朱懷清

（甘肅省酒泉市金塔縣人民醫(yī)院，甘肅　酒泉　735300）

在1型糖尿病患者中使用胰島素泵大劑量計算器與標準胰島素劑量計算的效果比較

朱懷清

（甘肅省酒泉市金塔縣人民醫(yī)院，甘肅酒泉735300）

現(xiàn)代胰島素泵使用大劑量計算器（BC）來決定合適的胰島素劑量以促進達到目標血糖值。本研究旨在比較胰島素泵BC和標準胰島素劑量計算對血糖控制的影響。通過系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館，中文數(shù)據(jù)庫萬方、CNKI、CBM，查找有關(guān)1型糖尿病使用胰島素泵BC的隨機對照試驗和觀察性研究，檢索時間為2015年5月1日。篩選出符合納入排除標準的研究，并進行質(zhì)量評價，合理地進行meta分析。最終納入了6個試驗，354名受試者。2篇隨機對照試驗的meta分析表明在實驗組矯正胰島素量明顯小于對照組（MD-2.31；95 %CI：3.59～1.03；p=0.0004），每周低血糖發(fā)生數(shù)也少與對照組（MD-0.47；95%CI：-0.95～0.02；p=0.06）。其他作者報告試驗組餐后血糖比對照組顯著減少。3個試驗中報道了BC組血糖自我監(jiān)測更頻繁。兩組的糖化血糖蛋白（HbA1c）沒有差異。根據(jù)治療滿意度量表得出患者很滿意BC的治療。胰島素泵BC對餐前胰島素計算有效且安全性好，對患者血糖有控制有好的效果。

1型糖尿??；大劑量計算器（BC）；胰島素計算；胰島素泵

1　背景

在1型糖尿病患者保持良好個人生活方式的情況下，持續(xù)皮下注射胰島素的功能性胰島素分析是一種有效控制血糖的方法［1］。最佳血糖控制需要有高精確的血糖劑量，以便更好地預(yù)測血糖值［2］。而且，為了維持飲食的靈活性還需要精確的餐前胰島素劑量［3］。有研究者表明錯過餐時大劑量注射，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平會明顯升高［4］。計算餐前胰島素劑量應(yīng)考慮碳水化合物攝入量和當(dāng)前血糖水平、碳水化合物與胰島素比率指數(shù)、胰島素敏感性和活性胰島素量等其他因素［5］。但現(xiàn)實情況并不樂觀，糖尿病患者通常會忽視這些因素而根據(jù)經(jīng)驗計算餐前胰島素劑量。有研究已經(jīng)指出經(jīng)驗性方法不夠精確，長此以往會造成固定的飲食安排，導(dǎo)致餐后血糖大幅波動［6］。

胰島素注射泵使用大劑量計算器（BC），可促進胰島素單次快速推注來達到目標血糖值，BC還可提高患者依從性。其功能是以餐前血糖水平和碳水化合物攝入量為基礎(chǔ)，自動建議需補充的恰當(dāng)?shù)囊葝u素劑量［7］。該研究的目的是比較在持續(xù)皮下注射胰島素治療1型糖尿病患者中，胰島素泵BC和標準胰島素劑量計算的效果。

2　方法

2.1納入排除標準

納入標準：①關(guān)注胰島素泵來控制血糖水平的1型糖尿病患者，研究人群包括成年和兒童糖尿病患者，②比較BC和標準胰島素劑量方法的效果，③關(guān)注的結(jié)局指標：低血糖事件、餐后高血糖、矯正胰島素補充量以及糖化血紅蛋白水平、日胰島素劑量、體重指數(shù)和自我血糖監(jiān)測頻率。④隨機對照試驗（RCT）或觀察性研究。此外，所有試驗分析中納入的患者必須是用持續(xù)皮下注射胰島素。納入的研究都是通過軟件自動計算得到餐前胰島素的劑量，運用了市售胰島素泵或在個人數(shù)字助理平臺上處理。所有系統(tǒng)都基于下列內(nèi)容自動計算餐前胰島素：（a）實際血糖水平；（b）胰島素/碳水化合物比值；（c）胰島素敏感因子；（d）碳水化合物的量；（e）活性胰島素水平。排除未發(fā)表的研究、信件、摘要。排除使用連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的研究，因為實時動態(tài)血糖監(jiān)測對血糖個人資料有很大的影響。排除標準：①重復(fù)的研究，②會議摘要，③非中英文研究。

