陳瓊榮　魏少忠

?青年專家論壇?

病理醫(yī)師積極參與結(jié)直腸癌多學(xué)科專家診療團隊

陳瓊榮1魏少忠2

陳瓊榮女，1971年5月出生于湖北漢川縣，醫(yī)學(xué)博士，湖北省腫瘤醫(yī)院病理科副主任醫(yī)師。先后在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院、中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院求學(xué)，2011年獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位；2013年7月-2014年8月在美國MD Anderson Cancer Center胃腸腫瘤內(nèi)科著名的Jaffer A. Ajani教授的實驗室任博士后研究員（postdoctoral fellow），主攻消化系統(tǒng)腫瘤病理。現(xiàn)擔任湖北省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會第一屆委員，《中華腫瘤防治雜志》青年編委，《Tumor Biology 》雜志的審稿專家，2014年當選為武漢市中青年醫(yī)學(xué)骨干人才（武衛(wèi)生計生〔2014〕77號文件），參與或主持省部級和國自然科研項目多項，以第一或通訊作者發(fā)表文章20余篇，其中SCI收錄文章4篇。

多學(xué)科專家組（multidisciplinary team，MDT）模式能有效的診治腫瘤患者，也是全球處理結(jié)直腸癌的最有效的一種模式。病理醫(yī)師以MDT核心成員的身份積極參與MDT例會，并不斷優(yōu)化病理科的工作、提高病理專業(yè)水平。在十年的MDT臨床實踐中，病理醫(yī)師既給患者提供更精準的診斷，也使臨床醫(yī)師據(jù)此給患者制定更好的診療方案，同時也促進自身病理診斷和科研水平的提高。因此，MDT這一模式值得我們向廣大腫瘤醫(yī)務(wù)工作者積極推廣。

結(jié)直腸腫瘤；病理學(xué)，臨床；多學(xué)科專家組

多學(xué)科專家組（multidisciplinary team，MDT）診療模式最早始于20世紀60年代的美國對智障兒童多學(xué)科綜合治療模式的探索［1］，隨后英國以白皮書立法的形式規(guī)定所有初診患者必須接受MDT討論［2］。湖北省腫瘤醫(yī)院早在2006年即開始開展各腫瘤單病種的MDT診療模式，其中結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的MDT主要由胃腸外科醫(yī)師、肝膽外科醫(yī)師、腹部腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、腹部腫瘤放療醫(yī)師、病理醫(yī)師、放射科醫(yī)師、B超醫(yī)師、內(nèi)鏡醫(yī)師、造口護師、心理師和一個秘書組成，而病理醫(yī)師是核心成員之一，要求每次例會都必須參加。本人作為病理醫(yī)師最早加入這個團隊，積極參與每周1次或每2周1次的MDT例會，并以病人為中心不斷優(yōu)化我們病理科的工作、提高病理專業(yè)水平，這里和大家分享一下我們的經(jīng)驗和體會。

一、病理醫(yī)師與MDT各成員交流順暢，利于改進病理科工作

病理醫(yī)師定期參與MDT例會后，對病理診斷的視野更開闊了，除了關(guān)注一般病理醫(yī)師注重的取材和顯微鏡下形態(tài)外，還知道病理報告中所給出的信息對臨床醫(yī)師正確判斷腫瘤的TNM分期、給患者選擇合理的治療方式、或隨訪觀察、預(yù)后判斷等提供依據(jù)，從而使患者最大獲益。基于此，病理醫(yī)師積極主動的改進日常工作，不斷提高自身專業(yè)修養(yǎng)以滿足臨床的需求。

（一）規(guī)范化取材和鏡下仔細觀察

我院實施結(jié)直腸癌單病種管理和MDT討論制度后，對病理科的規(guī)范化要求首先從結(jié)直腸癌根治標本的規(guī)范化取材開始。我們除了注重一般的外科病理取材規(guī)范外［3］，還特別強調(diào)CRC淋巴結(jié)的檢出數(shù)量至少要達到12枚。如果制片后發(fā)現(xiàn)此數(shù)目不達標，則該取材醫(yī)師的上級醫(yī)師要親自再取材。在尋找系膜淋巴結(jié)時還要注意可能存在的系膜癌結(jié)節(jié)：即形狀不規(guī)則、無完整纖維被膜包裹的質(zhì)實硬結(jié)節(jié)，這種癌結(jié)節(jié)要全部送檢；在美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee On Cancer，AJCC）第7版TNM分期中，癌結(jié)節(jié)定義為N1c，具有很重要的預(yù)后價值［4］。病理醫(yī)師要盡可能多的檢出所有淋巴結(jié)，這樣的N分期才有價值。如果用常規(guī)方法仔細取材后仍達不到12枚的要求，可以借鑒注射美蘭、丙酮溶脂等［5］方法，以增加淋巴結(jié)的檢出數(shù)。但有時新輔助治療后的CRC根治標本，病理醫(yī)師盡最大努力仍難以達到12枚淋巴結(jié)的要求，這時要與外科醫(yī)師及時溝通。

