徐盼云, 陳志衛(wèi)

(浙江工業(yè)大學 藥學院 綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點實驗室，浙江 杭州　310014)

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·制藥技術(shù)·

氟喹酮的合成工藝改進

徐盼云, 陳志衛(wèi)*

(浙江工業(yè)大學 藥學院 綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點實驗室，浙江 杭州310014)

以靛紅酸酐為起始原料，經(jīng)硝化、還原上保護、氨解開環(huán)、環(huán)合、鹵素交換和脫保護共七步反應合成了氟喹酮(7)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS確證。研究了硝化試劑、溶劑、催化劑等對7收率的影響，結(jié)果表明：在使用濃硝酸作為硝化試劑，甲苯，乙腈等為溶劑，Raney-Ni， TBAB等為催化劑時，總收率可達58%，純度達99%以上。

肌松藥; 氟喹酮; 靛紅酸酐; 藥物合成

氟喹酮(7) 是一種對中樞神經(jīng)起效的肌肉松弛藥，依據(jù)上世紀70 年代催眠藥安眠酮進行結(jié)構(gòu)修飾得到的[1-2]。7由日本的田邊株式會社所開發(fā)，于1983年在日本首次上市。是臨床主要作用于脊上位中樞較廣泛的部位而使肌肉緊張性亢進狀態(tài)緩解[3]。與已知的肌松藥相比，7的副作用和毒性都較小，具有很好的安全性[4]。

目前7的合成方法主要有四種：(1)以N-(2-氨基-5-硝基苯甲?；?鄰甲苯胺為原料，與氟代乙酰氯縮合后在醋酐作用下環(huán)合生成2-氟甲基-3-鄰甲苯基-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮，最后用Pd-C氫化還原生成7[5](總收率66.6%)。該路線主要缺點是使用的氟代乙酰氯毒性大且價格昂貴；(2)以N-(2-氨基-5-硝基苯甲?；?鄰甲苯胺為原料，與氯乙酰氯直接環(huán)合生成2-氯甲基-3-鄰甲苯基-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮，再進行氟交換和還原反應生成7[6](總收率41.1%)；(3)以N-(2-氨基-5-硝基苯甲?；?鄰甲苯胺為原料，與氯乙酰氯環(huán)合，再進行硝基還原后上保護，接著進行氟交換和水解脫保護得到7[7](總收率28.0%)；(4)先將N-(2-氨基-5-硝基苯甲?；?鄰甲苯胺進行硝基還原后上保護，再與氯乙酰氯環(huán)合，接著進行氟交換和水解脫保護生成7[8](總收率33.6%)。后三種方法主要缺點是總收率較低。

Scheme 1

本文以靛紅酸酐(1)為起始原料，經(jīng)硝化[9-12]、還原上保護、氨解開環(huán)、環(huán)合、鹵素交換和脫保護等七步反應合成7(Scheme 1)，總收率提高至60.0%。該工藝具有以下優(yōu)點：(1)起始原料價廉易得，降低了生產(chǎn)成本；(2) 避免使用原料氟代乙酰氯；(3) 氟交換反應中使用四丁基溴化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑，提高了該步的轉(zhuǎn)化率。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

WRS-1A型數(shù)字熔點儀(溫度未校正)；Varian-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Trace DSQ FINNIGSH型質(zhì)譜儀。

1，上海有朋化工有限公司；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2合成

(1) 5-硝基靛紅酸酐(2)的合成

在三口瓶中加入濃硫酸100 mL，攪拌下于0～10 ℃緩慢加入1 30.0 g(0.18 mol)，攪拌使其溶解后滴加65%硝酸21.4 g(0.22 mol)，滴畢(1 h)，反應1 h。將反應液緩慢倒至300 mL冰水中，攪拌20 min(固體充分析出)，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得黃色固體2 44.8 g，純度98.4%(HPLC)，收率98.0%， m.p. 248.8～249.5 ℃(224～232 ℃[9]);1H NMRδ： 7.24(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.43～8.50(m, 1H), 8.49～8.50(d,J=8.0 Hz, 1H), 12.24(s, 1H); MS(ESI)m/z： 209 {[M+H]+}。