2.2文獻檢索與篩選

系統(tǒng)檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、EMBASE和Cochrane圖書館，中文數(shù)據(jù)庫萬方、CNKI、CBM，檢索時間為2015年5月1日。檢索詞有：bolus wizard、insulin advisor、bolus calculator、calculating bolus、prandial、meal insulin、diabetes type 1、type 1 diabetes mellitus、T1DM、糖尿病、胰島素、計算器、BC。且沒有語言的限制。兩名評價員對檢索得到的文獻進行題目和摘要以及全文篩選，兩輪篩選均獨立進行然后討論核對。若有分歧則通過討論或咨詢第三名研究員解決。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的標準進行系統(tǒng)評價和Meta分析［8］。

2.3研究質(zhì)量評價

從以下幾個方面對RCT進行質(zhì)量評價：隨機序列的產(chǎn)生，分配隱藏，盲法（對研究人員、結(jié)果評估人員以及數(shù)據(jù)分析人員），意向性分析和全面隨訪（超過80%的參與者）。若能確定結(jié)果序列無法預(yù)測，如采用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字、隨機數(shù)字表等方式，那么分組序列的產(chǎn)生即可視為合理。

2.4資料提取和統(tǒng)計學(xué)方法

2名評價員根據(jù)預(yù)先設(shè)計好的數(shù)據(jù)提取表，獨立完成資料提取，討論統(tǒng)一結(jié)果，如遇分歧，則咨詢第三名研究人員。對隨訪率超過80%的RCT進行Meta分析。對交叉設(shè)計的RCT。根據(jù)Cochrane工作組標準選擇最恰當(dāng)?shù)摹芭鋵Α狈治龇椒?。在該分析中，每個患者都是自己的對照。使用Review Manager5.0.25進行數(shù)據(jù)分析。用I2來檢驗研究的異質(zhì)性，它反映由異質(zhì)性因素引起的無法解釋的研究間差異所占的比例。用均值來表示試驗組和對照組連續(xù)性結(jié)局之間的差異。當(dāng)P＜0.05時可以認為組間的差異顯著。采用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果。

3　結(jié)果

初步檢索到783條記錄，經(jīng)過篩選，最后納入6個研究［9-14］，共354名受試者（流程如圖1所示，基本信息如表1所示）。4個試驗為RCT（交叉和平行設(shè)計）［9-11，14］，2個是觀察性研究［12，13］。其中2個試驗的研究對象是兒童［10，14］，其他4個研究是成年人［9，11-13］，2篇被納入Meta分析［9，10］。2個RCT分別因為最終分析的患者比例不足（＜80%）［11］和非匹配終點［14］而未進行meta分析。Gary［11］和Enander［14］等人的研究分配序列的產(chǎn)生方法合理，而在其它試驗中，因為所得到的序列是可預(yù)測或無相關(guān)信息描述，則考慮為不充分［9，10］。除了Enander［14］等人的研究，其他研究的分配隱藏質(zhì)量尚不清楚，因為即使進行了隨機分組，但卻沒有描述分配隱藏方法的信息或信息不足。沒有一個研究報告了任何應(yīng)用ITT分析的信息，因此我們無法判斷并對其進行評價。納入研究的基本特征見表1；納入研究的結(jié)果信息見表2，在所評估結(jié)局方面存在異質(zhì)性。

圖1　文獻篩選流程圖

表1　納入研究的基本信息

表2　納入研究的結(jié)果信息

3.1胰島素矯正劑量

在2個RCT［9，10］中，實驗組的胰島素矯正劑量明顯少于對照組（n=85，MD-2.31；95%CI：-3.59～ 1.03；P=0.0004）（如圖2所示）。其他作者沒有評價此項內(nèi)容。

