安佰平，柴龍龍，柳玉英

(1.山東省淄博市食品藥品檢驗檢測中心，山東淄博250086;2.山東理工大學(xué)，山東淄博250049)

不同廠家雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放曲線比較研究

安佰平1，2，柴龍龍1，柳玉英2

(1.山東省淄博市食品藥品檢驗檢測中心，山東淄博250086;2.山東理工大學(xué)，山東淄博250049)

目的比較國內(nèi)主要生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊樣品在4種溶劑中的釋放曲線，為科學(xué)評價藥品質(zhì)量提供依據(jù)。方法分別以水、0.1 moL/L鹽酸溶液、pH=5.0磷酸鹽緩沖溶液、pH=6.8磷酸鹽緩沖溶液各900 mL為釋放介質(zhì)，采用轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速為100 r/min，高效液相色譜法于276 nm波長處測定釋放度及釋放曲線，通過相似因子法評價溶出曲線的相似性。結(jié)果采用相似因子法評價，各廠家受試制劑之間釋放曲線差異較大。結(jié)論相似因子評價法能夠有效反映和控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量，指導(dǎo)廠家改進生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量并為用藥者選購藥物提供參考。

雙氯芬酸鈉緩釋膠囊;釋放度;釋放曲線;相似因子

溶出度試驗是評價口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種科學(xué)手段和方法。對于不同廠家的同一劑型固體制劑，溶出度可以揭示各制劑工藝的差別和內(nèi)在品質(zhì)的優(yōu)劣，也可初步為判斷體內(nèi)生物利用度的高低、是否生物等效提供參考［1］。溶出曲線的測定已成為評價固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種手段與方法［2-3］，因此溶出度試驗數(shù)據(jù)的準確測定和溶出曲線相似性的科學(xué)評價越來越受到藥物制劑和藥物分析工作研究的關(guān)注［4］。

雙氯芬酸鈉是第3代強效的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物。具有療效好、不良反應(yīng)輕微等特點，但因其口服普通片劑在胃內(nèi)可迅速釋放，導(dǎo)致局部藥物濃度過高，對胃黏膜的刺激性很大，同時還會因血藥濃度過高引起一系列不良反應(yīng)［5］。其口服吸收迅速，生物半衰期較短，常需日服多次才能維持藥效［6］，所以臨床多為腸溶片、緩釋片或緩釋膠囊等劑型。國內(nèi)有7家藥廠生產(chǎn)雙氯芬酸鈉緩釋膠囊，釋放度檢查執(zhí)行國家藥品標準［7-8］。筆者采用2010年版《中國藥典(二部)》、國家藥品標準和《日本橙皮書》的釋放條件對已上市雙氯芬酸鈉緩釋膠囊進行釋放曲線測定和對比，考察6批樣品在4種不同釋放介質(zhì)中釋放曲線的一致性。現(xiàn)報道如下。

1　儀器與試藥

1.1儀器

RCZ-8M型溶出試驗儀，RZQ-8C型溶出儀自動取樣器（天津天大天發(fā)科技有限公司）;CP225D型電子天平(德國賽多利斯公司);20AT型高效液相色譜儀（日本島津公司）。

1.2試藥

雙氯芬酸鈉對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號為100334-200302）;不同廠家雙氯芬酸鈉緩釋膠囊共6批［參比制劑，A廠，批號為1402191;受試制劑，B廠（批號為11-140125），C廠（1批，批號為131001），D廠（批號為1404105），E廠（批號為1402214），F(xiàn)廠（批號為3121312001）］;甲醇為色譜純，冰醋酸、磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均為分析純。

2　方法與結(jié)果

2.1色譜條件［7］

色譜柱:Agilent ZORBAX SB-C18柱（150 mm× 4.6 mm，5 μm）八烷基鍵合硅膠為填充劑;流動相:甲醇-4%冰醋酸（70∶30）;流速：1 mL/min;柱溫：40℃;檢測波長：276 nm。

