杜德明，淡　冰，曾令春，彭宗清，李自強（都江堰市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川成都611830）

膠質(zhì)瘤放療聯(lián)合同期替莫唑胺化療引起假性進展特點的系統(tǒng)評價*

杜德明，淡冰，曾令春，彭宗清，李自強△（都江堰市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川成都611830）

目的探討膠質(zhì)瘤放療聯(lián)合同期替莫唑胺（TMZ）化療后發(fā)生假性進展的臨床特點。方法計算機檢索Cochrane Library、Bandolier、PubMed、CNKI和維普資訊等數(shù)據(jù)庫，收集1990～2014年膠質(zhì)瘤放療聯(lián)合同期TMZ化療后引起假性進展的研究、腫瘤疾病進展并描述生存分析的隨機對照試驗、列隊研究、病例對照和回顧性病例分析研究。進行文獻質(zhì)量評價后對假性進展的臨床特點進行歸納性描述。結(jié)果納入病例對照研究1項，病例分析研究1項，文獻結(jié)果尚可信。膠質(zhì)瘤放療聯(lián)合TMZ化療后影像學(xué)異常疑似腫瘤進展者占總放、化療患者的42.4%（36/85）～53.3%（24/45），其中假性早期進展者占50.0%（18/36）～54.2%（13/24）；假性進展與手術(shù)范圍有關(guān)，與放療劑量、卡氏評分等無關(guān)，與年齡的相關(guān)性不確定；假性進展者較腫瘤進展患者的中位生存期和無進展生存期長。結(jié)論膠質(zhì)瘤放療聯(lián)合TMZ化療后出現(xiàn)假性進展的可能性較高，臨床上需綜合考慮，尤其要結(jié)合患者臨床表現(xiàn)。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤/放射療法；神經(jīng)膠質(zhì)瘤/藥物療法；假性進展；替莫唑胺

膠質(zhì)瘤是常見顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤，惡性程度高的膠質(zhì)瘤治愈率、復(fù)發(fā)程度和預(yù)后均不甚理想［1］。治療方法以外科手術(shù)為主，但由于腫瘤生長呈浸潤性，手術(shù)難以徹底切除。據(jù)文獻報道，膠質(zhì)瘤單純化療效果常不滿意［2-3］。因此，目前較為常見的治療方案為術(shù)后輔以放療聯(lián)合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療的綜合治療［4］。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者經(jīng)放、化療后病情出現(xiàn)“假性進展”，在影像學(xué)上表現(xiàn)為放、化療后腫瘤區(qū)內(nèi)強化范圍擴大或出現(xiàn)新的強化區(qū)，可與腫瘤進展相混淆。至今該類臨床試驗研究尚少，且缺乏系統(tǒng)總結(jié)。本研究通過匯總相關(guān)的臨床研究，對高級別膠質(zhì)瘤放、化療的假性進展特點進行系統(tǒng)評價，以期為臨床診治提供參考。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：納入的文獻限制為隨機對照試驗、列隊研究、病例對照和回顧性病例分析；（2）研究對象：活檢或術(shù)后病理檢查確診為膠質(zhì)瘤，并行放療聯(lián)合同期TMZ化療的患者；（3）結(jié)果指標(biāo)：因放、化療造成膠質(zhì)瘤假性進展和腫瘤進展包括生存相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對象少于15例的回顧性病例分析或個案報道；（2）化療方案并非應(yīng)用TMZ。

1.2方法

1.2.1檢索策略計算機檢索Cochrane Library、Bandolier、PubMed、CNKI（中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫世紀(jì)期刊、中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫）、維普資訊等數(shù)據(jù)庫；檢索時限：1990～2014年。分別以“Pseudoprogression、Pseudo-progression、Chemotherapy、Radiotherapy、Glioma”，“假性進展、放射治療、化學(xué)療法、膠質(zhì)瘤”為檢索詞，在PubMed中采用Mesh主題詞擴展和自由詞結(jié)合檢索，其他數(shù)據(jù)庫采用主題詞和款目詞（關(guān)鍵詞）配合檢索。語種限制為漢語和英語。對納入文獻的參考文獻進行手工檢索。

1.2.2納入文獻篩選由參與本研究的人員進行分工，一名根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選和納入文獻，另一名進行核對，當(dāng)對文獻的納入存在分歧時咨詢本院專業(yè)人員進行商討裁定。