除了淋巴結(jié)達到12枚的硬性要求外，我們還要求必須取環(huán)周切緣（circumferential resection margin，CRM），特別是對直腸癌全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）的標本。對結(jié)腸癌而言，環(huán)周切緣又可稱為環(huán)系膜切緣，而且大多結(jié)腸是腹膜內(nèi)位臟器，系膜根部離斷面才相當于直腸癌的環(huán)周切緣。但如果是復(fù)發(fā)性的CRC或局部晚期CRC侵及鄰近器官、大網(wǎng)膜，則環(huán)周切緣還包括這些器官的切緣。環(huán)周切緣是癌灶浸潤最深處與系膜切除邊界間的最短距離，如果雖然切緣陰性但與癌組織距離很近時，我們還要鏡下測量此最近距離并在報告中顯示出來；如果環(huán)周切緣陽性時，我們常用“癌灶浸潤最深處與環(huán)周切緣的最短距離小于1 mm”的措辭來簽發(fā)報告，臨床醫(yī)師明白此即意味著切緣陽性，但可避免患者不必要的誤解和糾葛。環(huán)周切緣與直腸癌浸潤深度、癌腫大小、癌腫環(huán)周度密切相關(guān)，可作為中低位直腸癌局部復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移及生存率的預(yù)測指標之一，也可作為術(shù)后放化療選擇的依據(jù)。由于直腸癌外科解剖的特性，使環(huán)周切緣的規(guī)范化取材及規(guī)范化病理報告具有很重要的臨床價值［6-7］。

有研究發(fā)現(xiàn)在MDT后組中病理醫(yī)生檢測到的淋巴結(jié)數(shù)量均明顯高于MDT前組；進一步多因素分析顯示，結(jié)直腸癌患者的診治是否經(jīng)過MDT討論與TNM分期、淋巴結(jié)檢出數(shù)目、腫瘤分化程度均有關(guān)，而這些因素均是影響患者生存的獨立危險指標［7］。這說明病理醫(yī)師積極參與MDT后能更嚴謹、更規(guī)范的取材，更仔細的鏡下觀察并給出精細的病理報告；我院病理科最近十年的發(fā)展也印證了這一點［8］。

結(jié)直腸癌根治術(shù)后病理報告是患者術(shù)后選擇合理治療方案以及預(yù)后判斷的基礎(chǔ)。雖然國內(nèi)近年已開始逐漸重視病理科的建設(shè)和發(fā)展，但多數(shù)基層醫(yī)院仍不能給出規(guī)范化的病理報告。如不少醫(yī)院的病理報告雖然包括了腫瘤大小、浸潤深度、腫瘤類型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量及上下切緣，但未能報告血管、淋巴管、神經(jīng)以及環(huán)周切緣有否侵犯，也不能保證淋巴結(jié)檢出數(shù)不小于12枚，也無MSI檢測、RAS和BRAF基因突變檢測等分子病理結(jié)果；而這些關(guān)鍵因素是給患者正確病理分期、判斷預(yù)后并選擇合理治療方案的重要依據(jù)［9］。

