王汝佳，沈桂權(quán)，高波

腦膠質(zhì)瘤IDH-1突變的影像學(xué)研究進展

王汝佳1，2，沈桂權(quán)2，高波1*

異檸檬酸脫氫酶-1 (isocitrate dehydrogenase 1，IDH-1)作為分子標志物在確定腦膠質(zhì)瘤的分子亞型和進行個體化治療及判斷臨床預(yù)后方面具有重要作用。IDH-1基因突變與膠質(zhì)瘤的發(fā)生密切相關(guān)。作者主要對近年來IDH-1基因突變與腦膠質(zhì)瘤的影像基因組學(xué)的關(guān)系作一綜述，期望能對腦膠質(zhì)瘤的早期診斷、治療和預(yù)后有所幫助。

異檸檬酸脫氫酶；基因突變；膠質(zhì)瘤；磁共振成像

ACKNOWLEDGMENTS The project is supported by the Natural Science Foundation of Shandong Province (No. ZR2014HL084).

王汝佳, 沈桂權(quán), 高波. 腦膠質(zhì)瘤IDH-1突變的影像學(xué)研究進展. 磁共振成像, 2016, 7(9): 711-715.

1　IDH-1概述

IDH-1/2基因突變首次被Parons等[5]報道，在組織學(xué)分型中的繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤和混合少突膠質(zhì)細胞瘤中將近存在50%～80%的IDH-1/2基因突變。有研究發(fā)現(xiàn)：IDH-1在Ⅱ、Ⅲ級星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤發(fā)生突變的幾率約為50%～90%，但是在原發(fā)性膠質(zhì)瘤和毛細胞型星形細胞瘤中很少發(fā)生此現(xiàn)象。此外，在膠質(zhì)瘤中IDH-1突變和IDH-2的突變是同時發(fā)生的，只是IDH-1突變比較常見。在2008年，研究者們在癌癥基因組測序計劃中發(fā)現(xiàn)了IDH-1基因突變與腦膠質(zhì)瘤的聯(lián)系[5]。在2010年，Verhaak等[6]做了一個具有重大意義的對癌癥基因組圖譜(TCGA)的分析報告，以血小板源性受體(PDGFRA)、異檸檬酸脫氫酶-1 (IDH-1)、表皮生長因子受體(EGFR)和Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤(NF1)為根據(jù)，把腦膠質(zhì)瘤分成了四個清晰的分子亞型，將其中與IDH-1基因有關(guān)的腫瘤命名為神經(jīng)元前型膠質(zhì)瘤。這些發(fā)現(xiàn)對膠質(zhì)瘤，尤其是惡性膠質(zhì)瘤的治療和預(yù)后具有重要的意義。IDH-1異檸檬酸脫氫酶的體細胞突變在低級別膠質(zhì)瘤(WHOⅡ～Ⅲ級)和繼發(fā)性膠質(zhì)瘤被發(fā)現(xiàn)，IDH-1突變是膠質(zhì)瘤發(fā)生過程中重要的基因突變事件[7]，在腫瘤生長的分子學(xué)、遺傳學(xué)和臨床預(yù)后方面有著深遠的影響[8-9]。

IDH-1基因突變同時也在其他的疾病中被發(fā)現(xiàn)，包括髓性白血病、T細胞淋巴瘤[10]、內(nèi)生軟骨肉瘤、內(nèi)生軟骨瘤和膽管細胞癌[11]。在多種癌癥中對IDH-1基因突變的識別表明了這種突變在腫瘤的形成過程中是存在的。

