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MRI在直腸癌新輔助治療療效評估中的價值

2016-10-21 15:02:13張翀達張紅梅
關(guān)鍵詞:放化療纖維化直腸癌

張翀達 張紅梅

MRI在直腸癌新輔助治療療效評估中的價值

張翀達張紅梅

張紅梅醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授、碩士研究生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)分會青年委員,中華放射學(xué)分會磁共振專委會青年委員,中國醫(yī)療保健促進會結(jié)直腸病學(xué)分會常委,中國醫(yī)學(xué)裝備學(xué)會磁共振裝備與技術(shù)專委會委員,中國醫(yī)療保健促進會科普分會委員。《中華腫瘤雜志》審稿專家。主要研究方向為腹部腫瘤的影像診斷。

直腸癌新輔助放化療可使腫瘤出現(xiàn)不同程度的消退,部分病灶甚至可以達到病理完全緩解,從而提高外科手術(shù)切除率,降低局部復(fù)發(fā)率。對腫瘤新輔助治療療效的準(zhǔn)確評估,是選擇個體化治療方案的關(guān)鍵。磁共振成像對于直腸癌術(shù)前分期的價值得到廣泛認可,其在新輔助治療療效評估中的作用仍在持續(xù)研究中。腫瘤體積測量是傳統(tǒng)的應(yīng)用評價指標(biāo),但繁瑣的測量與計算過程一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。多種功能成像序列的發(fā)展,為新輔助放化療后療效評估提供了更多更有效的選擇方式。盡管如此,MRI對于分辨極少量殘存的腫瘤細胞仍具有一定的困難,尤其是對于治療后腫瘤完全緩解的評價,尚有待進一步研究與探索。

直腸腫瘤; 磁共振成像; 新輔助治療; 療效

結(jié)直腸癌是人類常見的消化道腫瘤之一,其在中國男性人群中發(fā)病率位居第五位,女性發(fā)病率位居第四位[1],其中以直腸癌發(fā)病率最高,約占結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)的三分之一。近年來,直腸癌的治療由于新輔助治療的引入發(fā)生了重要變化,局部進展期直腸癌,新輔助放化療(chemoradiotherapy,CRT)結(jié)束6~8周后行全系膜切除術(shù)(total mesorectal excision,TME),有助于提高手術(shù)切除率、減少局部復(fù)發(fā)率。CRT已逐漸成為除外科治療外直腸癌治療方案的重要組成部分,可使腫瘤有不同程度的消退,其中約15%~30%患者可達到病理完全緩解(pathological complete response,pCR)[2-5]。病理完全緩解是提高無病生存期及降低復(fù)發(fā)率的重要因素。有學(xué)者建議對于達到pCR的患者,可以進入隨訪監(jiān)測期,而暫時不行直腸癌根治性手術(shù)[3,6-11]。因此,準(zhǔn)確評估新輔助治療后腫瘤的退縮程度,尤其是評估有無pCR對于制定并及時調(diào)整治療方案具有重要的臨床意義。

術(shù)后標(biāo)本的病理學(xué)結(jié)果是評估直腸癌新輔助放化療療效的金標(biāo)準(zhǔn),磁共振(magnetic resonance,MR)檢查是術(shù)前評價放化療療效的最佳影像檢查手段。由于具有較高的空間分辨率與軟組織分辨率,MR圖像可以清晰顯示腫瘤的侵犯深度、以及有無腸壁外靜脈浸潤,對于評價系膜筋膜的狀態(tài)以及有無淋巴結(jié)浸潤也具有較高的準(zhǔn)確性[3,11-13]。但直腸癌放化療后由于存在腫瘤退縮、纖維化、炎性反應(yīng)及黏液變性等多種因素的影響,增加了MR對腫瘤放化療后療效評價的難度。盡管如此,隨著MR成像技術(shù)與后處理技術(shù)的不斷發(fā)展,MRI形態(tài)學(xué)與功能學(xué)方面的信息使得評價手段與評價指標(biāo)更加多樣與靈活,不同觀察指標(biāo)各有其一定的臨床應(yīng)用價值以及局限性,影像學(xué)醫(yī)師在這方面的研究中做了大量的工作。本文結(jié)合文獻,對目前MR在直腸癌新輔助放化療后的評估價值與應(yīng)用現(xiàn)狀,以及未來的研究方向及挑戰(zhàn)進行總結(jié)與評述。

