曹麗霞　　景曉宇　　陳連香

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科，內(nèi)蒙古呼和浩特　010050；2.四川大學華西醫(yī)院血液科，四川成都　610041

我國骨髓增生異常綜合征研究現(xiàn)狀的共詞分析

曹麗霞1景曉宇2陳連香1

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科，內(nèi)蒙古呼和浩特010050；2.四川大學華西醫(yī)院血液科，四川成都610041

目的 通過共詞分析的方法探討我國2013年1月～2016年1月骨髓增生異常綜合征（MDS）的研究進展，從而得出我國目前在MDS領域的研究熱點和方向。方法 將“骨髓增生異常綜合征”“MDS”作為關鍵詞，在中國知網(wǎng)（CNKI）上檢索2013年1月～2016年1月期間發(fā)表的關于MDS的文章，并將關鍵詞導入Excel 2013進行統(tǒng)計與分析，然后通過Ucinet 6.0及Netdraw繪制共現(xiàn)分析圖，從而顯示出高頻關鍵詞之間的共篇關系。結果 按照本研究設置的納入排除標準篩選文獻，有481篇文章符合標準并納入研究，提取高頻關鍵詞22個（T≥12），主要集中于疾病特點、發(fā)病機制、疾病治療等方面，由共現(xiàn)分析圖可知，遺傳學、地西他濱、去甲基化治療等與MDS關系最為密切。結論 目前我國MDS在發(fā)病機制、疾病診斷、治療方法等方面獲得了較多新的研究成果，但對于疾病的發(fā)病機制的深入探討、治療方案的優(yōu)化選擇等方面有待于進一步研究。

骨髓增生異常綜合征；共詞分析；甲基化；去甲基化；地西他濱

［Abstract］Objective To study the research progress ofmyelodysplastic syndrome（MDS）from January 2013 to January 2016 using the co-word analysis，to discuss and summarize the hotspot and trend about MDS in China.Methods All the relevant articles that published in Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI）were researched from January 2013 to January 2016 with key words"myelodysplastic syndrome""MDS".All of the key wordswere statistically analyzed by Microsoft Office Excel 2013 and revealed the relationship between the high-frequency key words through Ucinet 6.0 and Netdraw.Results 481 papersmet the criteria and were selected in this research.22 high-frequency key words were extracted（T≥12）.The high-frequency key words concentrated on etiology，clinical features and treatments.By depicting the co-occurrence analysis chart，genetic，Decitabine and hypomethylated treatment were closely connected with MDS.Conclusion There aremany new achievements about MDS in etiology，diagnosis，and treatments，however，more accurate etiology，optimal treatmentwill be new hotspots and trend in future.

［Key words］Myelodysplastic syndrome；Co-word analysis；Methylation；Decitibine

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一種起源于造血干/祖細胞的克隆性疾病，因骨髓增生異常而致病態(tài)造血及無效造血、難治性血細胞質(zhì)/量異常，高風險進展為急性白血?。?］。目前，MDS在疾病的發(fā)病機制、診斷、治療等方面的研究成果顯著，為MDS的診斷治療提供了重要依據(jù)。隨著MDS發(fā)病機制的深入研究，去甲基化、免疫治療、去乙?；人幬锏膽么蟠筇岣吡薓DS患者的臨床療效，然而，MDS的分子學診斷以及各種治療方案的優(yōu)化選擇仍然是研究的熱點與趨勢。

共詞分析法近年來被越來越多地用于各個科學領域的文獻研究。共詞分析以眾多文獻的關鍵詞為研究對象，提取高頻關鍵詞，分析其相互關系，并將其轉化為直觀、可視化的共現(xiàn)關系圖，從而一目了然地了解某一領域研究各熱點之間的內(nèi)在聯(lián)系，探究該領域的研究熱點與趨勢。通常情況下，一個關鍵詞的詞頻越高，表明該關鍵詞在該研究領域中越重要，就同一篇文獻而言，詞匯出現(xiàn)的頻率越高，也就意味著這兩個主題之間的關系越密切［2］。目前，共詞分析法在醫(yī)學研究領域，尤其是在血液學腫瘤領域的研究中并不多見。本研究首次用共詞分析的方法探討我國MDS的研究現(xiàn)狀，分析我國MDS的研究熱點與方向，為MDS的診療提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