2　IDH-1基因在腦膠質(zhì)瘤中的突變機制

惡性腦膠質(zhì)瘤最原始的基因突變是IDH-1基因突變，即大部分癌變組織中的惡變細胞內(nèi)發(fā)生了IDH-1基因突變。IDH-1突變破壞了異檸檬酸脫氫酶的親和力，使該酶與底物結(jié)合的能力急劇下降，并且突變型IDH-1能夠與野生型IDH-1相互激烈地競爭底物，突變型IDHl-1與底物結(jié)合形成二聚體，進而使得 IDHl-1的活性降低，最終α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)生成量大幅度下降。一系列的改變使得脯氨酸羥基化酶活力被降低，增加了細胞缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-mducible factor，HIF) 的穩(wěn)定活性，HIF信號通路被激活，最后導(dǎo)致了腫瘤的生長。當(dāng)IDH-1突變時，NADPH依賴性的還原反應(yīng)被催化，使得α-KG變成2-羥基戊二酸(2-bydroxyglutarate，2-HG)。研究發(fā)現(xiàn)：精氨酸發(fā)生突變成為組氨酸時，活性基團的殘基的結(jié)構(gòu)就會產(chǎn)生明顯的改變，這個反應(yīng)與異檸檬酸氧化脫羧反應(yīng)極為相似，進而使得α-KG轉(zhuǎn)化生成了2-HG。如果2-HG積累過多，就會增加在代謝異常的人群中患腦部惡性腫瘤的幾率。異檸檬酸脫氫酶突變后生成代謝廢物2-HG，通常情況下2-HG在人體正常細胞中的含量并不高，但是累積過量的話就會使得正常細胞轉(zhuǎn)化為惡性細胞，進而促進腫瘤的發(fā)生(圖1)。

哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院Flavalan等[12]的最新研究表明，IDH突變能干擾染色體拓撲結(jié)構(gòu)，促進促癌基因表達。

3　IDH-1突變與影像學(xué)特征的聯(lián)系

有研究表明，2-羥基戊二酸可以作為IDH-1是否突變的最佳的生物標志物。2-羥基戊二酸作為監(jiān)測IDH-1是否突變的中間代謝產(chǎn)物，可以通過二維關(guān)聯(lián)能譜法(2D correlation spectroscopy，COSY)在體內(nèi)直接測出，同時二維關(guān)聯(lián)能譜法利用二次正交化學(xué)位移維度解決了在波譜中重疊的各種代謝產(chǎn)物的信號，避免了常規(guī)波譜中擬合算法所導(dǎo)致的假陽性結(jié)果，從而能更有利于通過檢測2-羥基戊二酸來判斷IDH-1基因突變與否[13]。

最近有研究分析了IDH-1表型和腫瘤的位置以及MRI特征的關(guān)系。尤其發(fā)生于顱內(nèi)不同的部位，比如功能性或非功能性的腦葉，還有大腦皮層或者深部腦組織，這些因素可能給外科手術(shù)帶來不同程度的影響，而且相應(yīng)地影響患者的預(yù)后。術(shù)前MRI特征包括腫塊的邊界清楚或者模糊、信號強度均勻或者不均勻以及強化的不同程度等情況，導(dǎo)致了腫塊的不同程度地切除和殘余腫塊的大小，產(chǎn)生了不同的預(yù)后。

IDH-1表型和腦膠質(zhì)瘤位置關(guān)系：有數(shù)據(jù)清楚的表明IDH-1表型(IDH-1突變型和IDH-1野生型)和腦膠質(zhì)瘤之間的位置存在聯(lián)系。此外，在分析患者發(fā)生腫瘤的腦葉分布中，發(fā)現(xiàn)IDH-1突變型腦膠質(zhì)瘤通常情況下位于一側(cè)腦葉，比如額葉、顳葉或者小腦，然而IDH-1野生型腦膠質(zhì)瘤好發(fā)于腦葉結(jié)合部位，比如間腦或者腦干。同時通過對外科手術(shù)風(fēng)險的研究，IDH-1突變型腦膠質(zhì)瘤幾乎不位于外科手術(shù)術(shù)中和術(shù)后所顯示出的高死亡率的腦部區(qū)域，比如間腦和腦干，而是位于腫塊能被容易切除的非功能性和功能性的區(qū)域。