一、CRT后的病理學(xué)評價

直腸癌放化療后術(shù)后的病理標(biāo)本能夠準(zhǔn)確觀察殘存腫瘤細胞與纖維化的比例,以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與退縮情況,從而對放化療后的直腸腫瘤進行明確的分期,同時對腫瘤的退縮程度進行精確分級[3,11]。

(一)療后TNM分期

TNM分期是評估直腸癌放化療療效、制定下一步治療方案及預(yù)測預(yù)后的重要依據(jù)。除了常規(guī)TN分期以外,病理檢查尚可提供腫瘤有無神經(jīng)侵犯、淋巴管血管侵犯、肌壁外靜脈侵犯,以及腫瘤到環(huán)周切緣的距離,這些均與患者的治療及預(yù)后具有一定的相關(guān)性。同時,直腸癌放化療后標(biāo)本由于存在腫瘤細胞退變、組織纖維化及粘液湖等改變,因此提供一份翔實、準(zhǔn)確的病理報告對病理科醫(yī)師提出了更高的要求。

(二)療后腫瘤退縮程度分級

如前所述,直腸癌放化療后的病理標(biāo)本存在腫瘤細胞退變與組織纖維化、黏液湖并存的情況,單純的TN分期不能精確反映存活腫瘤細胞與纖維化的比例,不能完整評價腫瘤對放化療的療效反應(yīng)。因此除了常規(guī)的病理TN分期以外,更多的學(xué)者提出了腫瘤退縮程度(tumor regression grading,TRG)分級的概念。TRG分級方法有多種,包括DWORAK、Mandard、Rayn分級系統(tǒng)等,其中DWORAK分級是目前針對腫瘤退縮半定量評估最常用的方法之一[12-15]:0級:腫瘤無消退;1級:腫瘤細胞團明顯,可見纖維化成分或血管改變;2級:纖維化為主,病灶內(nèi)有少量腫瘤細胞或細胞團(較容易發(fā)現(xiàn));3級:纖維化為主的腫瘤內(nèi)有少量腫瘤細胞(不易發(fā)現(xiàn)或鏡下發(fā)現(xiàn)),可有黏液存在;4級:腫瘤完全消退,纖維化組織中無腫瘤細胞殘存[15]。其中TRG4級為病理完全緩解(pCR),TRG0~3為病理非完全緩解(非pCR)。療效不良組為TRG 0~2,療效良好組為TRG 3~4。但DWORAK分級系統(tǒng)中,未包括淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況。有學(xué)者建議應(yīng)將淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移一并考慮作為修訂版DWORAK分級,從而可以更好地預(yù)測無復(fù)發(fā)生存時間和總生存時間等相關(guān)預(yù)后信息[14]。

二、新輔助治療后的MR評價

(一)MRI TN再分期

療前MRI圖像可清楚地顯示直腸壁的解剖結(jié)構(gòu),是目前公認的直腸癌療前分期的最佳影像檢查手段。但對于放化療后再分期,不同研究結(jié)果有較大的差異。Lee等[16]研究發(fā)現(xiàn),MRI在評估療后TN分期方面,與病理符合度可以達88.5%。但更多的研究結(jié)果則認為MRI用于療后分期的準(zhǔn)確性遠不如療前[8,12,16-17]。已有超過1500例樣本的meta分析研究表明,CRT后MRI的T分期同病理的符合度差強人意,其特異性可達91%,但敏感性僅為50%[16]。這種準(zhǔn)確率的下降主要是因為放化療引起的腸壁纖維化、腸壁增厚、CRT誘導(dǎo)的炎性浸潤等因素都會增加MRI對腫瘤組織的辨識難度,導(dǎo)致分期過高或過低[18-21]。

