Publication Inc，2015：945-946.

［4］YBH01732005，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)［S］.

［5］JX20000015，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)［S］.

［6］YBH05422004，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)［S］.

New Discovery in Idarubicin Hydrochloride-Related Substances

Chen Shuang，Zhang Shu
（Zhejiang Institute for Food and Drug Control，Hangzhou，Zhejiang，China310014）

ObjectiveTo improve the product quality control of idarubicin hydrochloride.MethodsThe separation was performed on a C18column with a mixture of methanol and 0.1%phosphoric acid solution（57∶43）.The UV detection wavelength was 254 nm. ResultsA new impurity was found by an improved HPLC method for related substance in idarubicin hydrochloride，and the content rate of the new impurity found in the samples from marketing was as high as 1.0%.ConclusionThe new found impurity can directly affect the quality of the product.

idarubicin hydrochloride；related substance；new Impurity

TQ460.7；R927.11；R979.1

A

1006-4931（2016）17-0029-03

陳爽，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)樗幤窓z驗(yàn)及化學(xué)藥品質(zhì)量控制，（電子信箱）credear@ 126.com。

（2016-04-20；

2016-06-06）