圖1　IDH-1突變機制(Kickingereder P, Sahm F, Radbruch A, et al. IDH mutation status is associated with a distinct hypoxia/angiogenesis transcriptome signature which is non-invasively predictable with rCBV imaging in human glioma. Sci Rep, 2015, 5: 16238.)在與IDH突變相聯(lián)系的癌癥中獲得神經(jīng)性的行為所生產(chǎn)的2-羥基戊二酸(2-HG)。2-HG增強EgLN活動性使得標記缺氧誘導(dǎo)因子HIF1A長鏈和蛋白酶體降解，與野生型相比，IDH-1突變型使得HIF1A活動減少。Fig. 1 The mechanism of IDH-1 mutation (Kickingereder P, Sahm F, Radbruch A, et al. IDH mutation status is associated with a distinct hypoxia/angiogenesis transcriptome signature which is non-invasively predictable with rCBV imaging in human glioma. Sci Rep， 2015， 5： 16238）. Mutations in cancer associated with IDH acquire neoactivity producing 2-hydroxyglutarate (2HG). 2HG potentiates EglN activity that mark the hypoxia inducible factor HIF1A for polyubiquitylation and proteasomal degradation, leadingto decreased HIF1A activation in IDH mutant tumors, compared with their wild-type counterparts.

IDH-1表型和MRI特點的聯(lián)系：具有IDH-1突變的膠質(zhì)瘤在MRI上更加傾向于單側(cè)的生長方式，病灶的邊緣比較銳利，信號強度較均勻，幾乎沒有強化。這些研究結(jié)果表明了具有IDH-1突變的膠質(zhì)瘤患者生存期的延長主要是與腫瘤的位置和MRI特點所對應(yīng)的其低度侵略性的生物學(xué)行為有關(guān)[14]。腦膠質(zhì)瘤的位置和MRI特點是重要的預(yù)后因素并且腫瘤的位置決定了腫瘤的可切除性。最近，Ellingson等[15]報道了IDH野生型Ⅱ級膠質(zhì)瘤優(yōu)先位于額葉、顳葉、島葉區(qū)域并且腫塊體積較大，因此，腫瘤在MRI上顯示的浸潤生長方式，需要減少外科手術(shù)的切除范圍。還有研究發(fā)現(xiàn)，IDH-1突變的腫瘤好發(fā)于額葉而且腫瘤細胞臨近腦室下區(qū)。用標準的MRI特征可以預(yù)測IDH-1的表達狀態(tài)。在DTI中，利用各向異性分數(shù)FA和表觀彌散系數(shù)ADC可以在星形細胞膠質(zhì)瘤中監(jiān)測IDH-1 R132H的突變情況[16]。在膠質(zhì)瘤患者中，由于腫瘤區(qū)域的白質(zhì)遭到巨大的破壞，進一步導(dǎo)致了神經(jīng)元細胞以及神經(jīng)纖維的數(shù)量減少，從而使得 FA值降低[17]。隨著年齡上升，IDH-1突變減少，腫瘤更容易長在島葉并且 1p/19q均表現(xiàn)為陰性。此外，Naeini等[18]發(fā)現(xiàn)由間質(zhì)細胞構(gòu)成的膠質(zhì)母細胞瘤的分子亞型，是在所有的四種分型中預(yù)后最不好的。他們回顧性分析了46例腦膠質(zhì)瘤患者的數(shù)據(jù)，通過比較微陣列的信息和確定的對比增強的體積，中央的壞死體積，T2/FLAIR的高信號， T2/FLAIR體積的比值，發(fā)現(xiàn)在間質(zhì)和非間質(zhì)細胞構(gòu)成的膠質(zhì)母細胞瘤中對比增強的體積和壞死體積顯著不同。這項研究強調(diào)了體積比可以作為由間質(zhì)細胞構(gòu)成的膠質(zhì)母細胞瘤亞型的生物標記物。

