鄭培根, 劉益州, 杜培娟, 康從民

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院， 山東 青島　266042)

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4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸的合成

鄭培根, 劉益州, 杜培娟, 康從民*

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院， 山東 青島266042)

以2-氨基-6-甲基苯甲酸為起始原料，通過合環(huán)反應(yīng)生成兩種4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸衍生物(1a, 1b)， 1a, 1b分別經(jīng)高錳酸鉀氧化合成了4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸(2a, 2b),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS表征。研究了投料比{r[n(高錳酸鉀) ∶n(5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮)]}和反應(yīng)溫度等對收率的影響。結(jié)果表明：在最佳反應(yīng)條件(r=7 ∶1,中性高錳酸鉀氧化,于90 ℃反應(yīng))下合成2，總收率可達(dá)66%。

2-氨基-6-甲基苯甲酸; 合成; 高錳酸鉀氧化; 4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸

喹唑啉-5-羧酸及其衍生物是重要的精細(xì)化工原料和化工產(chǎn)品[1-2]，在工業(yè)、農(nóng)業(yè)及醫(yī)藥等領(lǐng)域中有著十分廣泛的用途，如抗癌、殺菌、殺蟲及抗病毒等[3-5]。2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸也是一種重要的有機(jī)中間體，可以被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成[6-8]，近年來，深受廣大科研人員的青睞。

本文以2-氨基-6-甲基苯甲酸分別與甲酰胺和硫代乙酰胺經(jīng)閉環(huán)反應(yīng)生成5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮(1a)和2,5-二甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮(1b)；用中性高錳酸鉀將1a和1b氧化分別得到4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸(2a)和2-甲基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸(2b)(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS表征。并研究了投料比{r[n(高錳酸鉀) ∶n(5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮)]}、反應(yīng)溫度等對收率的影響。

Scheme 1

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

XT-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Brucker 500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；XEVO G2-XS型質(zhì)譜儀。

2-氨基-6-甲基苯甲酸，上海市彤源化工有限責(zé)任公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 1a的合成

在三口瓶中加入2-氨基-6-甲基苯甲酸1.00 g(6.62 mmol)和甲酰胺10 mL，攪拌下于140 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測)。加冰10 g，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得暗紅色固體1a 0.95 g，收率89.2%， m.p.214～215 ℃(215～216 ℃[9])；1H NMR(CDCl3)δ: 2.92(s, 3H, CH3), 7.08(s, 1H, CH), 7.28(d,J=9.5 Hz, 1H, ArH), 7.63(m, 2H, ArH), 10.82(s, 1H, NH);13C NMR (125 MHz)δ： 19.1, 118.9, 124.7, 130.1, 134.5, 140.7, 145.6, 146.8, 159.1; MSm/z: 161.1 {[M+H]+}。

(2) 1b的合成

在三口瓶中加入2-氨基-6-甲基苯甲酸1.00 g(6.62 mmol)和硫代乙酰胺1.00 g(13.3 mmol)，緩慢升溫至125 ℃，攪拌使其完全熔化后保溫反應(yīng)30 min(生成固體)。冷卻至室溫，加入1% NaHCO3溶液7 mL，于室溫反應(yīng)30 min，抽濾，濾餅依次用水洗滌，乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體1b 1.03 g，收率89.4%， m.p.251～253 ℃(248～251℃[10])；1H NMR(CDCl3)δ: 2.54(s, 3H, CH3), 2.90(s, 3H, CH3), 7.23(d,J=7.0 Hz, 1H, ArH), 7.53(d,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.60(t,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 11.22(s, 1H, NH);13C NMRδ: 19.1, 21.4, 120.9, 126.8, 132.0, 139.6, 140.9, 144.3, 150.7, 161.5; MSm/z: 175.1 {[M+H]+}。

(3) 2a的合成

在三口瓶中加入1a 0.40 g(2.5 mmol)和水15 mL，攪拌下于80 ℃保溫反應(yīng)10～15 min(原料完全溶解)，將中性高錳酸鉀溶液(2.50 g高錳酸鉀加入20 mL水中，加熱溶解，冷卻至室溫)緩慢滴入反應(yīng)液中，滴畢，于90 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC檢測)。趁熱抽濾，冷卻，濾液用濃鹽酸調(diào)至pH 4～5，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色固體2a 0.35 g。

用類似方法合成2b。

2a: 淡黃色固體，收率73.8%， m.p.280～281 ℃；1H NMRδ: 7.43(d,J=7.25 Hz, 1H, ArH), 7.71(d,J=8.1 Hz, 1H, ArH), 7.82(m, 1H, ArH), 12.41(s, 1H, NH), 13.00(s, 1H, COOH);13C NMRδ: 126.3, 130.1, 131.2, 132.6, 134.7, 145.8, 155.3, 162.7, 170.1; MSm/z: 191.0 {[M+H]+}。

2b: 黃色固體，收率67.8%，m.p.>300 ℃；1H NMRδ: 2.35(s, 3H, CH3), 7.34(d,J=7.2 Hz, 1H, ArH), 7.59(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 7.76(m, 1H, ArH), 12.32(s, 1H, COOH);13C NMRδ: 23.5, 128.3, 131.6, 135.3, 137.6, 143.7, 150.8, 161.4, 167.7, 174.1; MSm/z: 205.1 {[M+H]+}。