(2) 5-乙酰氨基靛紅酸酐(3)的合成

在500 mL高壓釜內(nèi)依次加入2 20.0 g(96.0 mmol)，四氫呋喃 200 mL和雷尼鎳 1.0 g，充氮氣置換空氣三次，檢查氣密性后再用氫氣置換氮氣三次，通氫氣維持壓力為1.0 Mpa，于40 ℃反應4 h。過濾，向濾液中加入醋酐9.8 g(96.0 mmol)，反應1 h。減壓濃縮，殘余物用乙醇(50 mL)重結(jié)晶得白色固體3 20.0 g，純度98.0%(HPLC)，收率95.0%， m.p. 220.6～221.9 ℃;1H NMRδ： 2.23(s, 3H), 7.08(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.32～7.38(m, 1H), 7.77(d,J=8.8 Hz, 1H), 8.64(s, 1H), 12.14(s, 1H); MS(ESI)m/z： 221{[M+H]+}。

(3)N-(2-氨基-5-乙酰氨基苯甲?；?鄰甲苯胺(4)的合成

在三口瓶中依次加入3 8.0 g(36.3 mmol)，鄰甲苯胺3.9 g(36.3 mmol)和乙醇 50 mL，攪拌下回流(85 ℃)反應4 h。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘余物用20 mL異丙醇重結(jié)晶得白色固體4 9.8 g，純度98.8%(HPLC)，收率95%, m.p. 201.6～211.9 ℃(215～217 ℃[8]);1H NMRδ: 1.99(s, 3H), 2.23(s, 3H), 5.98(s, 2H), 6.68(d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.10～7.24(m, 3H), 7.32～7.38(m, 2H), 7.77(d,J=2.0 Hz, 1H), 9.64(s, 2H); MS(ESI)m/z: 284 {[M+H]+}。

(4) 6-乙酰氨基-2-氯甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮雜萘酮(5)的合成

在三口瓶中依次加入冰醋酸 50 mL和4 8.0 g(28.2 mmol)，攪拌下緩慢滴加氯乙酰氯3.3 g(28.2 mmol)，滴畢(20 min)，回流反應4 h。冷卻至室溫，減壓濃縮得灰白色固體,用乙醇(20 mL)重結(jié)晶得淡黃色固體5 9.6 g，純度97.5%(HPLC)，收率92.0%， m.p. 208.5～210.0 ℃(219～221 ℃[8]);1H NMRδ： 1.68(s, 3H), 2.13(s, 3H), 4.11(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.28(d,J= 11.6 Hz, 1H), 7.26～7.45(m, 4H), 7.76(d,J= 9.2 Hz, 1H), 8.09(d,J=2.4 Hz, 1H), 8.60(d,J= 9.2 Hz, 1H), 8.72(s, 1H); MS(ESI)m/z： 342 {[M+H]+}。

(5) 6-乙酰氨基-2-氟甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-1,3-二氮雜萘酮 (6)的合成

在圓底燒瓶中依次加入5 7.5 g(22 mmol)，無水乙腈 40 mL、活化氟化鉀 3.83 g(66 mmol)和10 mol%四丁基溴化銨 0.71 g(2.2 mmol)， 攪拌下回流反應4 h。冷卻至室溫，加入二氯甲烷30 mL，過濾(回收過量的KF)，濾液減壓濃縮得黃色固體粗品6.63 g(粗收率85.6%)，用乙醇(20 mL)重結(jié)晶得黃色固體6 6.3 g,純度95.6%(HPLC)，收率90.2%, m.p. 248.3～250.3 ℃(239～242 ℃[8]);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.61(s, 3H), 2.11(s, 3H), 4.83～5.01(m, 2H), 7.20～7.42(m, 4H), 7.80(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.61～8.76(m, 2H); MS(ESI)m/z： 326 {[M+H]+}。

(6) 7的合成

在燒瓶中依次加入氫氧化鈉 1.23 g(30.8 mol)， 15 mL水和30 mL乙醇，攪拌使其溶解；加入6 5.0 g(15.4 mmol)，于70 ℃反應2 h。減壓濃縮回收乙醇，用二氯甲烷萃取，合并有機層，減壓濃縮得棕色黏稠油狀液體，用異丙醇(7 mL)重結(jié)晶得黃色固體7 3.7 g，純度99.0%(HPLC)，收率85.0%， m.p. 193.2～195.7 ℃(194～196 ℃[8]);1H NMRδ： 2.01(s, 3H), 4.81～5.02(m, 2H), 5.85(s, 2H), 7.15(dd,J=2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.23(d,J=2.8 Hz, 1H), 7.35～7.44(m, 4H), 7.51(d,J=8.8 Hz, 1H); MS(ESI)m/z： 284 {[M+H]+}。