4　IDH-1靶向治療及預(yù)后

通過研究證實IDH-1在惡性膠質(zhì)瘤中是廣泛存在的，所以IDH-1突變可以作為潛在的治療靶點。在對20661個編碼蛋白基因測序分析中發(fā)現(xiàn)大約12%的GBM患者發(fā)生IDH-1突變，IDH-1野生型的生存期明顯短于IDH-1突變型的生存期[5]。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)：使用小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)基因沉默可以提高GBM的治療效果。通過使用siRNA和小分子抑制劑，可以抑制α-KG的生成，使得IDH-1突變膠質(zhì)瘤細胞的生長率下降。還有研究發(fā)現(xiàn)，IDH-1基因突變使得α-KG降低，進而使HIF信號通路被激活，最終阻礙了腫瘤細胞的生成。所以α-KG衍生物將可以促進治療IDH-1突變型膠質(zhì)瘤藥物的研究。由此可見在膠質(zhì)瘤的治療方面，IDH-1突變能夠提供潛在的治療靶點[19]。Pope等[20]是研究非侵入性的IDH-1基因突變者之一。他們選取了27個腦膠質(zhì)母細胞瘤的患者，利用層析法和大量的光譜學(xué)進行分析，對患者已經(jīng)切除的組織進行了2-HG水平的檢測發(fā)現(xiàn)通過MRS在患者體內(nèi)檢測到的突變型IDH-1要比野生型IDH-1的2-HG水平高很多。由此得出結(jié)論：通過MRS對2-HG水平的檢測可以提供一種方法，在IDH-1突變型患者中可以使用分子抑制劑來對患者進行相應(yīng)的治療。

大量回顧性研究和前瞻性研究表明，IDH-1突變和膠質(zhì)瘤患者較長的生存期是有聯(lián)系的[21]。IDH-1基因突變是預(yù)后評估的重要參考指標，已經(jīng)被國內(nèi)外研究證實并被Cochrance數(shù)據(jù)庫引用[22]。Jain等[23]將腫瘤血容量和患者的生存率聯(lián)系起來，并且和腦膠質(zhì)細胞瘤的分子亞型相關(guān)聯(lián)。他們從癌癥基因存檔的TGCA-GBM中選取了50例患者，這些患者已經(jīng)進行了動態(tài)磁敏感T2加權(quán)灌注檢查。研究者直接利用了患者的基因組數(shù)據(jù)，同時，研究者還測量了對比增強和沒有強化區(qū)域的相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV），以患者的基因組數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)將患者進行了詳細的分類。然后把每一個患者的rCBV的數(shù)值和分子的亞型結(jié)合起來，對患者的總體生存率(overall survival，OS)格外的感興趣。盡管發(fā)現(xiàn)rCBV的價值在腦膠質(zhì)瘤的分子水平的分類上沒有顯著的統(tǒng)計差異，但是無論腦膠質(zhì)瘤分子的亞型如何，rCBV可以作為強烈的患者的整體生存率的生物標記物。同時，通過利用rCBV可以進一步區(qū)分腦腫瘤的復(fù)發(fā)和放射性壞死[24]。

最近有研究表明，IDH-1基因突變在區(qū)分腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)和假性進展(psudoprogression，PsP)方面有重要的臨床意義。PsP并不是腫瘤的進一步發(fā)展的結(jié)果，而是指通過治療后的神經(jīng)組織的反應(yīng)，特別是在經(jīng)過一系列的放、化療后，由于腫瘤組織的壞死和血腦屏障的破壞，在影像上所產(chǎn)生的不真實的現(xiàn)象。其具有以下臨床特征：(1) PsP屬于影像學(xué)診斷；(2) PsP屬于治療相關(guān)的反應(yīng)，與腫瘤的進展無關(guān)；(3) PsP在臨床方面的癥狀和體征幾乎沒有。研究發(fā)現(xiàn)，PsP與腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)相比較，PsP的IDH-1基因突變率更高一些[25]。因此，IDH-1突變很可能可以作為判斷腦膠質(zhì)瘤患者PsP的較為可靠的指標。同時，膠質(zhì)瘤的治療需要神經(jīng)外科、放射治療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科和神經(jīng)康復(fù)科等多學(xué)科合作，遵循循證醫(yī)學(xué)原則，采取個體化綜合治療，優(yōu)化和規(guī)范治療方案，為患者提供精準醫(yī)療方案，使患者獲得最佳的總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)，達到提高患者生存質(zhì)量的目的。