2.2標準曲線制備

0.1moL/L鹽酸溶液:精密移取雙氯芬酸鈉對照品貯備液(精密稱取雙氯芬酸鈉對照品約25 mg，置100 mL容量瓶中，用70%甲醇溶解并定容至刻度，搖勻，即得，250 μL，500 μL，1 mL，5 mL，20 mL，置100 mL容量瓶中，用0.1 moL/L鹽酸溶液稀釋定容至刻度，分別進樣分析，以峰面積(Y)對質(zhì)量濃度(X)進行線性回歸處理，得Y=44 877X-47.856，r=0.999 9（n=5）。結(jié)果表明，雙氯芬酸鈉質(zhì)量濃度在0.625～25 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系。

其他3種釋放介質(zhì):精密移取上述雙氯芬酸鈉對照品貯備液1.0，1.0，5.0，5.0，5.0，5.0 mL，分別置200，100，100，25，10 mL容量瓶中，用水、pH=5.0磷酸鹽緩沖溶液、pH=6.8磷酸鹽緩沖液3種溶出介質(zhì)稀釋定容至刻度，分別進樣分析，以峰面積（Y）對質(zhì)量濃度（X）進行線性回歸處理。得回歸方程，水中，Y=45 693 X+ 4 614.4，r=1.000 0（n=6）;pH=5.0磷酸鹽緩沖溶液中，Y=45 763X+5 678.6，r=0.999 9（n=6）;pH= 6.8磷酸鹽緩沖溶液中，Y=45 824X+1 453.3，r= 0.999 9（n=6）。結(jié)果表明，雙氯芬酸鈉在3種溶出介質(zhì)中與峰面積線性關(guān)系良好，雙氯芬酸鈉檢測質(zhì)量濃度線性范圍均為1.25～125 μg/mL。

2.3釋放曲線測定

溶出度測定采用2010年版《中國藥典（二部）》附錄轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度37℃。取本品6粒，分別置于6個溶出杯中，在上述時間點取溶液濾過，作為供試品溶液。同時，補充37℃各pH下相應(yīng)的溶出介質(zhì)。分別精密量取供試品溶液10 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按標準曲線法以峰面積計算各時間點溶出量。

2.4不同溶劑中的釋放情況

0.1moL/L的鹽酸溶液:由于雙氯芬酸鈉在0.1 moL/L的鹽酸溶液中降解嚴重，且考慮到緩釋制劑在胃液中2 h排空，所以未進行多點測定釋放曲線，僅在2 h時取樣，計算1點釋放量。6個企業(yè)6批樣品在0.1 moL/L的鹽酸溶液中釋放量均低于10%［9］。結(jié)果見表1。

表10　.1 moL/L鹽酸溶液中樣品2 h釋放量測定結(jié)果（X±s，%）

水、pH=5.0磷酸鹽緩沖溶液、pH=6.8磷酸鹽緩沖溶液:不同廠家生產(chǎn)的雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放曲線見圖1。

圖1　不同溶劑中的釋放曲線

2.53種釋放介質(zhì)中的f2因子比較

采用美國食品藥物管理局（FDA）發(fā)布的《口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》中推薦使用的相似因子(f2)法，比較參比制劑和國內(nèi)其他廠家制劑的溶出行為。按下列公式計算相似因子（f2），f2大于等于50時，認為受試試劑與參比試劑溶出過程一致。各試劑與參比制劑雙氯芬酸鈉緩釋膠囊釋放曲線的f2比較，當50≤f2≤100，2種制劑的溶出曲線相似，f2越趨于100，曲線相似性越好。結(jié)果見表2。

表2　不同企業(yè)樣品釋放曲線與參比制劑釋放曲線相似性比較

3　討論

3.1研究價值

藥物的體外溶出度在某種意義上與體內(nèi)生物利用度呈一定的相關(guān)性，從體外溶出數(shù)據(jù)可估計其藥動學(xué)和生物利用度的特性［10］。因此，溶出曲線的研究得到了廣泛的關(guān)注［11-15］。其分析數(shù)據(jù)能切實體現(xiàn)制劑在患者體內(nèi)的溶出情況以及血藥濃度，從而間接反映出其生物利用度和治療效果［16］。

