馮立清　馮國燕　馬智勇　張全玲　李蘊(yùn)麟　王東霞　王永花　王家秀

鹽酸青藤堿治療雙膝骨性關(guān)節(jié)炎350例

馮立清馮國燕馬智勇張全玲李蘊(yùn)麟王東霞王永花王家秀

目的：觀察鹽酸青藤堿膝關(guān)節(jié)腔注射治療雙膝骨性關(guān)節(jié)炎不同注射間隔時(shí)間的臨床療效及不良反應(yīng)，探討最佳注射間隔時(shí)間。方法：選擇350例門診及住院雙膝骨性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分成3組。3組患者均給予鹽酸青藤堿注射液35mg，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，先行左側(cè)膝關(guān)節(jié)腔注射，間隔一定時(shí)間后行右側(cè)注射治療，每10天為一療程，A組兩側(cè)膝關(guān)節(jié)注射間隔20min，B組間隔30min，C組間隔40min。結(jié)果：3組總有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），C組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A、B組（P＜0.017）。結(jié)論：鹽酸青藤堿雙側(cè)膝關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，注射間隔時(shí)間達(dá)40min時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，臨床療效無明顯差別。

鹽酸青藤堿；雙膝骨性關(guān)節(jié)炎；雙側(cè)膝關(guān)節(jié)腔注射；間隔時(shí)間

膝骨性關(guān)節(jié)炎是臨床常見的骨關(guān)節(jié)炎。據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，美國50歲以上的人口中，其發(fā)病率居第二位。在我國50歲以上的人口中，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率為5%，其中膝骨性關(guān)節(jié)炎占9.56%。60歲以上的人口中，骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率為20%，膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率高達(dá)78.5%［1］。目前缺乏有效的根治方法。青藤堿膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是近年來發(fā)展起來的新療法，治療膝骨性關(guān)節(jié)炎取得了一定療效［2，3］。膝骨性關(guān)節(jié)炎多為雙側(cè)發(fā)病，目前臨床報(bào)道多為每日單關(guān)節(jié)腔單次注射治療，一日內(nèi)多關(guān)節(jié)腔注射是提高療效的關(guān)鍵。為不增加多關(guān)節(jié)注射后不良反應(yīng)的發(fā)生率，確立合理的最小注射間隔時(shí)間，我科觀察了2012年2月至2014年8月門診及住院350例患者鹽酸青藤堿雙側(cè)關(guān)節(jié)腔注射治療雙膝骨性關(guān)節(jié)炎不同注射間隔時(shí)間的臨床療效及不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1研究對象

1.1.1一般資料。選擇我科2012年2月至2014年8月門診及住院患者350例，其中男性125例，女性225例。病程在6個(gè)月到20年余。隨機(jī)分為A、B、C三組。A組：110例，男39例，女72例，年齡56～79歲，平均62歲；B組：114例，男41例，女72例，年齡57～82歲，平均63歲；C組：126例，男45例，女81例，年齡55～80歲，平均61歲。三組患者性別、年齡、病程方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三組間具有可比性。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)1995年美國風(fēng)濕病學(xué)會膝骨性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.1.3病例納入標(biāo)準(zhǔn)。①符合膝骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的雙膝關(guān)節(jié)病變者；②年齡在55～82歲，男女均可；③依從性良好的患者；④本次治療前2周內(nèi)未用藥物或其他方法治療。

1.1.4病例排除標(biāo)準(zhǔn)。①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等其它膝關(guān)節(jié)疾病者；③膝骨性關(guān)節(jié)炎患者合并有半月板破裂、關(guān)節(jié)游離體以及由此引起的關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形及行關(guān)節(jié)置換術(shù)者；④妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)者；⑤嚴(yán)重臟器功能不全、造血系統(tǒng)疾病、哮喘、精神病者；

1.2方法三組患者均給予鹽酸青藤堿注射液（湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，批號：1109419，1306407）35mg雙側(cè)膝關(guān)節(jié)腔注射，先行左側(cè)膝關(guān)節(jié)腔注射，間隔一定時(shí)間后行右側(cè)注射治療，A組兩側(cè)間隔20min，B組間隔30min，C組間隔40min，每日每側(cè)各1次，共10天。

1.3臨床觀察指標(biāo)

1.3.1臨床癥狀。膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及功能活動。體征：膝關(guān)節(jié)腫脹、功能活動度。