5　展望

影像學(xué)的進步提供了必要的探索腫瘤生物形成機制的工具。隨著技術(shù)的進步，比如不是以Sanger方法為基礎(chǔ)的下一代新產(chǎn)品測序，而是以基因組DNA或是RNA作為模板，使得對個體腦膠質(zhì)瘤的更深入的研究成為可能[26]。比如，這些研究推動了個體化患者的臨床管理中的系統(tǒng)性組織活檢的發(fā)展。此外，這些多元化反應(yīng)的可能性使得患者在治療上的選擇更加多樣化。影像學(xué)作為一個飛速發(fā)展的學(xué)科，幫助我們開啟了一個在臨床醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)新的領(lǐng)域。隨著“大數(shù)據(jù)”和“精準醫(yī)療”等概念的提出，影像學(xué)將會為膠質(zhì)瘤患者的治療提供更加個體化方案，同時隨著時間的推移影像學(xué)將會得到更多的關(guān)注[27-30]。

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The advanced imaging of IDH-1 mutation in gliomas

WANG Ru-jia1,2, SHEN Gui-quan2, GAO Bo1*

1Department of Radiology, Yantai Yuhuangding Hospital, Yantai 264000, China

2Department of Radiology, the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004, China

*Correspondence to: Gao B, E-mail: gygb2004@163.com

Isocitrate dehydrogenase 1 (IDH-1) would act as a biomarker which plays a key role in determining the molecular subtypes of gliomas and individualized treatment and prognosis. More and more studies show that IDH-1 mutation is closely associated with gliomas. This paper will review the relationship between IDH-1 mutationand imaging genomics ingliomas, Hopefully it is useful to the early diagnosis, therapy 5 and outcome of gliomas.

Isocitrate Dehydrogenase; Genetic mutation; Glioma; Magnetic resonance imaging

25 Mar 2016, Accepted 30 May 2016

山東省自然科學(xué)基金 (編號：ZR2014HL084)

1.煙臺毓璜頂醫(yī)院影像科，煙臺264000

2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，貴陽 550004

高波，E-mail：gygb2004@163.com

2016-03-25

接受日期：2016-05-30

R445.2；R730.264

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.09.016

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)最常見的腫瘤，以惡性膠質(zhì)瘤更為常見。通過美國腦腫瘤注冊中心(Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS)研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中膠質(zhì)瘤的比例大約為27%，約占惡性腫瘤的80%；在原發(fā)惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，膠質(zhì)母細胞瘤(glioblsatoma multiform，GBM)(WHO Ⅳ級)的發(fā)病率最高，占46.1%，約為3.20/10萬，男性多于女性；其次是彌漫性星形細胞瘤，發(fā)病率為0.53/10萬[1]。國內(nèi)對大范圍的膠質(zhì)瘤流行病學(xué)的研究相對較少；個體的遺傳特征和外在環(huán)境的影響導(dǎo)致了膠質(zhì)瘤的發(fā)生。目前對于膠質(zhì)瘤的發(fā)病機理仍在探討中，眾所周知的是大量外在的電離輻射和基因的突變。由于膠質(zhì)瘤具有高度的侵襲及增殖能力，預(yù)后常表現(xiàn)為高復(fù)發(fā)率和低生存率的特征，僅僅依賴WHO的分型已經(jīng)不能滿足臨床上對膠質(zhì)瘤的治療需求。近年來，隨著功能影像學(xué)的發(fā)展，對腦膠質(zhì)瘤的研究已經(jīng)深入到影像基因組學(xué)和遺傳學(xué)方面。影像基因組學(xué)(imaging genomics)是臨床科學(xué)中的一個全新的領(lǐng)域，它能夠建立起放射影像學(xué)特征和腦膠質(zhì)瘤的基因表型之間的具體的雙向聯(lián)系[2-3]。通過大量的研究，人們發(fā)現(xiàn)了一系列與膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系的基因，包括：異檸檬酸脫氫酶-1 (isocitrate dehydrogenase1，IDH-1)、06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(06-methylguanine-DNA methyhransferase，MGMT)、微小RNA (MicroRNA，miRNA)、染色體lp/19q、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)等[4]。而影像學(xué)檢查結(jié)果整合基因型信息能幫助識別腦腫瘤發(fā)病相關(guān)的候選基因功能，將影像學(xué)表現(xiàn)作為內(nèi)在表型探討腦膠質(zhì)瘤基因突變已被大量研究證明是可行的。其中以IDH-1基因突變較為顯著，筆者就IDH-1基因突變與腦膠質(zhì)瘤影像基因組之間的聯(lián)系作一綜述。