圖2　BC與胰島素劑量標準計算對矯正劑量的效果比較

3.2輕度低血糖發(fā)作

4個研究報道了輕度低血糖事件的發(fā)生頻率［9-12］。2個RCT的Meta分析［9，10］顯示實驗組比起對照組的每周低血糖事件更少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD-0.47；95%CI：0.95～0.02；P=0.06）（如圖3所示）；實驗組和對照組低血糖發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，低血糖定義為血漿葡萄糖濃度小于3.5mmol/ L［14］。

3.3嚴重低血糖發(fā)作

Garg等人［11］觀察到實驗組與對照組相比，每年嚴重低血糖事件次數(shù)更多。其他研究者未發(fā)現(xiàn)嚴重低血糖事件［12］或沒有觀察這項數(shù)據(jù)［13］。

3.4高血糖事件

兩個試驗［10，12］顯示了實驗組與對照組相比，平均每日餐后血糖值顯著減少（大于250mg/dl或13.9mmol/dl）。在Gross等人［9］的研究中，高血糖發(fā)作（定義為每周的事件發(fā)生數(shù)）并沒有顯示出任何組間差異。

3.5糖化血紅蛋白（HbA1c）

實驗組HbA1c水平小于7.5%（小于56.7mmol/ mol）的患者數(shù)在第六個月和第九個月明顯高于對照組，而在研究末期沒有任何差異。使用了BC的患者在使用了50%的胰島素劑量時有較低的HbA1c值［14］。而且，HbA1c水平小于7%（＜53mmol/ mol）的受試者使用BC管理胰島素補充量比起HbA1c水平大于7%（＞53mmol/mol）的受試者更頻繁［13］。Enander等人［14］經(jīng)過12個月的觀察發(fā)現(xiàn)不同組間HbA1c水平差異不大。

3.6血糖自我監(jiān)測

Garg等人［11］表明實驗組比對照組的血糖自我監(jiān)測更頻繁。

3.7日胰島素總量和體重指數(shù)

在其他研究中，實驗組與對照組日胰島素總量［10-14］和體重指數(shù)［11，13，14］沒有明顯差異。

3.8擴展劑量胰島素使用

在Klupa等人［12］的研究中，使用BC的患者治療所用擴展劑量胰島素劑量比非計算器用戶更多。

3.9治療滿意度

Shashaj等人［10］進行了一般滿意度問卷調(diào)查（GSQ-20.284）。結(jié)果顯示患者很滿意BC的效果和質(zhì)量。此外，患者認為BC方便理解和使用，實用有效，90%的患者還將BC推薦給他人。在Gross等人［9］的試驗中，對治療的滿意程度進行評估的調(diào)查表包括8個條目，采用7分Likert評定量表。被調(diào)查者表示，BC很容易使用和學(xué)習(xí)。此外，他們表示對BC很有信心，并指出它比起目前使用的方法能更好地確定每餐胰島素補充量。其他作者未對患者的治療滿意度進行探討或沒有報告此項結(jié)果。

4　討論

2個RCT的Meta分析表明，使用胰島素BC對胰島素矯正劑量比標準胰島素劑量計算更具優(yōu)勢。它減少了輕度低血糖事件發(fā)作次數(shù)。一些研究發(fā)現(xiàn)BC使用者大多采用末梢血糖，這可能與上述提到的效益有關(guān)，但這種關(guān)系尚不明確。

此系統(tǒng)評價表明，BC使用者比非使用者的餐后血糖值更低或明顯更低（在最佳狀況下）。此外，BC使用者比非使用者的擴展劑量胰島素［12］用量明顯更多。在日胰島素劑量方面，使用BC沒有導(dǎo)致總胰島素劑量增加。此外，餐前胰島素劑量的自動計算與體重增加無關(guān)。我們還注意到使用BC可降低HbA1c。

其他作者也研究過上面提到的因素。在此之前，有研究稱餐后高血糖是影響HbA1c水平的主要成分［15，16］。Monnier等人［17］指出，在控制較好的患者中，餐后血糖波動對HbA1c有重要作用。一些作者證實了胰島素擴展劑量對血糖和HbA1c水平有好的效果［18，19］。無論是高血糖還是血糖波動都是導(dǎo)致微血管和大血管并發(fā)癥的相關(guān)因素。