以“骨髓增生異常綜合征”“MDS”為關鍵詞，檢索2013年1月～2016年1月在中國知網(wǎng) （Chinese National Knowledge Infrastructure，CNKI）上發(fā)表的論文，納入標準為該時期公開發(fā)表的所有與MDS相關的中文論文，包括綜述、論著、研究報告等，排除會議記錄等相關文獻。初步檢索后獲得503篇文獻，最終納入符合標準的文獻481篇。

1.2方法

將所有納入本研究的文獻的關鍵詞導入Microsoft Office Excel 2013，通過閱讀文獻摘要整理關鍵詞，統(tǒng)一用幾種不同方式表達同一含義的關鍵詞，例如將“骨髓異常綜合癥”“MDS”置換為“骨髓增生異常綜合征”，將“三氧化二砷”置換為“亞砷酸”，將“急性髓細胞白血病”置換為“急性髓系白血病”等。用Excel的數(shù)據(jù)透視功能對各關鍵詞的頻率進行統(tǒng)計并排序，按照Donohue提出的高頻詞及低頻詞界分公式計算高頻關鍵詞的詞頻（T），計算公式如下：

［3］，其中I1指的是詞頻為1的關鍵詞的數(shù)量。在本研究中，詞頻為1的關鍵詞有428個，即I1=428，帶入公式算得T≥28.25，即出現(xiàn)頻率≥28.25的關鍵詞為高頻關鍵詞，按照上述計算公式在本研究中僅有4個高頻關鍵詞符合要求，但4個高頻關鍵詞不能全面的展現(xiàn)我國MDS的研究全貌，所以選取T≥12的關鍵詞為高頻關鍵詞，共計22個，高頻關鍵詞總詞頻為922。

在本研究中，主要通過分析集成軟件Ucinet 6.0的二維數(shù)據(jù)分析程序Netdraw分析提取的高頻關鍵詞，并繪制共詞分析圖，該圖具有的特點包括：①詞頻最高的關鍵詞分布于共詞分析圖的中心位置，表明其在該領域中的核心地位；②關鍵詞值越大結點越大；③用各高頻關鍵詞位置距離的長短以及連線的粗細來表示各關鍵詞之間關聯(lián)的密切程度［3-4］。

2　結果

本研究共納入481篇文獻，共選取高頻關鍵詞22個（表1）。在對高頻關鍵詞進行整理、分類時，主要依據(jù)提取關鍵詞的詞頻、性質(zhì)，目前國內(nèi)有關MDS的研究主要集中于以下幾個方面：①發(fā)病機制：遺傳學、甲基化、染色體異常等；②疾病特點：病態(tài)造血、急性髓系白血病、再生障礙性貧血、巨幼細胞性貧血、老年、兒童等；③治療措施：去甲基化治療、CAG方案、亞砷酸、地西他濱、沙利度胺、造血干細胞移植等。

表1　高頻關鍵詞詞頻及比例

提取本研究納入的481篇研究文獻的高頻關鍵詞，描繪共現(xiàn)關系圖（圖1），按照共現(xiàn)關系圖所顯示，根據(jù)圖中結點大小，我國近3年在MDS的研究中，主要集中于MDS的發(fā)病機制、MDS的去甲基化治療、免疫治療、MDS治療方案的優(yōu)化選擇以及預后等方面。而遺傳學、地西他濱、去甲基化、急性髓系白血病、預后等與MDS連線較粗，顯示這些關鍵詞與MDS聯(lián)系緊密，在較多的文獻中同時出現(xiàn)且頻率較高，較多研究探索了MDS發(fā)病的遺傳學機制，闡述了其高風險向急性髓系白血病轉化的臨床特點，并論證了去甲基化等治療方法的臨床療效。

