劉涵　李峻嶺

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京　100021

替吉奧單藥三線或多線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

劉涵李峻嶺#

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

目的觀察替吉奧單藥三線或多線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性。方法回顧性分析40例老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者，服用替吉奧單藥80 mg（/m2·d），每天早晚分服，連用21 d，休息7 d，1個(gè)周期為28 d，每?jī)蓚€(gè)周期對(duì)不良反應(yīng)以及近期療效進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果對(duì)40例患者進(jìn)行評(píng)估，在評(píng)價(jià)的過程中出現(xiàn)完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）以及疾病進(jìn)展（PD）的患者數(shù)分別為0例、3例（7.5%）、22例（55%）、15例（37.5%），客觀緩解率（ORR）為7.5%（3/40），疾病控制率（DCR）為62.5%（25/40），中位無進(jìn)展生存期為3.6個(gè)月（95%CI 2.1～4.9），治療后30%的患者體力狀態(tài)有所改善，最常見的不良反應(yīng)為惡心嘔吐29例（72.5%）、厭食28例（70%）、乏力28例（70%）、白細(xì)胞減少18例（45%）、血小板減少11例（27.5%）、貧血9例（22.5%），且僅有2例為3級(jí)白細(xì)胞減少，其他均為1～2級(jí)骨髓抑制；未觀察到藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)或死亡。結(jié)論替吉奧單藥治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌療效較好，同時(shí)無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，部分患者的生活質(zhì)量會(huì)得到有效改善，是晚期非小細(xì)胞肺癌的三線或三線以上治療的有效方法。

替吉奧；老年患者；晚期非小細(xì)胞肺癌；三線或多線治療

Oncol Prog，2016，14（4）

近年來，肺癌的發(fā)病率不斷上升，已成為全球以及我國(guó)癌癥死亡的最主要病因。目前臨床上廣泛應(yīng)用的分類是將肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的80%［1］。大多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已為晚期，不能進(jìn)行根治性手術(shù)，所以化療成為主要的治療方式。目前，公認(rèn)的一線化療方案仍為含鉑雙藥聯(lián)合方案，其治療晚期非小細(xì)胞肺癌，總體緩解率15%～36%，無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）為4～6個(gè)月，總生存期（overall survival，OS）為8～10個(gè)月［2］。在美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南推薦的二線治療方案主要以培美曲塞單藥、多西紫杉醇和口服靶向治療藥物為主，其有效率低，一般在10%左右。并且大部分患者接受治療后，都出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，之后可選用的藥物就更加有限。隨著影像學(xué)技術(shù)的臨床應(yīng)用，可以發(fā)現(xiàn)較為“早期”的轉(zhuǎn)移性肺癌患者，即無癥狀轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者。這些患者經(jīng)過一線、二線及靶向治療后，身體狀況仍然較好，有條件接受進(jìn)一步治療。隨著低毒化療藥物的不斷出現(xiàn)，使得更多的晚期非小細(xì)胞肺癌患者能夠接受三線及以上的治療，研究顯示，有20%～30%的患者能夠接受三線治療［3］。目前，可持續(xù)的PFS能否在非小細(xì)胞肺癌患者的治療過程中出現(xiàn)尚沒有一個(gè)明確的定論，因此，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)方案治療后如何選擇后續(xù)治療方案已經(jīng)成為臨床研究的熱點(diǎn)。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)二線治療后患者的主要治療目的是改善生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存時(shí)間。國(guó)內(nèi)外研究均顯示，替吉奧（S-1）不良反應(yīng)較低，患者耐受性良好，目前已經(jīng)廣泛用于晚期肺癌的三線或多線治療［4-7］。本文回顧性分析了40例應(yīng)用替吉奧單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及不良反應(yīng)，以評(píng)價(jià)其有效性及安全性。