（二）對EMR和ESD標本的正確取材和報告

內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）和內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(shù)（endoscopic submucosaldissection，ESD）是近年開展的治療消化道高級別上皮內(nèi)瘤變和早期癌的微創(chuàng)技術(shù)，這也對我們病理醫(yī)師提出了新的要求。按照《中國消化內(nèi)鏡活組織檢查與病理學(xué)檢查規(guī)范專家共識（草案）》以及其他病理學(xué)者的經(jīng)驗［10-12］，需要內(nèi)鏡醫(yī)師在切下標本后先充分伸展、大頭釘固定標本，然后標記其在體內(nèi)的相對位置（如口側(cè)、肛側(cè)、前壁、后壁等）并及時將標本完全浸沒于10% 中性緩沖福爾馬林溶液中固定（12～48 h為宜）。病理醫(yī)師對息肉切除標本取材時，先仔細辨認息肉切緣及有無蒂部；無蒂息肉可垂直于底切緣間隔2 mm對標本改刀；若有蒂且其直徑＞2 mm，應(yīng)在距離蒂中心約1 mm處垂直于切緣對標本改刀；若蒂直徑＜2 mm，對蒂部不要改刀，然后垂直于切緣并間隔2 mm 對全部標本改刀，順向包埋。病理診斷時還應(yīng)注意對有蒂型息肉的基線進行確定，基線以上的浸潤為頭浸潤，基線以下的浸潤為蒂浸潤，并測量浸潤前沿至蒂根部的最近距離［13］。診斷可分為以下幾種情況：無上皮內(nèi)瘤變、不確定的上皮內(nèi)瘤變、低級別上皮內(nèi)瘤變、高級別上皮內(nèi)瘤變以及黏膜下浸潤癌［14］。還要特別注明水平和垂直切緣是否陰性，如癌灶距切緣較近，應(yīng)顯微鏡下準確測量癌灶前鋒與切緣最近的距離，并測量癌灶最深處距離黏膜肌層的距離（以1000 μm為界分成SM1，2，3）［10-13］。顯微鏡下還應(yīng)仔細尋找有否淋巴管和血管癌栓，有無小團癌細胞出芽狀生長。我們之所以要對ESD和EMR標本如此繁瑣的取材和鏡下觀察，主要是因為浸潤深度達SM2或以上、出現(xiàn)脈管癌栓、低分化癌、腫瘤出芽以及切緣陽性，這些都是預(yù)后不良的因素；一旦出現(xiàn)，需要補充外科手術(shù)治療［13，15］。

（三）開設(shè)小活檢綠色通道

當天取的小活檢標本（包括內(nèi)鏡、B超或CT引導(dǎo)下穿刺活檢）在當天下午4點以前送達病理科者，我們當天取材、上機、脫水過夜，次早11點左右出片，下午3點可以發(fā)出一部分報告。另一部分需要重切或免疫組化染色者，第3天上午11點左右也可以發(fā)出報告。因此，對小活檢的綠色通道使我們在24 h和48 h內(nèi)可以發(fā)出90%以上的報告，大大縮短了治療前的等待時間，最終使患者受益。

二、緊跟精準醫(yī)療趨勢，做好精準診斷工作

同樣TNM分期的不同結(jié)直腸癌患者預(yù)后并不相同，對相同治療的反應(yīng)也可能不同，這是由于患者不同的腫瘤分子表型和遺傳素質(zhì)決定的。因此，NCCN指南推薦結(jié)直腸癌患者個體化診療必須檢測KRAS、NRAS、BRAF、錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因或微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatallite instability，MSI）［16-17］，這些也是我們病理科常規(guī)檢測的項目。

人類常見DNA錯配修復(fù)基因包括hMSH2、hMSH6、hLMH1和hPMS2，其中任一基因缺陷時，會導(dǎo)致DNA復(fù)制錯誤積累，導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）發(fā)生。MMR基因缺陷與MSI 之間存在很好的一致性，因此檢測MMR基因或蛋白的表達情況可以反映MSI狀態(tài)［18］。我們的策略是先用經(jīng)濟快捷的免疫組化法檢測MMR蛋白的表達，對任一蛋白有缺失者（常常是hMSH2和hMSH6，hLMH1和hPMS2成對缺失），再對癌組織和正常切端組織進行PCR-毛細管電泳法檢測Bethesda推薦的5個位點，如果出現(xiàn)2個或以上位點的偏移，即診斷為高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）［19］。伴發(fā)MSI的CRC臨床病理學(xué)特征包括［20］：右半結(jié)腸癌、原發(fā)腫瘤大、分化低（實片狀、梁狀、髓樣癌或黏液腺癌）、癌組織淋巴細胞浸潤明顯、血清CEA水平高等。一般來說，伴發(fā)MSI的CRC發(fā)病年齡較輕（特別是Lynch綜合征患者）、但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低及局部浸潤較少見，形態(tài)學(xué)上雖屬低分化癌，但預(yù)后相對較好。II期、III期的CRC并MMR缺失或MSI者，預(yù)后相對微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）者較好，接受氟尿類化療并不獲益，但對伊立替康和奧沙利鉑敏感［21］。伴發(fā)MMR缺失的CRC癌組織?？梢娒黠@的淋巴細胞浸潤，這一形態(tài)特征為免疫治療提供了形態(tài)學(xué)依據(jù)；而且最近研究也證實PD-1抑制劑pembrolizumab能顯著延長伴發(fā)MMR缺失的晚期CRC患者的無進展生存期［22］。因此，MSI檢測具有重要的臨床意義，可以指導(dǎo)CRC患者個體化醫(yī)療，在預(yù)后評估和化療藥物選擇等方面具有價值。我科自2013年8月即對所有結(jié)直腸癌手術(shù)標本檢測MMR和MSI，二者的一致性高達93.7%（同期論著）。對沒有發(fā)現(xiàn)MMR缺失，但患者年齡小于50歲、或多原發(fā)癌灶、或有結(jié)直腸癌家族史、或具有上述病理特征高度可疑MSI者，我們也推薦PCR-毛細管電泳法檢測MSI，以指導(dǎo)臨床判斷、用藥選擇以及Lynch綜合征先證者的篩查。