圖1　高頻關鍵詞共現(xiàn)關系圖

3　討論

由本研究結果可知，我國近幾年在MDS的研究上主要集中在MDS的疾病特點、發(fā)病機制、MDS的去甲基化治療、免疫治療、MDS治療方案的優(yōu)化選擇以及預后等幾個方面，這一結論與我國目前MDS研究的實際狀況相符，意味著本研究在探討MDS的研究方向與熱點方面真實可靠。但是，由研究結果可知，在MDS患者的分子學診斷、MDS的分子靶向治療及治療方案的優(yōu)化選擇等方面有待進一步研究。

3.1MDS的疾病特點

MDS患者通常表現(xiàn)為外周血細胞減少、骨髓功能異常而出現(xiàn)一系或多系病態(tài)發(fā)育，雖然骨髓增生異?；钴S但是伴隨著明顯的無效造血。MDS以60歲以上的老年人多見，其中20%～30%的MDS最終發(fā)展為急性髓系白血病，預后不良［1］。而MDS的外周血及骨髓形態(tài)學表現(xiàn)也是MDS的重要診斷條件。在本研究中，病態(tài)造血、骨髓形態(tài)學作為高頻關鍵詞占2.49%（23/ 922）與1.84%（17/922），急性髓系白血病占5.42%（50/922）。而再生障礙性貧血與巨幼細胞性貧血是MDS的重要鑒別診斷，二者作為高頻關鍵詞分別占1.63%（15/922）與1.41%（13/922）。臨床上有許多不典型病例，以低增生的MDS，不伴明顯的病態(tài)造血，原始細胞在5%以下為主要臨床表現(xiàn)。這類MDS如何與再障鑒別開來是臨床工作的一大難點。

3.2MDS的發(fā)病機制

MDS是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病的分子機制以及進展為白血病的機制仍然是個謎團。本研究中，染色體異常作為高頻關鍵詞在本組高頻關鍵詞中出現(xiàn)次數(shù)占2.39%（22/922），關注度較高。染色體異常是MDS主要的發(fā)病機制之一，同時也是重要的預后因素。常見的染色體畸變包括5、7、20、3號染色體及8號染色體的異常［5-6］，而一些抑癌基因的位點恰好位于這些染色體部位。所以推斷抑癌基因的失活可能是MDS的發(fā)病機制。5號染色體長臂缺失在MDS中是一種常見的遺傳學異常，位于其上的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白基因、早期生長反應基因1、核糖體蛋白基因與髓系表型及髓系惡性疾病的發(fā)病啟動相關。伴有7號染色體異常的MDS患者常預后不佳，中位生存期為14個月左右［6］。Bernasconi［7］認為，相比于其他核型異常，-7/del（7q）的MDS患者進展為AML風險更高。20號染色體長臂的缺失在各種染色體異常的病例中占7%，是MDS預后良好的標志［8］。有研究在890例血液系統(tǒng)疾病患者的骨髓中發(fā)現(xiàn)有6.2%的患者出現(xiàn)第3號染色體倒位-inv（3），提示其很有可能為本病發(fā)生發(fā)展的危險因素［9］。在本研究中，高頻關鍵詞甲基化在總詞頻中占2.06%（19/922），出現(xiàn)頻次較高，是目前MDS發(fā)病機制的研究熱點。隨著MDS表觀遺傳學研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)p15基因、降鈣素基因、緊密連接蛋白-1基因的高度甲基化與MDS的發(fā)生發(fā)展密切相關［10］。DNA甲基化與染色體結構的維持、X染色體的失活、基因印記以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。相比于其他基因組中的核苷酸序列，CpG序列在哺乳動物中出現(xiàn)頻率非常低，僅為1%，并通過甲基化修飾。但在某些區(qū)域例如基因的5′端，高密度的CpG序列構成了CpG島，位于大多數(shù)編碼蛋白質(zhì)的基因啟動子內(nèi)的CpG島不發(fā)生甲基化。當出現(xiàn)腫瘤時，在CpG島以外的抑癌基因CpG序列非甲基化程度明顯上升，但位于CpG島中的CpG序列出現(xiàn)了高度甲基化，導致染色體高度螺旋而失去抑癌基因，如死亡相關蛋白激酶基因、p15基因（定位于9p21區(qū)域）、降鈣素基因（位于11p15）、緊密連接蛋白1基因、重組人脆性組氨酸三聯(lián)體基因、DNA結合抑制因子4基因等［1，10-11］。這些基因均能對腫瘤細胞增殖產(chǎn)生抑制作用，促進腫瘤細胞凋亡從而實現(xiàn)抗腫瘤的作用。此外，有研究認為造血干細胞本身與骨髓微環(huán)境異常、各種造血因子與造血因子受體的共同作用，都有可能導致MDS的發(fā)生，但其具體機制有待進一步深入研究。