可以肯定的是，患者的治療滿意度至關(guān)重要。之前也有研究表明精確計算餐前胰島素劑量可改善患者的生活質(zhì)量且減少餐后高血糖的發(fā)生［20］。該系統(tǒng)評價很好地證明了BC使用與受試者的滿意度有關(guān)?；颊邔ζ浒踩?、精確性、簡易性都表示認可，且對此軟件很有信心，有利于在實踐中大規(guī)模引入BC。

4.1研究的局限性和結(jié)局指標水平

但我們的研究也存在一定的局限性。首先，我們只納入了有限的研究，且納入的研究在方法學(xué)上和評價終點上不盡相同。有2個研究是觀察性研究，2個試驗的樣本量有限［12，14］。雖然有4篇RCT，但是可以進行Meta分析的只有2個交叉性研究，他們的同質(zhì)較好，但在患者年齡不一：其中一個的研究對象是成人，另一個的研究對象是兒童；兩個研究都為短期觀察。開放標簽設(shè)計導(dǎo)致未施行盲法。其他RCT方法學(xué)設(shè)計雖然合理，但卻存在最終分析的患者比例不足（＜80%）和非匹配終點。除了2個研究，剩余所有的研究的干預(yù)時間都太短而不能評估HbA1c水平，而HbA1c是晚期糖尿病并發(fā)癥最重要的預(yù)測指標。

4.2對未來研究的意義

雖然只有一個研究報告使用BC的患者增加了嚴重低血糖發(fā)作次數(shù)，我們也應(yīng)該謹慎地解釋結(jié)果。因此，未來需要更有力的RCT來評估重低血糖事件發(fā)生率的組間嚴差異。目前尚缺乏RCT研究BC治療1型糖尿病幼兒和學(xué)齡前兒童患者的效果。對于最小的兒童有特殊的營養(yǎng)模式：他們進食頻繁，其胰島素敏感性很高且胰島素/碳水化合物比例在一天中變化較大。因此，使用BC在該年齡組患者中的血糖模式具有有益的效果。餐后高血糖不僅發(fā)生攝入碳水化合物之后，在蛋白質(zhì)和脂肪豐富的一餐之后也有可能發(fā)生，比如吃比薩。因此，一些研究表明，碳水化合物含量以及脂肪和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化率均需計算。也可關(guān)注在用碳水化合物轉(zhuǎn)化與碳水化合物和脂肪/蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化這兩種不同的方式計算胰島素劑量時，評估其餐后血糖是否有差異。

5　結(jié)論

胰島素泵BC是一種實現(xiàn)餐后正常血糖的安全有效的工具。據(jù)此可推測，使用BC比起胰島素劑量估計的標準方法對血糖控制效果更好。但由于納入研究的方法學(xué)存在局限性，應(yīng)該謹慎使用該研究結(jié)果。亟需開展設(shè)計合理且方法學(xué)質(zhì)量高的研究來評價BC的功能，特別是針對兒童患者群體而言。

［1］Ahola AJ，M？kimattila S，Saraheimo M，et al.Many patients with Type 1 diabetes estimate their prandial insulin need in appropriately.JournalofDiabetes.2010；2：194-202.

［2］BondiaJ，DassauE，ZisserH，etal.Coordinatedbasal-bolus infusion for tighter postprandial glucose control in insulin pump therapy.Journal of Diabetes Science and Technology. 2009；3：89-97.

［3］KingAB，ArmstrongDU.Aprospectiveevaluation of insulin dosing recommendations in patients with type 1 diabetes at near normal glucose control：bolus dosing.Journal of Dia betes Science and Technology.2007；1：42-46.

［4］Pankowska E， Skórka A， Szypowska A， et al. Memory of insulin pumps and their record as a source of information about insulin therapy in children and adolescents with type 1 diabetes.DiabetesTechnology&Therapeutics.2005；7：308-314.

［5］ Heinemann L. Insulin pump therapy： what istheevidence for using different types of boluses for coverage of prandial insulin requirements·Journal of Diabetes Science and Technology.2009（3）： 1490-1500.

