田源　張紅志

腫瘤放射治療技術(shù)進(jìn)展

田源張紅志

張紅志貴州省興義市人。畢業(yè)于清華大學(xué)工程物理系，并在比利時(shí)Leuven天主教大學(xué)St.Rafeal醫(yī)院接受放射腫瘤物理學(xué)培訓(xùn)?，F(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院研究員，清華大學(xué)工程物理系特聘研究員。中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射腫瘤治療學(xué)分會(huì)副主任委員，物理學(xué)組顧問；北京醫(yī)學(xué)會(huì)放射治療專業(yè)委員會(huì)常務(wù)；曾任《中華放射腫瘤學(xué)雜志》副主編，編輯部主任。多年從事放射腫瘤物理學(xué)的研究和臨床實(shí)際工作。承擔(dān)并完成國家863項(xiàng)目相關(guān)子課題的研究；國際原子能機(jī)構(gòu)（IAEA）合作課題的研究。參加并組織放射治療物理師和技師上崗考試的出題和輔導(dǎo)工作。主編和參與編著多部相關(guān)專業(yè)的專著，發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。

20世紀(jì)90年代以來，隨著放射物理技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的迅猛發(fā)展，放射治療技術(shù)已取得了長足進(jìn)展。三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療和螺旋斷層放療等先進(jìn)放射治療技術(shù)層出不窮，大幅提高了腫瘤靶區(qū)的物理適形度和治療效率。但在腫瘤的放射治療臨床實(shí)踐中仍然存在若干急需解決的問題。近年來，以生物引導(dǎo)放射治療、圖像引導(dǎo)放射治療、劑量引導(dǎo)放射治療和放射影像組學(xué)為代表的新技術(shù)，推動(dòng)著放射治療向以“精確定位”、“精確計(jì)劃”和“精確治療”為終極目標(biāo)的“三精放療”時(shí)代邁進(jìn)。

腫瘤；治療；生物圖像引導(dǎo)放射治療；圖像引導(dǎo)放射治療；劑量引導(dǎo)放射治療

對于腫瘤的放射治療，要想在臨床上取得盡可能好的治療效果同時(shí)盡可能小的損傷正常組織，需要確保將正確的照射劑量以正確的方式投射到患者體內(nèi)正確的位置。近年興起的“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念，強(qiáng)調(diào)對特定患者進(jìn)行個(gè)性化的精準(zhǔn)治療以提高腫瘤的診治效益。雖然20世紀(jì)90年代以來，隨著放射物理技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的迅猛發(fā)展，放射治療技術(shù)已取得了長足進(jìn)展。三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）、調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated radiation therapy，VMAT）和螺旋斷層放療（tomotherapy）等先進(jìn)放射治療技術(shù)層出不窮，大幅提高了腫瘤靶區(qū)的物理適形度和治療效率。腫瘤靶區(qū)的照射劑量顯著提高，局控率和治療效果得以改善。同時(shí)腫瘤靶區(qū)周圍正常組織的受照劑量顯著降低，放療副反應(yīng)的發(fā)生率明顯下降，患者生活質(zhì)量得以提高［1］。但在腫瘤的放射治療臨床實(shí)踐中仍然存在若干急需解決的問題。比如以定位CT圖像為基礎(chǔ)的靶區(qū)勾畫存在不確定性［2-4］，對分次內(nèi)腫瘤靶區(qū)運(yùn)動(dòng)及分次間患者解剖結(jié)構(gòu)的變化缺乏簡單高效的處理手段［5-9］，對患者治療過程中的位置和劑量準(zhǔn)確性缺乏實(shí)時(shí)驗(yàn)證工具［10-15］，對放射治療反應(yīng)及預(yù)后缺乏評價(jià)和預(yù)測工具等［16-18］。這些存在的問題限制了腫瘤放射治療精度和療效的進(jìn)一步提高。如何有效解決上述問題，是近年腫瘤放射治療技術(shù)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。新的研究成果不斷涌現(xiàn)，令人鼓舞，推動(dòng)著放射治療向以“精確定位”、“精確計(jì)劃”和“精確治療”為終極目標(biāo)的“三精放療”時(shí)代邁進(jìn)。