2　結(jié)果與討論

2.11a的合成條件優(yōu)化

為進(jìn)一步優(yōu)化1a的合成條件，分別研究了反應(yīng)時間和反應(yīng)溫度對1a收率的影響。

(1) 反應(yīng)溫度(T)和反應(yīng)時間(t)

2-氨基-6-甲基苯甲酸6.62 mmol, 其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察T和t對1a收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可知，溫度越高，反應(yīng)速率越快。超過140 ℃時收率趨于穩(wěn)定。且在此溫度下，延長反應(yīng)時間至8 h，收率未發(fā)生變化，因此最佳反應(yīng)溫度為140 ℃。

2.22a的合成條件優(yōu)化

進(jìn)一步優(yōu)化2a的合成方法，分別研究了pH，反應(yīng)時間，投料比{r[n(高錳酸鉀) ∶n(5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮)]}和反應(yīng)溫度對2a收率的影響。

表1　反應(yīng)溫度和時間對1a收率的影響*

*2-氨基-6-甲基苯甲酸6.62 mmol, 其余反應(yīng)條件同1.2(1)。

(1) 高錳酸鉀和反應(yīng)時間(t)

探究了高錳酸鉀和反應(yīng)時間對收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，酸性高錳酸鉀氧化能力較強(qiáng)，故用時較少，但由于氧化能力較強(qiáng)的原因，可能會將反應(yīng)物中的雙鍵氧化斷開，以至于收率降低。綜合反應(yīng)時間和收率，本文采用中性高錳酸鉀法合成2a。

表2　高錳酸鉀和反應(yīng)時間對2a收率的影響*

*1a 2.5mmol, 其余條件同1.2(3)。

(2)r

考察了r對2a收率的影響，結(jié)果見表3。結(jié)果表明，隨著高錳酸鉀用量的增加，起初收率增加很多，當(dāng)r=7 ∶1時收率趨近于穩(wěn)定，增加幅度減小。為了獲得較高的收率和節(jié)省原料，最佳投料比r應(yīng)控制為7 ∶1。

表3　r對2a收率的影響*

*1a 2.5mmol, 中性高錳酸鉀方法氧化，其余反應(yīng)條件同1.2(3)。

(3) 反應(yīng)溫度(T)

考察了反應(yīng)溫度對2a收率的影響，結(jié)果見表4。結(jié)果表明：反應(yīng)溫度的高低對產(chǎn)物的收率以及產(chǎn)品的質(zhì)量都有很大的影響，隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)物收率提高，但是當(dāng)溫度超過90 ℃時，收率開始下降，說明90 ℃是最佳反應(yīng)溫度，溫度越高，可能會有少量的高錳酸鉀受熱分解導(dǎo)致收率降低。所以，為了保證產(chǎn)品收率，應(yīng)該控制反應(yīng)溫度在90 ℃左右。

*1a 2.5 mmol, 中性高錳酸鉀法氧化，r=7 ∶1, 其余條件同1.2(3)。

以2-氨基-6-甲基苯甲酸為原料，通過合環(huán)和氧化兩步反應(yīng)合成4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸(2a)和2-甲基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸(2b)。在三種氧化方法中，中性高錳酸鉀氧化法優(yōu)于酸性和堿性方法。以合成2a為例，分別從投料比、反應(yīng)溫度方面進(jìn)行了探究，結(jié)果表明:反應(yīng)物投料比r[n(高錳酸鉀) ∶n(5-甲基-3(4H)-喹唑啉-4-酮)]=7 ∶1，反應(yīng)溫度為90 ℃時，2a收率最高(66%)。

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Syntheses of 4-Oxo-3(4H)-Quinazolin-5-Carboxylic Acid

ZHENG Pei-gen,LIU Yi-zhou,DU Pei-juan,KANG Cong-min*

(College of Chemical Engineering， Qingdao University of Science and Technology， Qingdao 266042, China)

Two different 4-oxo-3(4H)-quinazolin-5-carboxylic acid derivatives(1a, 1b) were synthesized by ring-closing reaction of 2-amino-6-methyl-benzoic acid. 4-Oxo-3(4H)-5-carboxylic acid(2a, 2b) were synthesized by the oxidation of 1a and 1b with potassium permanganate, respectively. The structures were characterizd by1H NMR,13C NMR and MS. Effects of the molar ratio {r[n(potassium permanganate) ∶n(5-methyl-3(4H)-4- methyl ketone)]} and reaction temperature on yield of 2 were investigated. The results indicated that the yield of 2 was 66% under the optimum condition(r=7 ∶1, neutral potassium permanganate oxidation, reacted at 90 ℃) .

2-amino-6-methyl-benzoic acid; synthesis; potassium permanganate oxidation; 4-oxo-3(4H)-quinazolin-5-carboxylic acid

2015-12-04；

2016-06-22

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2107211)

鄭培根(1989-)，男，漢族，山東臨沂人，碩士，主要從事藥物合成研究。E-mail: 847831443@qq.com

康從民，教授， Tel. 0532-84023290， E-mail: lvyingtao@qust.edu.cn

O626.4； O625.6

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.15378