［6］GlaserNS，IdenSB，Green-BurgesonD，etal.Benefitsof an insulin dosage calculation device foradolescents with type 1 diabetes mellitus.Journal of Pediatric Endocrinology& Metabolism：JPEM.2004；17：1641-1651.

［7］Zisser H，Wagner R，Pleus S，et al.Clinical performance of three bolus calculators in subjects with type 1 diabetes melli tus：a head-to-headto-head comparison.Diabetes Technol ogy&Therapeutics.2010；12：955-961.

［8］Higgins J，Green S.Cochrane handbook for systematic re viewsofinterventions.TheCochraneLibrary，Issue2.Wiley，Chichester：2007

［9］Gross TM，Kayne D，King A，et al.A bolus calculator is an ef fectivemeansofcontrollingpostprandialglycemiainpatients on insulin pump therapy.Diabetes Technology&Therapeu tics.2003；5：365-369.

［10］ShashajB，BusettoE，SulliN.Benefitsofaboluscalculatorin preandpostprandialglycaemiccontrolandmeal flexibility of paediatric patients using continuous subcutaneous insulin infusion（CSII）.Diabetic Medicine：a Journal of the British DiabeticAssociation2008；25：1036-1042.

［11］GargSK，BookoutTR，McFannKK，etal.Improvedglycemic control in intensively treated adult subjects with type 1 dia betesusinginsulinguidancesoftware.DiabetesTtechnology &Therapeutics2008；10：369-375.

［12］Klupa T，Benbenek-Klupa T，Malecki M，et al.Clinical use fulness of a bolus calculator in maintaining normoglycaemia in active professional patients with type 1 diabetes treated with continuous subcutaneous insulin infusion.The Journal of International Medical Research.2008；36：1112-1116.

［13］Cukierman-Yaffe T，Konvalina N，Cohen O.Key elements for successful intensive insulin pump therapy in individuals with type 1 diabetes.Diabetes Research and Clinical Prac tice.2011；92：69-73.

［14］Enander R，Gundevall C，Str？mgren A，et al.Carbohydrate counting with a bolus calculator improves post-prandial blood glucose levels in children and adolescents with type 1 diabetesusinginsulinpumps.PediatricDiabetes2012；13：545–551

［15］Strojek K，Majkowska L，Zozulińska D，et al.Task Force for Postprandial Glycemia.Postprandial glycemia-review of current pathophysiological，epidemiological and clinical as pects.Polskie Archiwum Medycyny Wewnetrznej.2007；117：252-259.

［16］DCCT.The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The New England JournalofMedicine.1993；329：977-986.

［17］MonnierL，WojtusciszynA，ColetteC，etal.Thecontribution of glucose variability to asymptomatic hypoglycemia in per sons with type 2 diabetes.Diabetes Technology&Therapeu tics.2011；13：813-818.

［18］LeeSW，CaoM，SajidS，etal.Thedual-wavebolusfeaturein continuous subcutaneous insulin infusion pumps controls prolonged post-prandial hyperglycaemia better than stan dard bolus in Type 1 diabetes.Diabetes，Nutrition& Metabolism.2004；17：211-16.

［19］Jones SM，Quarry JL，Caldwell-McMillan M，et al.Optimal insulin pump dosing and postprandial glycemia following a pizza meal using the continuous glucose monitoring system. Diabetes Technology&Therapeutics.2005；7：233-240.

［20］Laurenzi A，Bolla AM，Panigoni G，et al.Effects of carbohy drate counting on glucose control and quality of life over 24 weeks in adult patients with type 1 diabetes on continuous subcutaneous insulin infusion：a randomized，prospective clinicaltrial（GIOCAR）.DiabetesCare.2011；34：823-827.

［21］Bachran R，Beyer P，Klinkert C，et al.Initiative；German Pe diatric CSII Working Group；BMBF Competence Network Diabetes.Basal rates and circadian profiles in continuous subcutaneous insulin infusion（CSII）differ for preschool children，prepubertal children，adolescents and young adults.PediatricDiabetes.2012；13：1-5.

R587.1