1.1一般資料

對(duì)2013年9月至2015年8月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院門診采用三線或多線替吉奧單藥化療的晚期NSCLC患者的電子病案進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：①體力狀態(tài)評(píng)分（performance status，PS）0～2分；②無嚴(yán)重臟器功能損害，既往化療結(jié)束大于1個(gè)月，預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；③有影像學(xué)可測(cè)量病灶；④既往已經(jīng)接受過了1個(gè)及以上的標(biāo)準(zhǔn)含鉑方案化療或者已經(jīng)進(jìn)行了靶向治療；⑤患者均簽署了化療知情同意書；⑥化療前各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查均無化療禁忌證。排除失訪或臨床資料缺失的病例。根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)共收集了40例患者的臨床資料。40例患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為晚期非小細(xì)胞肺癌，體力狀態(tài)評(píng)分1分24例，2分16例；男性25例，女性15例；中位年齡56歲（40～88歲）；＜65歲32例，≥65歲8例；腺癌27例，鱗癌12例，腺鱗癌1例；根據(jù)2009年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）修訂的肺癌TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行臨床分期，40例患者均為Ⅳ期；既往接受過含鉑方案化療的38例，未接受含鉑方案化療的2例，其一為88歲高齡患者，另一患者拒絕靜脈化療；既往接受過EGFR-TKI治療的25例。（表1）

1.2方法

1.2.1化療方案采用替吉奧膠囊單藥口服80 mg（/m2·d），2次/日，服用替吉奧前30 m in服用昂丹司瓊片8 mg，如無明顯消化道反應(yīng)則停用昂丹司瓊片，連用21 d，休息7 d，28 d為1個(gè)周期，每?jī)芍芷谌鎻?fù)查血液學(xué)及影像學(xué)檢查，對(duì)治療的療效進(jìn)行評(píng)估。化療終止指征為出現(xiàn)了不可耐受的不良反應(yīng)或者是病情進(jìn)展。

1　資料與方法

表1　40例NSCLC患者的基本特征

1.2.2隨訪方法主要隨訪方式是電話以及門診隨訪，最后一次隨訪時(shí)間是2015年12月31日。隨訪內(nèi)容包括治療效果、生存狀況、后續(xù)治療及不良反應(yīng)等。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)價(jià)通過實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）對(duì)療效進(jìn)行客觀的判斷評(píng)定，包括完全緩解（CR），部分緩解（PR），疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），客觀緩解率（ORR，CR+PR患者所占比例）以及疾病控制率（DCR，CR+PR+SD患者所占比例）。

PFS的定義為從開始服用替吉奧到具有客觀證據(jù)證實(shí)疾病進(jìn)展或者是由于其他的原因所導(dǎo)致的死亡的時(shí)間。沒有進(jìn)展的患者根據(jù)截尾值進(jìn)行處理，截尾時(shí)間為確認(rèn)其沒有任何進(jìn)展的最后一次隨訪的時(shí)間。

1.3.2不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分為1～4級(jí)。

1.3.3生活質(zhì)量評(píng)估按照Karnofsky（KPS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行客觀評(píng)定。KPS評(píng)分較治療前基線標(biāo)準(zhǔn)提高≥10分，為治療后生活質(zhì)量改善，減少≥10分為惡化，增減不足10分為穩(wěn)定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，通過Kaplan-Meier法對(duì)生存曲線進(jìn)行描繪。

2　結(jié)果

2.1臨床療效

40例患者均可評(píng)價(jià)療效，其中PR 7.5%（3/40），SD 55%（22/40），PD 37.5%（15/40）；客觀緩解率為7.5%（3/40），疾病控制率為62.5%（25/40）。生活質(zhì)量評(píng)定結(jié)果：KPS評(píng)分治療前后無變化19例（47.5%），治療后改善12例（30.0%），較前惡化9例（22.5%）。全組患者的中位無進(jìn)展生存期為3.6個(gè)月（95%CI 2.1～4.9），詳見圖1。