3.2釋放介質(zhì)選擇

分別以水、0.1 moL/L的鹽酸溶液、pH=5.0磷酸鹽緩沖溶液(取0.2 mol/L磷酸二氫鈉溶液一定量，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH至5.0，即得)、pH=6.8磷酸鹽緩沖溶液(取0.2 mol/L磷酸二氫鉀溶液250 mL，加0.2 mol/L氫氧化鈉溶液118 mL，用水稀釋至1 000 mL，即得)［9］為釋放介質(zhì)。釋放介質(zhì)的選擇參照《日本橙皮書》中雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的溶出試驗方法項，釋放介質(zhì)的配制及溶出方法則按照2010年版《中國藥典（二部）》附錄及國家藥品標準［7］，選擇4種釋放介質(zhì)作為測定介質(zhì)，并在此基礎(chǔ)上進行釋放曲線比較?？紤]到與含量測定其他考察項目等測定方法的一致性，且避免輔料的干擾，更能減少稀釋樣品帶來的繁重工作，故同時參照后者雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的含量測定色譜條件對釋放曲線進行測定，并對該方法進行了方法學(xué)研究。

3.3取樣時間點選擇

由于雙氯芬酸鈉在0.1 moL/L的鹽酸溶液中降解嚴重，且考慮到緩釋制劑在胃液中排空時間為2 h，所以未進行多點測定釋放曲線，僅在2 h時取樣，計算1點釋放量。其他3種釋放介質(zhì)取樣時間設(shè)為0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，14 h時。

3.4參比制劑選擇

因原研廠家諾華制藥有限公司僅有雙氯芬酸鈉緩釋片和腸溶片在中國上市，尚無緩釋膠囊，所以選擇在中國最早上市雙氯芬酸鈉緩釋膠囊的A廠家產(chǎn)品作為參比制劑。由圖1及表2可見，以pH=6.8磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)各企業(yè)樣品釋放曲線均與參比制劑相似，以水為釋放介質(zhì)時釋放曲線差異較大，僅有兩家企業(yè)與參比制劑一致。可能的原因是，以水為釋放介質(zhì)時，釋放介質(zhì)的pH易受膠囊中的輔料和主藥釋放速度的影響，導(dǎo)致不同廠家產(chǎn)品的釋放曲線不同;而以pH=6.8磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)時，則pH不受影響。

3.5努力方向

從不同企業(yè)來看，僅有B廠的3條釋放曲線均與參比制劑相似，其他均只有2條釋放曲線相似。釋放度試驗相似度比較結(jié)果提示，各企業(yè)產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)尚存在較大差距，生產(chǎn)企業(yè)需深入研究原料藥輔料及膠囊殼的質(zhì)量和工藝流程，提高產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。

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Comparative Studies on Dissolution Profiles of Diclofenac Sodium Sustained Release Capsules from Different Pharmaceutical Manufacturers

An Baiping1，2，Chai Longlong1，Liu Yuying2
（1.Zibo Institute for Drug Control，Zibo，Shandong，China255086；2.Shandong University of Technology，Zibo，Shandong，China255086）

ObjectiveTo compare the similarity of dissolution curves of Diclofenac Sodium Sustained Release Capsules from major domestic drug enterprises in 4 solvents，and provide the basis for a comprehensive evaluation of the quality of Diclofenac Sodium Sustained Release Capsules.MethodsWater，0.1 moL/L hydrochloric acid solution，pH 5.0 phosphate buffer，pH 6.8 phosphate buffer 900 mL were used respectively as stripping media.The rotation speed was 100 r/min，and HPLC determination at 276 nm.The similarity of Dissolution curve was evaluated byf2similarity factor method.ResultsSimilarity factor was evaluated，the disslution curves of the same batch of test preparation exhibited obvious differences.ConclusionThe similarity factor evaluation method can effectively reflect and control the intrinsic quality of the product，instruct manufacturers to improve production processes and product quality.

Diclofenac Sodium Sustained Release Capsules；dissolution；dissolution curve；f2similarity factor

R927.11;R971+.1

A

1006-4931（2016）13-0034-03

安佰平（1983-），女，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向為藥物分析;柳玉英(1964-)，女，碩士研究生，教授，研究方向為藥物分析，本文通訊作者，（電話）0533-7866116。

2016-02-06;

2016-03-18）