三、發(fā)現(xiàn)研究切入點，做好轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

在平時的MDT例會中，我們對某些病例熱烈討論時，發(fā)現(xiàn)一些國際學(xué)術(shù)界沒有定論的現(xiàn)象，這樣激發(fā)我們繼續(xù)研究下去的熱情。比如粘液腺癌，病理學(xué)上認為這是一種低分化的特殊腺癌，以細胞外粘液成分＞50%為其診斷標準［23］，一般不再對其分級。但在臨床MDT實踐中，我們發(fā)現(xiàn)同樣是粘液腺癌，不同的患者對相同治療的反應(yīng)不同，而且腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、生存期等預(yù)后因素也有差異［24-25］，分明顯示黏液腺癌是一類異質(zhì)性的腫瘤。雖然目前最新版WHO消化系統(tǒng)腫瘤對結(jié)直腸的粘液腺癌不再進行分級，認為這是一種低分化腺癌，但也明確指出，伴隨微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的粘液腺癌具有相對低度惡性的生物學(xué)行為，預(yù)后較好；而粘液腺癌伴隨MSS者預(yù)后較差［23］。但臨床實踐中我們卻發(fā)現(xiàn)同樣是MSS的粘液腺癌，其臨床生物學(xué)行為、預(yù)后、甚至對治療的反應(yīng)并不完全相同。目前有研究顯示，結(jié)合病理形態(tài)學(xué)以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)的分級系統(tǒng)可以有效的將黏液腺癌分成低級別和高級別，對患者的術(shù)后治療方案的選擇以及預(yù)后評估具有重要意義［26-27］。我們結(jié)直腸癌MDT的成員大多也是湖北省結(jié)直腸癌臨床中心的成員，我們有機整合這兩個平臺，從解決臨床問題出發(fā)，尋找科學(xué)研究的切入點。因此，在平時MDT討論中發(fā)現(xiàn)的黏液腺癌異質(zhì)性的現(xiàn)象促使我們思考、查閱文獻，提煉科研假說，并申報、實施相關(guān)課題。目前我們正在收集黏液腺癌這方面的臨床病理資料和隨訪信息，以拿出我們自己的數(shù)據(jù)對黏液腺癌的分級分層提供證據(jù)。通過MDT這個平臺，我們既能給患者提供更好的個體化醫(yī)療服務(wù)，同時也促進我們病理醫(yī)師的診療水平和科研意識，并激勵我們做好轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，促進醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