盡管MRI對直腸癌N分期的準(zhǔn)確性尚不令人滿意,但仍是術(shù)前顯示淋巴結(jié)特征和狀態(tài)的優(yōu)選影像檢查手段,較小的視野有助于淋巴結(jié)特征的觀察(如FOV 160×160 mm,矩陣256×256)[19]。由于相同的原因,CRT療后N分期也存在相當(dāng)比例的分期過高或過低的問題。有報道療后N再分期的總體準(zhǔn)確率僅為56.6%[18]。CRT后淋巴結(jié)性質(zhì)的判定仍主要運用邊緣是否規(guī)整、內(nèi)部信號是否均勻、以及結(jié)節(jié)大小等特征作為依據(jù),其較CRT治療前的變化可有助于評估CRT治療的療效。與大小相比,淋巴結(jié)的邊緣及信號特征更有利于N分期的評估[17-19,22]。

(二)腫瘤體積

新輔助治療可引起腫瘤體積的縮小,在MRI圖像上可以根據(jù)腫瘤信號同正常腸壁組織信號的差異勾畫腫瘤每一層面的輪廓,得出該層面積,將每層面積疊加計算腫瘤體積值,從而計算新輔助治療前后腫瘤體積的變化,這種變化有望作為新輔助治療后早期評價療效的重要指標(biāo)[23]。多篇文獻報道CRT前后的體積變化和TRG分級及腫瘤降期均具有相關(guān)性,可以幫助臨床醫(yī)生早期判斷腫瘤對于治療的反應(yīng)程度,為進一步制定治療方案提供有力的

依據(jù)[7,22-26]。

小野高分辨T2加權(quán)像是用于直腸癌評估的關(guān)鍵序列,但該序列所顯示的腫瘤體積變化可否準(zhǔn)確、客觀地評價腫瘤放化療后的療效,仍存在一定的爭議[24,27]。功能MRI如擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)與多期動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)能夠提供更多病理生理學(xué)的信息,從而成為監(jiān)控直腸癌新輔助治療療效的良好手段[24,28]。部分文獻已報道在DWI序列測量的腫瘤體積變化應(yīng)用于療效評價中優(yōu)于常規(guī)T2加權(quán)像的測量結(jié)果[24]。此外,DEC-MRI也逐漸應(yīng)用于體積測量。Petrillo等[7]分別通過常規(guī)T2 MR、DWI、 DCE-MRI三種方法,對29例患者在MRI圖像中手繪測定腫瘤體積,結(jié)果顯示三種測量方法所得到的腫瘤體積變化同病理TRG分級均具有相關(guān)性,其中DCE-MRI評價直腸癌新輔助治療后的療效最佳,特異性、敏感性、準(zhǔn)確性分別為86%、93%、93%,在評價療效中具有獨特優(yōu)勢。

盡管新輔助治療前后腫瘤體積的變化可以很好地評價放化療的療效,但體積測量的方法目前仍以手繪測定為主,需要耗費大量的時間,即使有經(jīng)驗的影像科醫(yī)生平均也需要10~15分鐘,同時這一觀察指標(biāo)受到操作者個人經(jīng)驗的差異與影響,一定程度上限制了其在臨床的應(yīng)用,更智能化的操作或測量軟件成為今后研究的方向[7,24-26]。

(三)擴散加權(quán)成像

腫瘤經(jīng)過新輔助治療后,由于不同程度的水腫、纖維化及炎癥反應(yīng),細胞密度降低,細胞間隙中的水分子增多,水分子擴散受阻的程度減低,導(dǎo)致了表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值的升高,有研究認為與療效評價具有一定的相關(guān)性,DWI與T2加權(quán)像結(jié)合有助于檢出新輔助治療后殘存的腫瘤組織[24,29]。