一、多模態(tài)功能性成像與生物引導(dǎo)放射治療技術(shù)（biological-image guided radiation therapy）

腫瘤靶區(qū)及周圍正常組織的精確定義和勾畫是放射治療的基礎(chǔ)。現(xiàn)有放射治療臨床實(shí)踐中，通常基于CT影像定義和勾畫腫瘤靶區(qū)及周圍正常組織，并給予靶區(qū)一定劑量的均勻照射。雖然現(xiàn)有CT技術(shù)已能提供高質(zhì)量的患者解剖結(jié)構(gòu)信息，然而由于技術(shù)的限制，其影像有時(shí)很難充分顯示腫瘤組織和正常組織的差異（如早期僅發(fā)生功能性改變暫未發(fā)生解剖性改變的病灶），使得臨床靶區(qū)勾畫時(shí)不得不增大靶區(qū)勾畫范圍以保證腫瘤被完全納入靶區(qū)；有時(shí)連正常組織間的差異（如神經(jīng)等）都很難區(qū)分，臨床醫(yī)生不得不憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行勾畫。這些都會(huì)不可避免的增加正常組織的受照劑量，增大放射治療副反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，靶體積內(nèi)腫瘤細(xì)胞的分布是不均勻的。由于血運(yùn)和細(xì)胞異質(zhì)性的不同，不同的腫瘤細(xì)胞核團(tuán)的放射敏感性存在較大差異。給予靶區(qū)的均勻劑量照射時(shí)，部分不敏感的腫瘤細(xì)胞可能因劑量不足而存活下來，成為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源。同時(shí)，即使是同一組織，其亞結(jié)構(gòu)的劑量耐受性也可能不同（如活性骨髓）。因而急需更為精確和全面的影像學(xué)信息為臨床勾畫靶區(qū)和正常組織提供參考。近年來，以核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）為代表的一大批功能成像技術(shù)被引入放射治療領(lǐng)域。如可以掃描組織的血液灌注和血腦屏障滲透性，顯示腦功能，反映氧供和血管生成情況的脈沖回波動(dòng)態(tài)功能性核磁共振成像技術(shù)、可以反映組織的代謝情況的FDG-PET成像技術(shù)、可檢測腫瘤蛋白質(zhì)代謝水平11C-蛋氨酸PET成像技術(shù)、可檢測腫瘤核酸代謝的18F-胸腺嘧啶核苷PET成像技術(shù)等。這些多模態(tài)的功能性成像技術(shù)為臨床提供了豐富的反映腫瘤及正常組織放射敏感性的生物學(xué)信息?；谶@些信息，并結(jié)合CT成像提供的高質(zhì)量的解剖結(jié)構(gòu)和密度信息，使得臨床不僅能夠更加精確定義腫瘤靶區(qū)，特別是早期僅發(fā)生功能性改變暫未發(fā)生解剖結(jié)構(gòu)改變的病灶，還能依據(jù)腫瘤和正常組織內(nèi)部各亞結(jié)構(gòu)放射敏感性的不同，給予不同的照射劑量。如對腫瘤內(nèi)部乏氧區(qū)域給予更高的劑量以更好的殺傷腫瘤細(xì)胞，又或?qū)RI提示的具有造血功能的活性紅骨髓區(qū)域進(jìn)行盡可能的保護(hù)以降低急性骨髓抑制等放療副反應(yīng)的發(fā)生。Wurschmidt等［19］的研究證明了在復(fù)發(fā)和原發(fā)前列腺癌的放射治療中，18F-PET/CT成像為靶區(qū)的定義和陽性淋巴結(jié)的推量提供了重要的指導(dǎo)。這種以腫瘤和正常組織生物學(xué)信息為基礎(chǔ)，確定腫瘤靶區(qū)和相關(guān)正常組織及其相應(yīng)照射劑量的技術(shù)被稱為生物圖像引導(dǎo)放射治療［20］（biological-image guided radiation therapy，BGRT），引領(lǐng)著傳統(tǒng)的以物理適形或解剖適形為目標(biāo)的放射治療技術(shù)向生物適形方向轉(zhuǎn)變［21］。多模態(tài)功能性成像技術(shù)為對患者進(jìn)行精確定位并進(jìn)行個(gè)性化的精準(zhǔn)治療打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

二、新穎的圖像引導(dǎo)和靶區(qū)跟蹤放療技術(shù)