四、MDT經(jīng)典病例介紹

文獻報道，有經(jīng)驗的腫瘤外科醫(yī)師、內(nèi)科醫(yī)師、放射科醫(yī)師和病理醫(yī)師等MDT核心成員的專業(yè)水平和態(tài)度可以影響患者的治療和預(yù)后［28］，我們的MDT實踐也很好的證明了這一點；現(xiàn)選擇1例經(jīng)典病例如下：患者女，64歲，2013年3 月12日以“橫結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移”在武漢某三甲醫(yī)院行橫結(jié)腸癌根治術(shù)，2013年4月17日開始FOLFOX6方案化療，2013年7月3日復(fù)查腹部CT顯示肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，共完成8個周期化療。2014年6月來我院PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)子宮直腸陷凹多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，遂行中藥維持治療（具體不詳）。2016年3月25日患者自覺腹脹明顯，來我院復(fù)查PET-CT，發(fā)現(xiàn)子宮直腸陷凹多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，較2014年的病灶明顯增大，CA125明顯升高（359 u/ml），隨后入住我院腹內(nèi)科接受診治。2016年3月28日提交胃腸癌MDT討論，管床醫(yī)師提出疑問 ：原病檢報告中描述“橫結(jié)腸中分化腺癌，侵及結(jié)腸漿肌層，鄰近腸粘膜層”，這說明“橫結(jié)腸癌”可能不是原發(fā)癌，當時沒做MSI檢測和相關(guān)免疫組化確證，加上患者接受CRC的經(jīng)典方案化療8周期后效果欠佳。筆者建議借閱原病理切片會診（圖1）：鏡下見癌組織呈實片狀或篩狀生長，部分區(qū)呈粗大的乳頭狀、囊管狀或微囊狀生長，伴較大片壞死灶。瘤細胞胞漿嗜雙色性呈紫藍色，核漿比大，核仁明顯，核分裂象多見。免疫組化PAX-8， CA125，CK7均陽性，支持苗勒氏管上皮來源；而CK20，CDX-2，Villin陰性，不支持原發(fā)結(jié)直腸癌；WT-1，Calretinin 均陰性，排除惡性間皮瘤；P53彌漫強陽性，說明存在P53基因突變，支持漿液性癌。結(jié)合上述HE形態(tài)學(xué)特征和免疫組化結(jié)果，會診意見是：“腹膜原發(fā)性高級別漿液性癌可能，不能除外轉(zhuǎn)移性卵巢高級別漿液性癌”（圖1）。但無論腹膜原發(fā)還是卵巢轉(zhuǎn)移性漿液性癌，連同輸卵管漿液性癌一起，都視為同一類腫瘤，在新的TNM和FIGO婦科腫瘤分期中，把這3者歸并在一起分期［29-31］。新分期系統(tǒng)之所以把這3種不同的惡性腫瘤歸并在一起（視作同一類腫瘤），是由于近年的研究已經(jīng)充分證實這3種腫瘤中的大多數(shù)起源于輸卵管上皮細胞［32］，而且臨床按照卵巢癌的方式行鉑類+紫杉類或聯(lián)合貝伐單抗的化療有效［33］。該患者今年3月25日就診時體質(zhì)較差，不能耐受減瘤手術(shù)，因此按照TP方案（紫杉醇：135 mg/m2溶于500 ml生理鹽水靜脈滴注，順鉑65：mg/m2溶于500 ml生理鹽水靜脈滴注，間隔3周一周期）化療2個療程，現(xiàn)在化療間歇期，自覺腹脹明顯緩解，腫塊也明顯縮小，一般情況明顯改善，患者和臨床醫(yī)生都非常感激我們。從這一病例中，我們深刻地體會到精準的病理診斷對患者臨床分期、治療方案的選擇以及預(yù)后判斷的重要性。

總之，病理醫(yī)師作為結(jié)直腸癌MDT的核心成員，積極參加MDT例會，能解決臨床診療過程中碰到的難題，使患者最大程度的獲益；反過來MDT也促進病理科和相關(guān)臨床科室的發(fā)展，三者相得益彰。

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圖1　患者，女，64歲，橫結(jié)腸漿肌層低分化腺癌伴壞死，免疫組化證實為高級別漿液性癌累及橫結(jié)腸。A 癌組織呈實片狀或篩狀生長，胞漿嗜雙色性呈紫藍色，核漿比大，核仁明顯，核分裂象多見（HE，×200）；B 免疫組化PAX-8核陽性，支持苗勒氏管來源（IHC，×40）； C 免疫組化P53過表達，提示P53基因突變，支持漿液性癌（IHC，×100）；D 免疫組化Calretinin陰性，不支持間皮來源（IHC，×40）

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Pathologists actively participate in colorectal cancer multidisciplinary team

Chen Qiongrong1， Wei Shaozhong2.
1Department of Pathology；2Department of Gastrointestinal Surgical Oncology， Hubei Cancer Hospital， Wuhan 430079， China

Wei Shaozhong， Email: weishaozhong@163.com

Multidisciplinary team （MDT） is an effective treatment worldwide for tumor patients，including that of colorectal cancer. Pathologists， as core members of the MDT， actively participate in the regular meeting， which can optimize our routine works and increase our professional level. During ten years of clinic practice of the MDT， the pathologists not only provide accurate diagnoses for the patients but also increase themselves′ diagnostic and research level. According to our precise diagnosis report， the clinicians make a personalized treatment for the colorectal cancer patient. So we think the MDT mode is worthy to be popularized among oncologic workers.

Colorectal neoplasms；Pathology， clinical；multidisciplinary team

2016-05-30）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.04.006

湖北省衛(wèi)生廳重點資助項目（No.JX6A06）1；湖北省自然科學(xué)基金重點資助項目（No.2013CFA078）2；湖北省自然科學(xué)基金資助項目（No.2013CFC022）3

430079武漢，湖北省腫瘤醫(yī)院病理科1；湖北省腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科2

魏少忠，Email：weishaozhong@163.com

陳瓊榮， 魏少忠.病理醫(yī)師積極參與結(jié)直腸癌多學(xué)科專家診療團隊［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2016， 5（4）: 309-314.