1.2.3數(shù)據(jù)提取本研究參與者對已納入的文獻提取其中資料數(shù)據(jù)，如研究者、研究年份、研究類型、研究對象、假性進展和腫瘤進展及其生存期等數(shù)據(jù)資料。

1.2.4質(zhì)量評價納入的隨機對照試驗按隨機對照試驗的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行質(zhì)量評價；納入的列隊研究、病例對照研究和病例分析文獻按《現(xiàn)代臨床流行病學(xué)》所描述的醫(yī)學(xué)文獻評價方法［5］針對文獻類型、研究方案的設(shè)計與實施、結(jié)果的評價、統(tǒng)計學(xué)分析及結(jié)論的推導(dǎo)得出等進行評價。

1.3數(shù)據(jù)處理納入研究（隨機對照試驗、病例對照試驗）如無臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性則采用meta分析，根據(jù)有無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分別采用對應(yīng)的隨機效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性較明顯采用定性系統(tǒng)評價，不合并效應(yīng)量。

2　結(jié)　果

2.1文獻篩選情況初次檢索后的31篇文獻經(jīng)閱讀標(biāo)題與摘要排除26篇，剩余的5篇經(jīng)閱讀全文，文獻［6］在2個中文數(shù)據(jù)庫中重復(fù)記錄2次且部分病例未經(jīng)放、化療不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，故排除；文獻［7］對假性進展和腫瘤進展生存情況等幾無描述，因此，最終納入2篇文獻，見圖1。

圖1　文獻篩選過程

2.2納入研究特征最終納入2項研究，其中病例對照研究1項，病例分析研究1項，見表1。

表1　納入研究特征

2.3質(zhì)量評價

2.3.1病例對照研究Gerstner等［8］研究中治療組為放療聯(lián)合同期TMZ化療，對照組為單純放療。文獻述及了納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，研究對象為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者；并對兩組一般情況進行了統(tǒng)計學(xué)描述，同時對治療方案、假性進展的確定方法、隨訪及患者生存情況進行了描述和分析。針對可能的相關(guān)因素，如年齡、手術(shù)范圍、卡氏評分等進行了單因素和多因素分析，分析了上述因素與假性進展的關(guān)系。另外對影像資料的分析采用了盲法，生存分析使用了K-M曲線，結(jié)果較為準(zhǔn)確、可信。

2.3.2病例分析研究Taal等［9］納入的研究對象均符合歐洲癌癥研究和治療組織定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對納入患者的一般情況進行了統(tǒng)計學(xué)描述包括年齡、性別、組織學(xué)類型（其中多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤占68%）等；對治療方案進行了詳細(xì)描述包括放、化療劑量與方法。對影像學(xué)表現(xiàn)為疾病進展的全部患者均進行了詳細(xì)描述。生存分析也采用了K-M曲線。因此，研究結(jié)果較為可信。

2.4定性分析結(jié)果由于入選文獻的異質(zhì)性較大，故僅進行定性系統(tǒng)評價。

2.4.1放、化療后假性進展構(gòu)成比Taal等［9］研究結(jié)果顯示，經(jīng)放、化療后在以多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤為主的參與研究的85例患者中影像學(xué)檢查在放、化療4周后出現(xiàn)早期進展表現(xiàn)36例，占42.4%（95%可信區(qū)間：31.5～52.5）；36例中確定為假性早期進展18例，占50.0%（95%可信區(qū)間：33.7～66.3），即假性早期進展占總患者數(shù)量的21.2% （18/85）。Gerstner等［8］研究結(jié)果顯示，45例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者放、化療后早期影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)早期進展表現(xiàn)24例（53.3%）；24例患者中假性早期進展13例（54.2%），即假性早期進展占總患者數(shù)的28.9%（13/45）。

2.4.2假性進展患者年齡分布Taal等［9］研究表明，假性進展患者中位年齡（46歲）低于腫瘤早期進展患者（55歲），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.034 2）。

2.4.3假性進展與放射劑量的關(guān)系Taal等［9］研究表明，假性進展患者放射劑量與腫瘤早期進展患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4.4假性進展的危險因素Gerstner等［8］研究顯示，手術(shù)范圍與假性進展有關(guān)（P=0.04），但并非獨立危險因素。而其他因素，如年齡、卡氏評分等均不是危險因素。