近十年來，以電子射野影像技術(shù)（electronic portal imaging device，EPID），特別是錐形束計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)（cone beam computed tomography，CBCT）為代表的圖像引導(dǎo)技術(shù)（image guided radiation therapy，IGRT）的發(fā)展為盡可能減小治療前擺位誤差提供了強(qiáng)有力的工具［22］。IGRT技術(shù)為精準(zhǔn)放射治療，特別是立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）及立體定向放射外科治療（stereotactic radiation surgery，SRS）提供了技術(shù)保證。然而除了治療前擺位誤差外，患者在整個(gè)放射治療的過程中還存在很多因素造成患者在治療時(shí)的解剖結(jié)構(gòu)與治療前定位時(shí)的解剖結(jié)構(gòu)存在較大差異，有些因素甚至是不可避免的。比如分次治療內(nèi)患者的呼吸等正常生理運(yùn)動(dòng)會(huì)造成的靶區(qū)運(yùn)動(dòng)，分次治療間腫瘤的退縮或進(jìn)展以及體重的增減等［23］。傳統(tǒng)的EPID或CBCT技術(shù)由于技術(shù)限制，無法實(shí)時(shí)監(jiān)控治療過程中靶區(qū)的運(yùn)動(dòng)和患者解剖結(jié)構(gòu)的變化。近年來，放射治療設(shè)備供應(yīng)商在常規(guī)加速器上新增基于斜交定位的X射線影像系統(tǒng)（如Novalis Tx加速器上裝備的Exactrac成像系統(tǒng)），利用兩對斜交的X線源和平板探測器在治療過程中監(jiān)測預(yù)先埋入患者體內(nèi)靶區(qū)附近的金屬標(biāo)記的位置，從而近乎實(shí)時(shí)地跟蹤靶區(qū)的運(yùn)動(dòng)［24］。Vero加速器將類似的斜交定位X射線影像系統(tǒng)與治療源集成在滑環(huán)機(jī)架上，除能實(shí)時(shí)地監(jiān)測靶區(qū)的運(yùn)動(dòng)外，還能利用機(jī)頭的擺動(dòng)或滑環(huán)機(jī)架的軸向旋轉(zhuǎn)以及六維治療床的運(yùn)動(dòng)彌補(bǔ)分次治療內(nèi)靶區(qū)的運(yùn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)靶區(qū)跟蹤放射治療［25］。斜交X射線圖像引導(dǎo)技術(shù)雖然能直接跟蹤體內(nèi)靶區(qū)的運(yùn)動(dòng)，為靶區(qū)跟蹤放射治療奠定基礎(chǔ)，但不可避免的會(huì)增加患者的受照劑量。Edge加速器裝配的Calypso圖像引導(dǎo)系統(tǒng)使用射頻定位技術(shù)監(jiān)測體內(nèi)靶區(qū)附近預(yù)埋標(biāo)記點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)，不會(huì)增加患者的額外受照劑量［26］。但由于需預(yù)先在患者體內(nèi)埋入多個(gè)標(biāo)記，增加了患者的痛苦。C-Rad開發(fā)了Catalyst體表成像系統(tǒng)。該系統(tǒng)使用可見光掃描患者體表，獲取患者體表成像，并與定位時(shí)患者的體表成像進(jìn)行比較，從而修正患者的擺位誤差。另一方面，該系統(tǒng)還能按照需要在體表隨意選定監(jiān)測點(diǎn)位監(jiān)測患者體表的運(yùn)動(dòng)，并將監(jiān)測點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)與呼吸運(yùn)動(dòng)相關(guān)聯(lián)，從而能以門控的方式引導(dǎo)放射治療的實(shí)施。該方法不會(huì)增加患者的受照劑量且無需預(yù)先在患者體內(nèi)埋入標(biāo)記，簡單易行［27］。但該方法通過監(jiān)測體表監(jiān)測點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)監(jiān)控呼吸運(yùn)動(dòng)進(jìn)而預(yù)測體內(nèi)腫瘤靶區(qū)的運(yùn)動(dòng)，三者的相關(guān)性仍值得研究。同時(shí)與前述技術(shù)一樣，該技術(shù)仍不能提供患者實(shí)時(shí)的三維解剖信息，難以從根本上解決分次間患者解剖結(jié)構(gòu)變化造成的劑量誤差問題。

核磁共振成像因其無創(chuàng)、無額外劑量和功能性成像的優(yōu)勢一直是腫瘤放射治療圖像引導(dǎo)技術(shù)的研究熱點(diǎn)。近年來，將核磁共振成像與加速器聯(lián)用的MRI-Linac系統(tǒng)研發(fā)已取得重大進(jìn)展。以View Ray［28］和Elekta/Philips MRI-Linac［29］為代表的MRI-Linac系統(tǒng)已在華盛頓大學(xué)、威斯康辛大學(xué)、加州大學(xué)、國立首爾大學(xué)等地開始了臨床應(yīng)用研究。MRI-Linac系統(tǒng)在對患者進(jìn)行放射治療的同時(shí)能實(shí)時(shí)采集患者的核磁共振影像，為實(shí)時(shí)靶區(qū)運(yùn)動(dòng)管理和在線自適應(yīng)計(jì)劃再設(shè)計(jì)提供了更為完美的解決方案。

