木拉提·克扎衣別克　夏木西努爾·玉山　蘇建春

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·綜述與講座·

哈薩克藥阿爾泰瑞香及同屬植物的傳統(tǒng)應(yīng)用及抗癌活性研究進展

木拉提·克扎衣別克夏木西努爾·玉山蘇建春

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為瑞香屬植物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、祛風(fēng)濕和消腫等功效。現(xiàn)代研究證實，瑞香屬植物具有抗病毒、抗腫瘤、抗生育、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗血栓、抗凝、鎮(zhèn)靜催眠、降壓、抗缺氧、抗瘧疾、殺蟲等作用。最近，針對瑞香屬植物抗癌作用的研究逐漸引起了國內(nèi)外學(xué)術(shù)界的重視。瑞香屬植物所含化合物中有明顯抗癌活性的有雙黃酮類、二萜酯類、木脂素類和香豆素類，其抗癌機制可歸納為直接殺傷、誘導(dǎo)凋亡、誘導(dǎo)分化、抗腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I等。阿爾泰瑞香是哈薩克族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)常用藥材之一，主要用于食管癌、胃癌等惡性腫瘤以及風(fēng)寒感冒、氣管炎、咽部腫痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙痛和毒蛇咬傷的治療。阿爾泰瑞香具有明顯的體外抗癌作用。

瑞香屬植物；阿爾泰瑞香；癌癥；哈薩克醫(yī)藥學(xué)

腫瘤的發(fā)病呈逐年上升趨勢，尤其是20世紀(jì)80年代以后，惡性腫瘤發(fā)病數(shù)以年均3%～5%的速度遞增，美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society)報告，2007年全世界癌癥發(fā)病人數(shù)達(dá)1 200萬人，死亡人數(shù)達(dá)760萬，每天約有2萬人死于癌癥，專家預(yù)測在2050年全世界癌癥發(fā)病人數(shù)將達(dá)2 700萬[1]。植物是抗癌藥來源的重要資源。研究報道，世界上至少有250 000種植物，其中3 000多種植物藥已用于癌癥的治療[2]。在天然植物中尋找具有抗癌活性藥物成分是抗癌藥物研究的一種重要途徑。據(jù)有關(guān)媒體報道，美國國立癌癥研究所平均每年評估1 500～5 000種植物。迄今為止至少已評估了4萬余種高等植物的抗腫瘤活性[3]。20世紀(jì)90年代后，不少具有抗癌活性的植物藥已在世界各地紛紛上市[4,5]。目前世界植物藥市場銷售額達(dá)300億美元，并以每年20%的速度增長。植物藥正以其獨特的療效和可靠的安全性逐步進入各國藥物主流[6]。自20世紀(jì)70年代初，人們從瑞香科瑞香屬(daphne genus)植物中分離出具有抗腫瘤活性的歐亞瑞香素(mezerein)和瑞香毒素(daphnotoxin)后，該屬植物便成為一個研究熱點[7]。瑞香屬植物有95種，我國有44種，全國均有分布[8]。本文就瑞香屬植物的傳統(tǒng)應(yīng)用和抗癌活性綜述如下。

1　瑞香屬植物的傳統(tǒng)應(yīng)用

在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，瑞香屬植物多用于頭痛、牙痛、咽喉腫痛、風(fēng)濕痛、跌打損傷、瘡毒、癌癥、水腫、月經(jīng)不調(diào)等。瑞香屬植物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、祛風(fēng)濕和消腫等功效，其中阿爾泰瑞香在哈薩克醫(yī)學(xué)中也可用于腫瘤的治療；長白瑞香用于冠心病，心絞痛，慢性冠狀動脈供血不全等病癥，國外一部分地區(qū)將瑞香用于制作牛、羊、馬等的軛，以防止寄生蟲在牲畜的飲水處固著在牲畜體表寄生，用于促使母牛順利生下小牛。見表1。