3.3MDS的治療及治療方案的優(yōu)化選擇

高頻關鍵詞治療與療效分別占總詞頻的2.28%（21/922）與2.93%（27/922），是MDS的重要研究熱點。其中以去甲基化治療最受關注，占1.95%（18/922）。地西他濱是重要的去甲基化藥物，在本組高頻關鍵詞中占6.72%（62/922），在研究中具有重要地位。去甲基化藥物如地西他濱、阿扎胞干等在體內(nèi)可以抑制DNMT1的活性，恢復抑癌基因的正常去甲基化狀態(tài)，完成正常的細胞周期，或者促使腫瘤細胞的凋亡。目前的研究中，研究者將重心放在了地西他濱的劑量優(yōu)化與其他藥物的連用方面。多項研究［12-15］證實，低劑量地西他濱的臨床療效，并將地西他濱劑量不斷優(yōu)化。此外，將地西他濱減低劑量可以改善患者的輸血依賴，降低血液學毒性以及早期病死率，有利于延長患者生存期。王萍［16］、張云平等［17］發(fā)現(xiàn)小劑量地西他濱聯(lián)合CAG方案治療效果優(yōu)于單用小劑量地西他濱且不增加治療風險。

免疫治療也是目前MDS的重要治療方法。研究認為免疫失調(diào)與免疫逃逸分別發(fā)生在MDS的早期與晚期，與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。因此，對于部分早期MDS患者可通過抗胸腺細胞免疫球蛋白、環(huán)孢素A等進行免疫治療，Garg等［18］驗證了免疫抑制治療對低危組MDS的臨床效果。沙利度胺在本組高頻關鍵詞中占2.39%（22/922），說明其被較多的運用于MDS的治療中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。其可能通過免疫調(diào)節(jié)以及抑制骨髓內(nèi)血管新生來治療MDS。研究顯示，不論是沙利度胺單獨用藥還是與亞砷酸、環(huán)孢素A、阿扎胞苷等藥物聯(lián)合用藥，都有一定的臨床療效［19-20］。此外，去乙?；委?、造血干細胞移植、支持治療等都被用于MDS，但是并未取得理想的治療效果。尋找更有效的治療方案，提高患者的生存率，是未來MDS的研究趨勢與熱點。

本研究通過共詞分析法來探究、分析我國近幾年MDS的研究熱點與方向，雖然有關專家在整理規(guī)范關鍵詞過程中給予了意見及指導，但受到筆者理解能力的限制，仍然會存在一定的偏差。此外，本研究只在CNKI上進行MDS相關文章的搜索，可能并未將MDS相關的文章檢索全面，影響研究的準確性。本次研究僅限于國內(nèi)的相關研究，并未將國外的相關研究文獻均納入研究范圍，不能體現(xiàn)國際目前MDS的研究熱點與方向。

［1］張薇，邵宗鴻.骨髓增生異常綜合征異常造血克隆研究進展［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2015，35（2）：110-113.

［2］Reece-Smith AM，MacGoey P，Shah MA，et al.A multicentre analysis of the impact of updated risk stratification on follow-up of gastric gastro-intestinal stromal tumours in the post-imatinib era［J］.European Journal of Surgical Oncology the Journal of the European Society of Surgical Oncology&the British Association of Surgical Oncology，2012，38（6）：484-489.

［3］包惠民，李智.CNKI數(shù)據(jù)實現(xiàn)ucinet共現(xiàn)分析的方法及實證分析［J］.技術應用，2012（1）：91-93.