有作者研究療前ADC值、療后ADC值、療前后ADC變化值在評估pCR中的診斷效能,其結(jié)果顯示,療前ADC及療前后ADC變化值用于評價的敏感性均達91%,高于療后ADC值的評價效能(70%),但特異性分別為73%及86%,較療后ADC值低(90%)[30]。盡管ADC值具有作為判斷pCR量化指標(biāo)的潛能,但在臨床應(yīng)用中仍有較大的重疊,例如,以1.20×10-3mm2/s為臨界值判斷pCR,準(zhǔn)確率僅為67%[24]。部分研究結(jié)果也顯示ADC值尚不足以作為是否pCR的評價指標(biāo)[27]。引起這種研究結(jié)果的差異是多方面的,包括b值選擇、樣本量的大小、ADC值測量的重復(fù)性與穩(wěn)定性的問題,以及ROI如何選擇等等[31-33]。因此單純應(yīng)用DWI與ADC值作為療效評價尚不足以滿足臨床需要,還需聯(lián)合其他方法輔助判斷,尤其對于部分療后可能pCR的病例,有學(xué)者建議采用隨診觀察的方法代替常規(guī)手術(shù),以盡可能保留器官功能,這種情況下更要慎重做出影像學(xué)評價[28-30]。

(四)體素內(nèi)不相干運動成像(intravoxel incoherent motion imaging,IVIM)

擴散加權(quán)成像的ADC值是應(yīng)用單指數(shù)衰減模型計算所得,由于未將微血管灌注的影響因素考慮其中,因此不能準(zhǔn)確反映體內(nèi)水分子真實擴散的情況,同時還會受到不同b值選擇的限制。而采用多b值掃描成像的IVIM模型可以幫助分離出組織的真實擴散信息和微循環(huán)灌注信息,對于直腸癌新輔助治療療效評估的價值目前處于研究中。Nougaret等[34]利用34個b值的IVIM模型分別研究了ADC值、D值、D*值、f值在療效評估中的價值,其結(jié)果表明ADC值中位數(shù)、D值在新輔助治療后療效較好組與療效較差組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義,可用于評估新輔助治療的療效。更多研究與評價尚需進一步開展[2,34]。

(五)DCE-MRI

DCE-MRI通過觀察組織藥代動力學(xué)變化反映腫瘤內(nèi)部血管生成的情況。由于釓對比劑可快速到達腫瘤的微循環(huán)系統(tǒng),而新生的微血管通透性較高,對比劑不斷在血管內(nèi)外滲透與回流,直至血管內(nèi)外達到平衡狀態(tài)。DCE-MRI能夠通過在動脈早期連續(xù)的時間點內(nèi)監(jiān)測腫瘤的信號強度觀察此變化過程,并把這種生物學(xué)活動轉(zhuǎn)化為定性、定量或半定量的觀察指標(biāo),從而用于直腸癌新輔助治療的療效評價[35,36]。通過計算得出的滲透性相關(guān)參數(shù)近年來成為預(yù)測新輔助治療療效的研究指標(biāo),包括轉(zhuǎn)運常數(shù)(Ktrans)、細胞外血管外空間的體積分數(shù)(Ve)和速率常數(shù)(Kep)。Tong等[28]報道CRT治療前Ktrans、Ve和Kep的均值在pCR患者及非pCR患者組間具有顯著性差異,診斷敏感性和特異性分別為100%及73%。DCE-MRI及其參數(shù)有望成為預(yù)測及評估新輔助治療療效的重要指標(biāo),但DCE-MRI在測量灌注參數(shù)時存在一定人為因素引起的差異,一定程度上限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

(六)MR信號強度

放化療所引起的腫瘤內(nèi)纖維化會影響MR信號強度的變化,在T2WI上,纖維化的組織表現(xiàn)為明顯低信號,與療前MR比較,這種信號強度的變化可幫助判斷CRT療效[8,17,22,37-38]。

Kluza等[8]研究發(fā)現(xiàn),以盆壁肌肉作為參照,與療前T2信號值相比,腫瘤T2相對信號值的減低率在鑒別pCR及非pCR方面具有較高的診斷效能。以T2 相對信號值減低46%作為臨界值,診斷的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別達86%、94%、92%,ROC曲線下面積達0.9,對于評估放化療后pCR具有重要的臨床意義。Fujii等[38]研究表明,三位影像醫(yī)師通過測量腫瘤T2相對信號值的降低率來預(yù)測TRG分級的敏感性和特異性分別為64.3%~75.9%、70.5%~71.1%,因此作者建議其可作為評估直腸癌新輔助治療療效的重要指標(biāo)。