2　瑞香屬植物的現(xiàn)代研究

現(xiàn)代研究證實，瑞香屬植物具有抗病毒、抗腫瘤、抗生育、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗血栓、抗凝、鎮(zhèn)靜催眠、降壓、抗缺氧、抗瘧疾、殺蟲等作用[7]。但文獻報道化學(xué)成分或生理活性的瑞香屬植物僅有20余種，即芫花(Daphne genkwa)[9]、黃瑞香(D. giraldii)[10]、唐古特瑞香(D. tangutica)[11]、瑞香(D. odora)[12]、白瑞香(D. papyracea)[13]、長白瑞香(D. koreana)[14]、凹葉瑞香(D. retusa)[15]、毛瑞香(D. odora var. atrocaulis)[16]、阿爾泰瑞香(D. altaica)[17]、金邊瑞香(D. odora var. marginata)[18]、尖瓣瑞香(D. acutiloba)[19]、臺灣瑞香(D. arisanensis)[20]、滇瑞香(D. feddei)[21]、絲毛瑞香(D. holosericea)[22]、橙花瑞香(D. aurantiaca)[23]、長梗瑞香(D. pedunculata)[24]、東北瑞香(D. pseudomezereum)[25]、藏東瑞香(D. bholua)[26]、D. mucronata[27]、D. gnidium[28]、D. oleoides[29]、D. pontica[30]、D. gnidioides[31]等，其余尚未見文獻報道。

3　阿爾泰瑞香的研究現(xiàn)狀

3.1阿爾泰瑞香(Daphne altaica Pal1．)分布于中國新疆的北部、哈薩克斯坦的東部、俄羅斯的阿爾泰共和國及蒙古的西北部[8,32]。阿爾泰瑞香藥用部位為莖皮，哈薩克族稱之為“烏梭依禾”或“哈斯合爾吉迭克”，在哈薩克族傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中該藥主要用于食管癌、胃癌等惡性腫瘤以及風(fēng)寒感冒、氣管炎、咽部腫痛、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙痛和毒蛇咬傷的治療[33]。

表1　瑞香屬植物在各國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

3.2阿爾泰瑞香始載于哈薩克族15世紀(jì)經(jīng)典著作《醫(yī)藥志》一書中，關(guān)于其化學(xué)成分，筆者尚未見文獻報道。筆者于2008年6月至2009年2月在奧地利維納大學(xué)生藥系對阿爾泰瑞香的體外抗癌活性和化學(xué)成分進行初步研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿爾泰瑞香莖皮二氯甲烷提取物和甲醇提取物均對人急性早幼粒白血病細(xì)胞株HL-60細(xì)胞的體外增殖具有非常明顯的抑制活性，在顯微鏡下可觀察到暴露于甲醇提取物的癌細(xì)胞中存在大量結(jié)構(gòu)高度變形的細(xì)胞，提示甲醇提取物可能具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化的作用。暴露于二氯甲烷提取物的癌細(xì)胞中雖然可觀察到少量分化細(xì)胞，但其在數(shù)量和分化程度上遠(yuǎn)不如前者(結(jié)果待發(fā)表)。最近我們還研究了采自新疆阿勒泰山阿爾泰瑞香的乙醇提取物及其不同萃取部位(石油醚萃取物、氯仿萃取物、乙酸乙酯萃取物、正丁醇萃取物、水萃取物)對人食管鱗癌細(xì)胞株(Eca-109)、人胃癌細(xì)胞株(AGS)、宮頸癌細(xì)胞(HeLa)、肝癌細(xì)胞(SMMC-7721)等四種癌細(xì)胞在體外增殖的抑制作用，結(jié)果顯示阿爾泰瑞香的乙酸乙酯萃取物和氯仿萃取物對人食管鱗癌細(xì)胞株(Eca-109)和人胃癌細(xì)胞株(AGS)的體外增殖具有明顯的抑制作用[17]，研究結(jié)果還表明阿爾泰瑞香乙醇提取物可能誘導(dǎo)Eca-109細(xì)胞凋亡，該提取物含有黃酮、香豆素、糖、生物堿、酚等化學(xué)成分，其中總酚含量為159.78 mg/g[34]。我們還采用LC-ESI-MS 負(fù)離子檢測模式并以對照品及文獻數(shù)據(jù)為對照對阿爾泰瑞香中的二萜酯類和香豆素類成分進行多級質(zhì)譜裂解分析。結(jié)果表明阿爾泰瑞香含有1,2-二氫瑞香毒素(1,2-dihydrodaphnetoxin)、瑞香毒素(Daphnetoxin)、格尼迪木素(Gnidicin)、土沉香毒素(Excoecariatoxin)和西瑞香素(Daphnoretin)。另外阿爾泰瑞香二氯甲烷提取物和1,2-二氫瑞香毒素顯著抑制了人急性淋巴白血病CCRF-CEM細(xì)胞的體外增殖；對人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的體外增殖也有一定抑制作用，可以假設(shè)1,2-二氫瑞香毒素與阿爾泰瑞香體外抗癌活性有明顯的相關(guān)性[35]。