三、劑量實(shí)時(shí)驗(yàn)證與劑量引導(dǎo)放射治療技術(shù)（dose guided radiation therapy，DGRT）

雖然IGRT技術(shù)能減小擺位誤差和患者分次間和分次內(nèi)的靶區(qū)運(yùn)動(dòng)和解剖結(jié)構(gòu)變化所帶來的放射治療時(shí)的位置驗(yàn)證問題，但放射治療設(shè)備在治療時(shí)的狀態(tài)與“理想狀態(tài)”存在或多或少的偏差，難以保證患者每次治療時(shí)接受的劑量與治療計(jì)劃完全一致。監(jiān)測患者在治療時(shí)接受到的實(shí)時(shí)劑量，并在累積劑量偏差較大時(shí)及時(shí)干預(yù)，參照監(jiān)測得到的患者實(shí)際受照劑量修改后續(xù)放療計(jì)劃，保證患者最終實(shí)際受照劑量與治療計(jì)劃一致是劑量引導(dǎo)放射治療的基本思想。過去由于技術(shù)的限制，大多數(shù)劑量探測器無法植入患者體內(nèi)進(jìn)行實(shí)時(shí)測量，且無法提供患者體內(nèi)實(shí)時(shí)的三維劑量分布信息。近年來，研究者提出在放射治療時(shí)實(shí)時(shí)采集EPID圖像，并將采集到的圖像轉(zhuǎn)化為二維強(qiáng)度分布。再經(jīng)去卷積的方法去除掉散射線的劑量貢獻(xiàn)，再經(jīng)距離平方反比反向修正得到原射線入射患者前的通量分布，并據(jù)此結(jié)合患者CT圖像正向計(jì)算得到患者體內(nèi)實(shí)際接受的三維劑量分布。該方法具有簡便快捷，對患者無創(chuàng)傷，不增加額外劑量和治療時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)。其代表性商用產(chǎn)品EPI gray/EPIbeam［30］和Dosimetry Check［31］已開始在歐美國家臨床使用。然而該方法暫時(shí)只能基于患者的定位CT圖像重建患者體內(nèi)三維劑量分布，無法修正患者靶區(qū)運(yùn)動(dòng)或解剖結(jié)構(gòu)變化造成的劑量偏差。當(dāng)劑量實(shí)時(shí)驗(yàn)證技術(shù)能基于患者治療時(shí)的實(shí)時(shí)影像信息重建患者體內(nèi)的三維劑量分布時(shí)，并通過變形配準(zhǔn)技術(shù)對劑量分布進(jìn)行準(zhǔn)確的配準(zhǔn)和累積，我們就能精確的監(jiān)控患者的實(shí)際受照劑量，使得“精確治療”成為現(xiàn)實(shí)。

四、放射影像組學(xué)

長期以來，放射治療缺乏有效手段在治療早期評估腫瘤的反應(yīng)并據(jù)此決定后續(xù)治療策略。由于PET圖像中的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value，SUV）正比于腫瘤的惡性程度，大多數(shù)腫瘤會(huì)在治療初期發(fā)生SUV值的明顯減小。Lordick等曾嘗試將治療過程中患者的18F-FDG-PET圖像的SUV值與治療前的PET圖像進(jìn)行比較，評估局部晚期食管癌新輔助化療腫瘤的早期反應(yīng)，預(yù)估最終的治療效果［32］。Yang等［36］觀察到肺癌放射治療過程中，腫瘤和正常肺組織CT值的降低，且CT值變化的平均值與受照劑量相關(guān)，嘗試將治療前后CT值的變化作為評價(jià)指標(biāo)，評估放射治療的早期反應(yīng)。然而這些以單一量化參數(shù)作為評價(jià)指標(biāo)評估腫瘤早期反應(yīng)及預(yù)后的模型過于簡單，相關(guān)參數(shù)與腫瘤早期反應(yīng)及預(yù)后的相關(guān)性往往不強(qiáng)。