但應(yīng)該注意的是,直腸癌經(jīng)過新輔助放化療后腫瘤內(nèi)會出現(xiàn)不同比例的無細胞成分的黏蛋白組織,尤其是療前即含有粘液成分的如黏液腺癌、印戒細胞癌等腫瘤在療后所含黏液成分會繼續(xù)增高。由于黏液成分在T2WI上表現(xiàn)為高信號,使T2信號值增加,可能會影響其對療效評價的準(zhǔn)確性,因此在應(yīng)用此指標(biāo)作為評價標(biāo)準(zhǔn)時,應(yīng)考慮到組織黏液變性可能帶來的影響[17]。另有學(xué)者將T2WI作為參考序列,嘗試在DWI圖像上測量信號強度,初步探索了DWI信號強度對于直腸癌CRT后療效評估的價值,結(jié)果表明DWI圖像中腫瘤信號強度的最高值及其同盆壁肌肉的比值在pCR及非pCR組間有顯著性差異,其診斷效能優(yōu)于腫瘤ADC值的診斷效能[37]。

(七)其他MR指標(biāo)

除上述觀察指標(biāo)外,另有學(xué)者嘗試將其它觀察指標(biāo)如腫瘤最大徑、腫瘤最大面積等用于直腸癌放化療的療效評價。Fujii等[38]研究表明,腫瘤最大長徑減低率、最大面積減低率及腫瘤T2相對信號值的降低率均對預(yù)測療后TRG分級具有統(tǒng)計學(xué)意義。該方法測量簡單直觀,受干擾因素少,臨床應(yīng)用方便[22]。但目前文獻報道的研究結(jié)果相對較少,尚需大樣本的進一步研究。

綜上,直腸癌的新輔助治療可以有效降低腫瘤分期、提高手術(shù)切除率、降低局部復(fù)發(fā)率。準(zhǔn)確評估新輔助治療療效,對于制定個體化治療方案以及預(yù)后評估至關(guān)重要。MR具有較高的空間分辨率及軟組織分辨率,解剖結(jié)構(gòu)顯示清晰,同時多種功能成像序列的發(fā)展及定量或半定量參數(shù)的出現(xiàn),為放化療后療效評估提供了更多更有效的選擇方式。但是,由于部分觀察指標(biāo)在測量的過程中會受到人為因素的干擾以及存在穩(wěn)定性的問題,一定程度上限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。同時,MRI對于分辨極少量殘存的腫瘤細胞仍具有一定的困難,尤其是對于治療后腫瘤完全緩解的評價,目前尚未得出滿意的結(jié)果,仍需大樣本的進一步研究與探索[2,27,30-38]。

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MR imaging in the evaluation of tumor response after neoadjuvant chemoradiotherapy for patients with rectal cancers

Zhang Chongda, Zhang Hongmei.
Department of Diagnostic Radiology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing, 100021, China

Zhang Hongmei, Email: 13581968865@163.com

Multidisciplinary management of rectal cancer has evolved significantly, leading to the particular importance of neoadjuvant therapy. Concurrently improving the resectability, neoadjuvant therapy may lead to an effective tumor down-staging of locally advanced rectal cancer in varying degrees. It is significant to assess tumor response after neadjuvant therapy for altering the subsequent treatment options that are considered. Magnetic resonance imaging is the recommended imaging technique for local staging of rectal cancer before surgery, and the role which plays in evaluation of response to neoadjuvant therapy is still under study. The value of conventional MR depends on morphological changes in assessment of therapeutic effect. Nevertheless, there are still some limitations. Functional MR combines information of detailed anatomy with that of tumor biology, providing comprehensive status on tumor morphological features, quantitativeindicators and their changes as a result of treatment. It has the potential to assess the response to neoadjuvant therapy more accurately.

Rectal neoplasms; Magnetic resonance imaging; Neoadjuvant chemoradiotherapy;Response

2016-06-07)

(本文編輯:楊明)

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.04.005

100021 北京,國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院影像診斷科

張紅梅,Email:13581968865@163.com

張翀達, 張紅梅. MRI在直腸癌新輔助治療療效評估中的價值[J/CD]. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2016, 5(4): 303-308.

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