圖11,2-二氫瑞香毒素(1,2-dihydrodaphnetoxin)、瑞香毒素(daphnetoxin)、格尼迪木素(gnidicin)、土沉香毒素(excoecariatoxin)和西瑞香素(daphnoretin)的化學(xué)結(jié)構(gòu)

4　瑞香屬植物抗癌活性成分及作用機制

最近，針對瑞香屬植物抗癌作用的研究逐漸引起了國內(nèi)外學(xué)術(shù)界的重視。瑞香屬植物化學(xué)成分復(fù)雜，根據(jù)文獻報道，從瑞香屬植物中分離出的化合物有雙黃酮類、二萜酯類、香豆素類、木脂素內(nèi)酯類、黃酮類、甾醇類、三萜類、苷類等，從其揮發(fā)油中檢出的成分有棕櫚酸、油酸和亞油酸等。其中，文獻報道有明顯抗癌活性的有四種：(1)雙黃酮類：從芫花根中分離得到的雙黃酮類化合物即瑞香黃烷 B、瑞香黃烷 G-3"-甲醚、瑞香黃烷 G、瑞香黃烷 H-3-甲醚、瑞香黃烷 H-3"-甲醚、瑞香黃烷H等對HELA、S180、 MCF-7、HA-116等四種癌細(xì)胞顯示明顯的細(xì)胞毒性[36]。(2)二萜酯類：從芫花中分離得到的Genkwanine D、Genkwanine H、Genkwanine J、芫花酯甲、芫花酯乙等二萜酯類成分可明顯抑制P388、A-549等癌細(xì)胞的體外增殖[37]。研究發(fā)現(xiàn)瑞香屬植物Daphne macronata中分離得到的一種二萜酯類化合物gnidilatimonoein對wehi-164細(xì)胞具有明顯的抗癌活性[27]。(3)木脂素類：(-)-丁香樹酯醇[(-)-Syringaresinol]是從芫花中提取分離的一種木脂素類成分，研究表明該化合物可明顯降低HL-60癌細(xì)胞的存活率[38]。從金邊瑞香的氯仿提取物中提取分離的一種去甲木脂素類(norlignans)成分daphnenone對K562、A549、MCF-7、LOVO和HepG2等五種人類癌細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒性[18]。(4)香豆素類：西瑞香素是含于芫花、唐古特瑞香、毛瑞香等瑞香屬植物的一種香豆素類化合物，研究報道西瑞香素體外對人肺腺癌細(xì)胞AGZY-83-a、人喉癌細(xì)胞Hep2和人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖均有明顯抑制作用[39]。瑞香素是存在于黃瑞香、唐古特瑞香、瑞香、白瑞香等瑞香屬植物的另一種香豆素類成分。文獻報道該化合物對細(xì)胞株A-498的增殖有抑制作用[40]。