1.3.2不良反應(yīng)。①局部皮膚過敏反應(yīng)：包括瘙癢、皮膚潮紅、皮疹等。②過敏性休克：用藥后迅速出現(xiàn)呼吸急促、心率加快、神志變化，血壓低于90/ 60mmHg。③其他反應(yīng)：包括惡心、嘔吐、胸悶、心悸、頭痛、全身發(fā)麻、胸悶、心悸等。

1.4療效評價(jià)關(guān)節(jié)疼痛采用視覺模糊評分法（VAS）進(jìn)行評估，關(guān)節(jié)腫脹通過望（觀察膝關(guān)節(jié)）、觸（按壓膝關(guān)節(jié)）進(jìn)行評估，膝關(guān)節(jié)功能活動度參考Lysholm評分系統(tǒng)制定。根據(jù)臨床癥狀、體征改善程度分為：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹消失，關(guān)節(jié)活動度改善≥80%為臨床緩解；膝關(guān)節(jié)疼痛部分改善，腫脹部分消失，關(guān)節(jié)活動度改善25%-50%為有效；膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹無明顯改善，關(guān)節(jié)活動度改善＜25%為無效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1臨床療效三組總有效率分別為94.55%、95.61%、95.2%，三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.144，P=0.931）。說明三組在改善癥狀和體征方面無明顯差異。見表1。

表1　三組療效比較（例）

2.2不良反應(yīng)三組不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為28.18%、22.81%、10.32%，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.547，P=0.0019）。進(jìn)一步行三組間兩兩比較，A組與B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.856，P= 0.3549）；C組與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 12.353，P=0.0004），C組與B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.858，P=0.0088），說明C組不良反應(yīng)總發(fā)生率與其他兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

表2 三組不良反應(yīng)情況（例）

3　討論

膝骨性關(guān)節(jié)炎是常見的骨性關(guān)節(jié)炎，以膝關(guān)節(jié)軟骨損害為特征，且病變累及軟骨下骨、滑膜及關(guān)節(jié)周圍軟組織，主要表現(xiàn)是膝關(guān)節(jié)的疼痛、僵硬、活動受限，嚴(yán)重者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)畸形，對患者的工作、生活有很大影響。目前發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，其發(fā)生可能是多因素綜合作用的結(jié)果。在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究中，關(guān)節(jié)軟骨退變損傷后引起的自身免疫反應(yīng)日益受到重視。有研究表明，腫瘤壞死因子及白介素是骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展的主要細(xì)胞因子［3，4］。骨性關(guān)節(jié)炎周圍組織中的前列腺素及其他炎性因子的水平與腫瘤壞死因子、白介素明顯相關(guān)［3］。前列腺素是重要的炎癥介質(zhì)，環(huán)氧化酶是前列腺素合成過程中的限速酶，當(dāng)存在炎癥因子刺激時(shí)會高表達(dá)［5］。因此采取可以有效抑制和干預(yù)以上細(xì)胞因子的活性和表達(dá)的治療措施，對膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療尤為關(guān)鍵。

鹽酸青藤堿是從防己科植物青風(fēng)藤中提取的單體生物堿，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為其具有祛風(fēng)除濕、消腫止痛，活血通絡(luò)的功效，現(xiàn)代基礎(chǔ)研究表明其具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制、組胺釋放等作用［6］。在骨性關(guān)節(jié)炎的治療中，現(xiàn)有臨床資料顯示，鹽酸青藤堿針對骨性關(guān)節(jié)炎的多個(gè)病理環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，主要機(jī)理包括：①抑制白介素［3，7，8］、腫瘤壞死因子［3，8，9］的表達(dá)及合成②抑制前列腺素的合成［10］和環(huán)氧化酶-2的活性［5，9］③抑制免疫反應(yīng)［8］。膝關(guān)節(jié)腔注射鹽酸青藤堿，藥物可以直接作用于病灶局部，改善局部血液循環(huán)，消除炎癥刺激，緩解肌肉緊張和痙攣，從而消除疼痛刺激，改善癥狀、體征，三年來我科采用青藤堿關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎臨床有效率達(dá)90%以上。