既往臨床使用患者的影像數(shù)據(jù)僅僅利用CT值或SUV值等量化指標(biāo)來進(jìn)行疾病的診斷和分期、靶區(qū)和危及器官的勾畫和定義。近年的研究發(fā)現(xiàn)，我們過去對于患者醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)的使用有些局限?；颊叩尼t(yī)學(xué)影像中還有大量的影像特征有可能與腫瘤的早期反應(yīng)及預(yù)后相關(guān)。為了從大量的先進(jìn)醫(yī)學(xué)影像（如CT、PET或MRI）中高通量的提取并分析圖像特征信息，用于評估放射治療效果和預(yù)后，放射影像組學(xué)技術(shù)（radiomic）應(yīng)運(yùn)而生并迅速成為今年放射腫瘤技術(shù)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域［33-35］。2015年在美國圣安東尼奧舉行的第57屆美國放射腫瘤學(xué)年會(huì)上，特別組織了專題報(bào)告介紹這一腫瘤放射治療的前沿技術(shù)。該技術(shù)將數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)引入放射治療領(lǐng)域，通過主成分分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析處理大量的臨床影像數(shù)據(jù)，從而發(fā)現(xiàn)與療效和預(yù)后密切相關(guān)的圖像特征，為評估放射治療療效和預(yù)后提供了新的強(qiáng)有力的工具。Cui等［37］報(bào)道了利用放射影像組學(xué)技術(shù)建立的局部晚期胰腺癌患者行立體定向放射治療的預(yù)后模型顯著優(yōu)于單純以最大SUV或病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）為評價(jià)指標(biāo)的預(yù)后模型；Timothy等［38］報(bào)道了基于放射影像組學(xué)建立的腦轉(zhuǎn)移瘤患者行立體定向放射外科治療的腫瘤局部控制效果預(yù)測模型；Sarah等［39］報(bào)道了用于肺癌患者立體定向放射治療后復(fù)發(fā)預(yù)測的影像特征自動(dòng)分析技術(shù)。放射影像組學(xué)技術(shù)為充分利用患者的影像數(shù)據(jù)，建立相關(guān)程度更高、更為可靠的腫瘤早期反應(yīng)評估及預(yù)后模型提供了新的思路和方法。這些腫瘤早期反應(yīng)評估及預(yù)后模型的建立有助于更好的指導(dǎo)腫瘤放射治療的臨床決策，當(dāng)腫瘤的早期反應(yīng)缺乏時(shí)可及時(shí)更改治療方案以減少不必要的浪費(fèi)，防止病情延誤。

雖然腫瘤放射治療仍存在著諸多亟需解決的難題，但近年來相關(guān)研究已取得長足進(jìn)展，成果令人鼓舞。多模態(tài)功能性成像技術(shù)的發(fā)展有助于靶體積的精確定義，解答了“靶區(qū)是什么”的問題；新穎的圖像引導(dǎo)和靶區(qū)追蹤治療技術(shù)能保證照射位置的準(zhǔn)確性，解答了“靶區(qū)在哪”的問題；劑量實(shí)時(shí)驗(yàn)證與劑量引導(dǎo)放射治療技術(shù)能保證照射劑量的準(zhǔn)確性，解答“劑量是否準(zhǔn)確”的問題。放射影像組學(xué)技術(shù)有助于建立更為可靠的腫瘤早期反應(yīng)評估及預(yù)后模型，指導(dǎo)腫瘤放射治療的臨床決策。各種技術(shù)的共同發(fā)展，保證了放射治療能將正確的照射劑量以正確的方式投射到患者體內(nèi)正確的位置，推動(dòng)了放射治療更加堅(jiān)定的向“三精放療”時(shí)代邁進(jìn)。

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Advances of technology in radiation oncology

Tian Yuan， Zhang Hongzhi.
Department of Radiotherapy，National Cancer Center/Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 100021， China

Zhang Hongzhi， Email: 13901051173@163.com

Since the 1990s， with the rapid development of radiation physics， computer technology and medical imaging technology， radiotherapy techniques have made considerable progress. New technologies， such as three-dimensional conformal radiotherapy （3D-CRT）， intensity modulated radiation therapy （IMRT）， volumetric modulated radiation therapy （VMAT） and tomo therapy substantially increase physical conformalty of tumor target and treatment efficiency. But in clinical practice of radiation oncology，there are still a number of urgent problems. In recent years， advances in radiotherapy technology， for example，biology guided radiation therapy， imaging guided radiation therapy， dose guided radiation therapy and radiomics， improve the accuracy of positioning， planning， delivery and prognosis.

Neoplasms；Therapy；Biological-image guided radiation therapy；Image guided radiation therapy；Dose guided radiation therapy

2016-06-06）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.04.002

100021北京，國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科

張紅志，Email：13901051173@163.com

田源， 張紅志. 腫瘤放射治療技術(shù)進(jìn)展［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2016， 5（4）: 287-291.