根據(jù)文獻報道，瑞香屬植物的抗癌作用機制可歸納成以下5種：(1)直接殺傷作用：Zhang等從金邊瑞香的氯仿提取物中分離得到兩種酚類成分：daphnenone和daphneone，前者對五種人類癌細(xì)胞K562、A549、MCF-7、LOVO和HepG2具有明顯的細(xì)胞毒性[18]。(2)誘導(dǎo)凋亡：有人研究了從芫花中分離得到的兩種二萜酯類化合物genkwadaphnin和yuanhuacine對人早幼粒細(xì)胞HL-60凋亡的影響，結(jié)果細(xì)胞核DNA斷裂及染色質(zhì)高度濃縮；DNA倍體分析可見亞二倍體凋亡峰(sub-G1)，說明該兩種化合物均具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用[41]。(3)誘導(dǎo)分化：從Daphne macronata中分離得到的抗癌活性物質(zhì)Gnidilatimonoein(一種二萜酯類化合物)能夠誘導(dǎo)KG1、NB4、U937細(xì)胞的分化及凋亡[42]。(4)抗腫瘤轉(zhuǎn)移：文獻報道Gnidilatimonoein具有潛在的抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移的活性[43]。此外，有人從芫花根中分離得到六種瑞香黃烷類雙黃酮(daphnodorins)即瑞香黃烷B、瑞香黃烷G、瑞香黃烷H、瑞香黃烷H-3''-甲醚、瑞香黃烷H-3-甲醚、瑞香黃烷G-3''-甲醚并對它們的抗癌活性進行研究，結(jié)果表明瑞香黃烷B及上述六種瑞香黃烷類化合物的混合物具有明顯的抑瘤和抗轉(zhuǎn)移活性[36]。(5)抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I (Topo I)：yuanhuajine、 yuanhuagine、 yuanhuacine 、yuanhuadine和yuanhuapine 是從芫花中分離得到的二萜酯類化合物，研究報道這些化合物對Topo I具有顯著的抑制作用(IC50值：11.1～53.4 mM)[44]。

瑞香屬植物化學(xué)成分復(fù)雜，根據(jù)國內(nèi)外文獻報道，從瑞香屬植物中分離出的化合物有雙黃酮類、二萜酯類、香豆素類、木脂素內(nèi)酯類、黃酮類、甾醇類、三萜類、苷類等，從其揮發(fā)油中檢出的成分有棕櫚酸、油酸和亞油酸等。其中，文獻報道有明顯抗癌活性的有四種，即雙黃酮類、二萜酯類、木脂素類、香豆素類，其抗癌機制可歸納為直接殺傷、誘導(dǎo)凋亡、誘導(dǎo)分化、抗腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ等。

根據(jù)阿爾泰瑞香對食管癌等惡性腫瘤患者的有效性和我們的初步研究結(jié)果，認(rèn)為對阿爾泰瑞香的抗癌物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制進行研究具有重大實際意義和較高的學(xué)術(shù)價值。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.19.038

835000新疆維吾爾自治區(qū)伊犁哈薩克自治州哈薩克醫(yī)藥研究所(木拉提·克扎衣別克)；新疆維吾爾自治區(qū)伊犁哈薩克自治州食品藥品檢驗所生測室(夏木西努爾·玉山);新疆維吾爾自治區(qū)伊犁哈薩克自治州中醫(yī)醫(yī)院(蘇建春)

R 93

A

1002-7386(2016)19-3007-04

2016-02-11)

項目來源：國家自然科學(xué)基金(編號：81360499)；新疆維吾爾自治區(qū)科研機構(gòu)創(chuàng)新發(fā)展專項資金(編號：2013002)；伊犁哈薩克自治洲科技計劃項目(編號：Y2201201034)