在本次研究中，三組臨床療效相當(dāng)，表明不同給藥間隔時(shí)間對療效無明顯影響。不良反應(yīng)總發(fā)生率A組最高，主要是皮膚過敏反應(yīng)，B組次之，但A、B組比較，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；C組最低，略高于我科每日單關(guān)節(jié)注射治療不良反應(yīng)發(fā)生率（8.82%），與其他二組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，鹽酸青藤堿雙膝關(guān)節(jié)腔注射治療時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率與給藥間隔時(shí)間相關(guān)，當(dāng)注射間隔時(shí)間達(dá)40min時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。注射間隔時(shí)間越短，不良反應(yīng)發(fā)生率越高，考慮與關(guān)節(jié)腔注射時(shí)藥物經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)，迅速引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺有關(guān)，青藤堿是目前所知植物藥中最強(qiáng)的促組胺釋放劑之一［6］?，F(xiàn)有的相關(guān)研究表明組胺釋放是引發(fā)大多數(shù)不良反應(yīng)的主要因素［11］。據(jù)觀察，關(guān)節(jié)腔注射治療骨性關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)最常見的是皮膚過敏反應(yīng)（如局部皮膚瘙癢、潮紅、皮疹等），與相關(guān)報(bào)道一致［12］，頭痛、惡心、嘔吐、全身發(fā)麻、胸悶、心悸、氣短等次之。皮膚過敏反應(yīng)多可自行消失，嚴(yán)重者用抗組胺藥物治療。關(guān)節(jié)腔注射時(shí)采用原液注射，藥物未經(jīng)稀釋，濃度高，大量高濃度藥物短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入體內(nèi)，易促發(fā)大量組胺釋放而出現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)。合理的給藥間隔可以明顯減少組胺的釋放，降低不良反應(yīng)的發(fā)生。骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病部位多，鹽酸青藤堿關(guān)節(jié)腔注射單次用量小，每日在最大用藥量范圍內(nèi)，同日多部位注射可顯著提高治療效率，本研究認(rèn)為40min是合理的最小注射間隔時(shí)間，值得在臨床工作中推廣應(yīng)用。

骨性關(guān)節(jié)炎是一種慢性疾病，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，膝骨性關(guān)節(jié)炎也是如此。在本次研究中，未進(jìn)行治療時(shí)機(jī)的選擇及治療療程與再次發(fā)作相關(guān)性的觀察。在今后的研究中，將進(jìn)一步觀察早期治療及多療程治療在膝骨性關(guān)節(jié)炎中的臨床療效，以期更好地阻斷病情的惡性循環(huán)，延緩病情發(fā)展，改善患者預(yù)后。

［1］錢旻婕.膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的治療研究進(jìn)展［C］.第三屆世界災(zāi)害護(hù)理大會論文集，2014.

［2］茍凌云，鄭紅波，馮穗，等.關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射正清風(fēng)痛寧治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎158例［J］.廣西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，10（1）:37-38.

［3］李富明，徐攀峰.正清風(fēng)痛寧注射液治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎療效觀察［J］.廣西中醫(yī)藥，2013，36（2）:6-8.

［4］張建華.膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的病因淺析［J］.按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)，2012，3（35）:3.

［5］王文君，王培訓(xùn)，李曉娟.青藤堿抗炎機(jī)理-青藤堿對人外周血單個(gè)核細(xì)胞環(huán)氧化酶活性及其基因表達(dá)的影響［J］.中國中藥雜志，2003，28（4）:352-355.

［6］余建強(qiáng)，黃宇明.正清風(fēng)痛寧的藥理研究［J］.湖南中醫(yī)雜志，1994，10（3）:54-55.

［7］劉良，李曉娟，王培訓(xùn).青藤堿對人外周血單個(gè)核細(xì)胞IL-1β和IL-8細(xì)胞因子基因表達(dá)的影響［J］.中國免疫學(xué)雜志，2002，18（4）:241-245.

［8］程悅，張靜波，袁發(fā)煥.青藤堿在治療自身免疫性疾病中的作用機(jī)制研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2008，11（9）:1025-1027.

［9］黃小魯，王勇，郝飛.青藤堿對機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響及臨床應(yīng)用進(jìn)展［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，26（4）:397-399.

［10］霍海如，車錫平.青藤堿鎮(zhèn)痛和抗炎作用機(jī)理研究［J］.西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1989，10（4）:346-349.

［11］李蘊(yùn)麟.青藤堿靜脈輸液制劑:中國，CN101347408A.1［P］.2009-01-21.

［12］胡永紅，賴先陽，涂勝豪，等.正清風(fēng)痛寧治療骨關(guān)節(jié)炎的療效及副作用［J］.中國康復(fù)，2001，16（2）:85-88.

A

1004-2725（2016）04-0288-03

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