［4］景曉宇，鮑珊，董天，等.我國慢性粒細胞白血病研究現(xiàn)狀的共詞分析［J］.臨床血液學雜志，2016，29（1）：51-54.

［5］嚴雪芬，韋菊英，王敬瀚，等.298例骨髓增生異常綜合征患者染色體核型與臨床預后分析［J］.中華血液學雜志，2015，36（4）：297-301.

［6］Haase D，Germing U，Schanz J，et al.New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDSand correlation with subtypes：evidence from a core dataset of 2124 patients［J］.Blood，2007，110（13）：4385-4395.

［7］Bernasconi P.Molecular pathways inmyelodysplastic syndromes and acutemyeloid leukemia：relationships and distinctions-a review［J］.British JournalofHaematology，2008，142（5）：695-708.

［8］鐘立業(yè)，李揚秋.骨髓增生異常綜合征遺傳學及表觀遺傳學發(fā)病機制的研究進展［J］.循證醫(yī)學，2010，10（4）：233-236.

［9］許鳴，陸嘉惠.骨髓增生異常綜合征發(fā)病機制研究進展［J］.中國實驗血液學雜志，2015，23（6）：1800-1807.

［10］劉菲.DNA甲基化與骨髓增生異常綜合征研究進展［J］.腫瘤學雜志，2011，17（5）：382-384.

［11］趙曉麗，王小欽，李爽，等.骨髓增生異常綜合征CpG島甲基化模式的建立及其診斷價值研究［J］.中華血液學雜志，2014，35（10）：944-948.

［12］Issa JP，Garciamanero G，Giles FJ，et al.Phase 1 study of low-dose prolonged exposure schedules of the hypomethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine（decitabine）in hematopoietic malignancies［J］.Blood，2004，103（5）：1635-1640.

［13］Kantarjian H，Issa JP，Rosenfeld CS，et al.Decitabine improves patient outcomes inmyelodysplasticsyndromes：results of a phase III randomized study［J］. Cancer，2006，106（8）：1794-1803.

［14］Steensma DP，Baer MR，Slack JL，et al.Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes：the alternative dosing for outpatient treatment（ADOPT）trial［J］. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2009，27（23）：3842-3848.

［15］Garcia-Manero G，Jabbour E，Borthakur G，et al.Randomized open-label phase II study of decitabine in patients with low-or intermediate-risk myelodysplasticsyndromes［J］.Journal of Clinical Oncology，2013，31（20）：2548-2553.

［16］王萍.超小劑量的地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及難治性白血病的效果分析［J］.中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2016，8（5）：146-147.

［17］張云平，吳文忠，崔國興.地西他濱聯(lián)合CAG方案與單純CAG方案治療中，高危骨髓增生異常綜合征的療效比較［J］.中國實驗血液學雜志，2014，22（5）：1341-1344.

［18］Garg R，F(xiàn)aderl S，Garcia-Manero G，et al.PhaseⅡstudy of rabbitanti-thymocyte globulin，cyclosporine and granulocyte colony-stimulating factor in patientswith aplastic anemia andmyelodysplasticsyndrome［J］.Leukemia，2009，23（7）：1297-1302.

［19］林敏，陳寶安.沙利度胺對骨髓增生異常綜合征治療的研究進展［J］.東南大學學報：醫(yī)學版，2015，34（3）：469-471.

［20］王靜雅，秦鐵軍，徐澤鋒，等.環(huán)孢素聯(lián)合沙利度胺治療IPSS低危/中危-1骨髓增生異常綜合征遠期療效影響因素分析［J］.中華血液學雜志，2015，36（11）：942-946.

A co-word analysis of current research on myelodysplastic syndrome in China

CAO Lixia1JING Xiaoyu2CHEN Lianxiang1
1.Department of Hematology，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot010050，China；2.Department of Hematology，China West Hospital of Sichuan University，Sichuan Province，Chengdu610041，China

R551.3

A

1674-4721（2016）09（b）-0176-04

2016-06-10本文編輯：程銘）