圖1　40例患者無進(jìn)展生存情況

2.2不良反應(yīng)情況

全組病例中主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心嘔吐29例（72.5%）、厭食28例（70.0%）、乏力28例（70.0%）、皮膚色素沉著20例（50.0%）、白細(xì)胞減少18例（45.0%）、血小板減少11例（27.5%）、貧血9例（22.5%）等。僅發(fā)現(xiàn)3例患者出現(xiàn)3級(jí)惡心嘔吐癥狀；2例患者出現(xiàn)3級(jí)白細(xì)胞減少，其他均為1～2級(jí)骨髓抑制；全組未發(fā)現(xiàn)4級(jí)的血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)。其余不良反應(yīng)均為輕度，均能耐受。未觀察到藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)或死亡。（表2）

表2　40例患者不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

3　討論

隨著社會(huì)人口的不斷老齡化以及腫瘤的高發(fā)，老年肺癌的發(fā)病率以及死亡率都在明顯上升，其中包括80%為晚期非小細(xì)胞肺癌，這部分患者在確診時(shí)多已有轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)條件適合的老年患者能夠通過化療來延長(zhǎng)其生存時(shí)間，進(jìn)而對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行改善。近年來對(duì)晚期NSCLC治療的研究越來越多，在評(píng)價(jià)治療方案療效時(shí)，生存期和生活質(zhì)量應(yīng)該較腫瘤有效控制率更為重要，力爭(zhēng)在生存時(shí)間、生活質(zhì)量和治療不良反應(yīng)之間尋找最佳平衡點(diǎn)。

替吉奧（S-1）是一種口服抗腫瘤的藥物，該制劑主要是將替加氟（FT）以及吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（OXO）以摩爾比為1∶0.4∶1的比例組成。其中，替加氟起主要抗癌作用，吉美嘧啶能夠維持血藥濃度，增加療效，提高抗癌活性；奧替拉西鉀可降低替加氟對(duì)消化道的不良反應(yīng)。因此，替吉奧從整個(gè)配方結(jié)構(gòu)上看，既增強(qiáng)了抗腫瘤作用，也延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間，同時(shí)還減輕了胃腸道的不良反應(yīng)。1999年S-1在日本研發(fā)上市，主要是應(yīng)用于晚期胃癌的一線治療，隨著臨床試驗(yàn)的不斷研發(fā)，逐漸也應(yīng)用于治療頭頸部腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性胰腺癌和膽管癌等。同樣，S-1在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中有一定療效。處于晚期非小細(xì)胞肺癌的患者，一般身體狀況均較差，多為高齡患者，且常合并較多基礎(chǔ)疾病。通過靜脈應(yīng)用化療藥物會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者很難忍受治療的痛苦，進(jìn)而失去了進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)。S-1主要給藥途徑是口服，與靜脈化療藥物相比其不良反應(yīng)明顯減少，同時(shí)給藥也非常方便。

本研究40例患者均可評(píng)價(jià)療效，無完全緩解患者，7.5%部分緩解，55%的患者穩(wěn)定，出現(xiàn)進(jìn)展比率為37.5%；客觀緩解率為7.5%，疾病控制率為62.5%。中位無進(jìn)展生存時(shí)間3.6個(gè)月。

本次研究的數(shù)據(jù)與日本Ono等［4］報(bào)道的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，無論是在客觀緩解率還是在疾病控制率上都高于日本研究的5.7%和40%。在本研究中，其不良反應(yīng)比較溫和，3/4級(jí)不良反應(yīng)非常罕見，與日本學(xué)者的研究結(jié)果類似。由此，我們可以認(rèn)為S-1比較適合治療晚期的非小細(xì)胞肺癌，主要是根據(jù)其表現(xiàn)出的較低的不良反應(yīng)以及有效的抗腫瘤活性。