2　結(jié)果與討論

2.12的合成條件優(yōu)化

在2的合成中，考察了濃硝酸和發(fā)煙硝酸對反應的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，與發(fā)煙硝酸相比，濃硝酸為硝化試劑時，產(chǎn)率略有降低，但出于成本和安全考慮，選擇硝化劑為濃硝酸。

2.23的合成條件優(yōu)化

考察了催化劑及其用量對3收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，同等用量時Raney-Ni的催化效果不如鈀碳，Raney-Ni的用量加至5%，催化效果優(yōu)于鈀碳，且此時成本仍低于鈀碳，選擇Raney-Ni作為催化氫化催化劑。

表1　硝化試劑對反應的影響*

*溫度0～10 ℃，硝化試劑的滴加時間為1 h，r=n(1) ∶n(硝化試劑)=1.0 ∶1.2。

表2　還原反應的考察結(jié)果*

*乙酸酐1 eq.，溫度0～5 ℃，乙酸酐的滴加時間為1 h,還原溫度40 ℃，壓力1×106Pa，時間為24 h。

2.34的合成條件優(yōu)化

在4的合成中，分別考察了溶劑和鄰甲苯胺的用量對反應的影響。

(1) 溶劑

考察了甲苯和乙醇對反應的影響(未用乙醇洗，未進行重結(jié)晶)，結(jié)果見表3。由表3可見，甲苯作溶劑，反應溫度高，原料反應較完全，收率較高，選擇甲苯為溶劑。

表3　溶劑對反應的影響*

*y=n(3) ∶n(鄰甲苯胺)=1.0 ∶2.0。

(2) 鄰甲苯胺用量

考察了鄰甲苯胺的用量對反應的影響，反應結(jié)束進行抽濾，用乙醇洗去多硝基取代副產(chǎn)物，未進行重結(jié)晶，結(jié)果見表4。由表4可見， 鄰甲苯胺的用量為1.5 eq.時的粗收率最高(96.0%)。

2.46的合成條件優(yōu)化

(1) 催化劑種類

KF是無機物，不溶于所選有機溶劑，為了使KF和5充分接觸，考察不同的相轉(zhuǎn)移催化劑。結(jié)果見表5。由表5可見，TBAB催化的粗產(chǎn)率遠遠大于18-冠-6，且18-冠-6毒性較大，刺激性較強，對環(huán)境不友好。綜合考慮選擇TBAB作為氟交換反應的催化劑。

表4　鄰甲苯胺用量對反應的影響*

*甲苯為溶劑。

表5　催化劑對反應的影響*

*DMF為溶劑，反應溫度130 ℃

(2) 溶劑

選擇極性較強的溶劑,以5%TBAB為催化劑，結(jié)果見表6。由表6可見，以乙腈作溶劑的收率最高，所以選擇乙腈作為氟交換的溶劑。

表6　溶劑對反應的影響

以廉價的靛紅酸酐為起始原料，經(jīng)7步反應合成氟喹酮(7)。研究了硝化試劑、溶劑、催化劑等對7收率的影響，結(jié)果表明：在使用濃硝酸作為硝化試劑，甲苯，乙腈等作為溶劑，Raney-Ni，TBAB等作為催化劑時，總收率可達58%，純度達99%。該工藝條件具有反應條件溫和、操作簡便，總收率較高等優(yōu)點，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

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Process Improvement on Synthesis of Afloqualone

XU Pan-yun,CHEN Zhi-wei*

(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education, College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Afloqualone was synthesized from isatoic anhydrideviaseven-step reaction including nitration, reduction, protection, solasodamine, annulation, halogen exchange and deprotection. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and ESI-MS. The influence of nitration reagents, solvents, catalysts on the yield of 7 were studied. The results showed that when using nitric acid as nitrating agent, toluene, acetonitrile as the solvent, Raney-Ni, TBAB as the catalyst, the total yield can reach 58%, the purity can reach 99%.

afloquanone; muscle relaxant activity; isatoic anhydride; drug synthesis

2015-11-23；

2016-06-23

徐盼云(1991-)，男，漢族，浙江東陽人，碩士，主要從事醫(yī)藥中間體的合成研究。

陳志衛(wèi)，副教授， Tel. 0571-88871087, E-mail: chenzhiwei@zjut.edu.cn

O621.3； R914.5

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.15386