另外，值得注意的是，本組研究中有25例患者既往接受過EGFR-TKI治療，多數(shù)EGFR-TKI治療耐藥后如果立即停藥可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤再次快速進(jìn)展，目前臨床常用的治療模式是靶向治療耐藥后序貫化療。通過多個(gè)研究證實(shí)，體力狀態(tài)評(píng)分在0～2分的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，對(duì)比單藥維持化療與最佳支持治療（BSC），單藥化療可以提高生存率，改善患者生活質(zhì)量。本組中30%的患者治療后KPS評(píng)分可以提高達(dá)10分以上，生活質(zhì)量較前改善，這也在一定程度上提高了患者治療依賴性，保證化療周期的順利完成。有研究報(bào)道，114例晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療耐藥后，67例患者接受序貫化療，47例患者接受最佳支持治療，對(duì)比療效。結(jié)果顯示，序貫化療與最佳支持治療組相比，中位OS提高7.4個(gè)月（11.2個(gè)月vs 3.8個(gè)月，P＜0.01），顯著提高患者生存時(shí)間［8］。在序貫化療的方案對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，采用含鉑方案或含紫杉類藥物的方案，其有效率和疾病控制率更高。但是，在臨床治療中更多的患者是在二線或三線開始EGFRTKI治療，先前已經(jīng)接受過含鉑方案化療，很多患者在TKI耐藥后不愿再接受含鉑方案化療，并且對(duì)化療的不良反應(yīng)不能耐受。S-1近年來在NSCLC的治療中取得了一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可以證實(shí)其是一種治療晚期NSCLC安全有效的化療藥物。王慧娟等［9］報(bào)道的替吉奧單藥治療吉非替尼獲得性耐藥后晚期肺腺癌患者的臨床療效中顯示，在吉非替尼獲得性耐藥的晚期NSCLC患者接受S-1單藥治療的有效率為20%，疾病控制率為60%，中位PFS和OS達(dá)到了205 d和255 d，并且患者耐受性良好，不良反應(yīng)可控。總結(jié)已發(fā)表的臨床研究中，S-1顯示出良好的耐受性，不良反應(yīng)溫和可控，可以作為EGFR-TKI治療耐藥后的一種治療選擇。

綜上所述，單藥S-1治療晚期非小細(xì)胞肺癌有一定的療效，且耐受性良好，其主要不良反應(yīng)僅為輕度骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)均較輕微，能夠改善部分患者的生活質(zhì)量，是晚期非小細(xì)胞肺癌的三線或三線以上治療的一種有效方法。但是，在目前，該藥物尚未進(jìn)入臨床指南用藥，對(duì)于NSCLC的治療仍處在探索階段，因此還需要更多和更大樣本的臨床研究來證實(shí)其療效及安全性。

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Clinical outcome of S-1 as the third-line or further-line treatment in elderly patients w ith advanced non-small-cell lung cancer

LIU Han LI Jun-ling#
Cancer Institute and Hospital，Peking Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021

Objective To evaluate the efficacy and safety of S-1 monotherapy as third-line or further-line treatment in elderly patients w ith advanced non-small cell lung cancer（NLCLC）.Method 40 elderly patients w ith advanced NSCLC received S-1 capsules orally tw ice a day at 80 mg/m2in the morning and night for consecutive 21 days，followed by 7 days of rest，w ith 28 days as a cycle；The short-term efficacy and toxicities were evaluated at the end of every 2 cycles. Result All patients were evaluable.The number of patients who had complete remission（CR），partial remission（PR），stable disease（SD）and progressive disease（PD）were 0，3（7.5%），22（55%）and 15（37.5%），w ith an objective effective rate（ORR）of 7.5%（3/40），the disease control rate（DCR）was 62.5%（25/40），the median progression-free survival（PFS）was 3.6 months（95%CI 2.1～4.9）.30%of patients had an improved performance status after treatment.There were 29（72.5%）cases of nausea and vomiting，28（70%）cases of fatigue，18（45%）cases of leukopenia，11（27.5%）cases of thrombocytopenia and 9（22.5%）cases of anem ia；And there were only 2 cases of leukopenia at grade 3，the remaining was myelosuppression of grade 1-2，and no grade 4 myelosuppression or drug related serious adverse reactions/death were observed.Conclusion For elderly patients w ith advanced non-small cell lung cancer，S-1 monotherapy is demonstrated to be effective and safe，w ith no serious adverse reactions，and may improve quality of life for some patients，making it a validated third-line or further-line therapy for advanced non-small cell lung cancer.

S-1；elderly patients；advanced non-small-cell lung cancer；third-line or further-line treatment

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.15

2016-01-30）

（corresponding author），郵箱：drlijunling@vip.163.com