2.4.5假性進展患者生存情況Gerstner等［8］研究顯示，假性進展患者中位生存期（24.4個月）高于腫瘤進展患者（15.9個月），中位無進展生存期（22.0個月）也高于腫瘤進展患者（7.0個月）。Taal等［9］比較了假性進展患者與腫瘤早期進展患者的生存曲線，結(jié)果表明，假性進展患者的生存期較腫瘤進展患者至少多處于穩(wěn)定狀態(tài)6.0個月，即假性進展患者較腫瘤進展患者多6.0個月的無進展生存期。

3　討　論

假性進展最常見于高級別膠質(zhì)瘤放療聯(lián)合同期TMZ化療的患者，其病灶在影像學(xué)上表現(xiàn)為原有區(qū)域增大或出現(xiàn)新的區(qū)域，但并非真正的腫瘤進展，也非放射性壞死，是在影像學(xué)表現(xiàn)上酷似腫瘤進展，但可逆的影像學(xué)變化。假性進展機制至今尚未闡明，可能與O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白表達(dá)有關(guān)［10］；另外可能的原因是放療所致毛細(xì)血管通透性增加，而同時聯(lián)合TMZ化療對腫瘤和血管內(nèi)皮細(xì)胞均有作用，因而致瘤周水腫，當(dāng)水腫等反應(yīng)減輕或消失后影像學(xué)檢查特征呈可逆性表現(xiàn)。Taal等［9］研究表明，同期放、化療更易見此現(xiàn)象。

Gerstner等［8］和Taal等［9］研究顯示，假性進展患者的生存期長于腫瘤進展患者；Taal等［9］研究表明，假性進展患者的無癥狀生存期也長于腫瘤進展患者6.0個月。該現(xiàn)象也提示，這種可逆的影像學(xué)改變并非腫瘤進展，因此，對二者的認(rèn)識、治療均應(yīng)區(qū)別對待，區(qū)別假性進展與腫瘤進展非常具有臨床意義。

Taal等［9］報道的放、化療后4周時間出現(xiàn)假性進展與de Wit等［11］報道的假性進展常發(fā)生于放療后3.0個月內(nèi)相符。Taal等［9］報道在影像學(xué)上表現(xiàn)為假性進展患者占42.4%（36/85）；Gerstner等［8］報道在影像學(xué)上表現(xiàn)為假性進展患者占53.3%（24/45）。經(jīng)進一步確認(rèn)，Taal等［9］報道假性早期進展者占50.0%（18/36），Gerstner等［8］報道假性早期進展者占54.2%（13/24），說明在膠質(zhì)瘤放、化療早期影像學(xué)呈假性早期進展表現(xiàn)的數(shù)量幾乎占總數(shù)量的一半。另外多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在放療聯(lián)合同期化療后出現(xiàn)放射性壞死的影像學(xué)表現(xiàn)也可為瘤周區(qū)域擴大［12］，占所有影像學(xué)瘤周區(qū)域擴大的26.9%（7/26），低于Gerstner等［8］研究中的54.2%（13/24）。因此，在膠質(zhì)瘤放療聯(lián)合同期化療早期影像學(xué)表現(xiàn)為假性進展時假性早期進展的可能性幾乎占50.0%；若放療方法和方案得當(dāng)，放射性壞死的可能性較假性進展的可能性低。提示膠質(zhì)瘤放、化療后如影像學(xué)表現(xiàn)為瘤周區(qū)域擴大需最先考慮的是假性進展，而不應(yīng)武斷地診斷為腫瘤進展或復(fù)發(fā)。此時需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)等進行綜合評價，如臨床狀況良好，對假性進展患者改變治療方案時需慎重考慮；若臨床表現(xiàn)惡化［9-10］，伴顱內(nèi)高壓、影像學(xué)檢查除增強和病灶擴大外，同時有明顯的占位效應(yīng)時應(yīng)考慮緊急手術(shù)減壓［13］；在診斷上側(cè)重考慮為腫瘤進展或復(fù)發(fā)。

Taal等［9］研究表明，假性進展患者中位年齡低于腫瘤進展患者，可能反映了年齡越大，預(yù)后越趨于不良，腫瘤進展可能性更大。但Gerstner等［8］研究表明，年齡并非假性進展的危險因素，因此，假性進展與年齡的相關(guān)性不確定，尚需進一步研究。同時，對個體很難根據(jù)年齡判斷是否為假性進展，臨床應(yīng)用的意義非常有限。

在對假性進展的危險因素分析中，Gerstner等［8］研究表明，除手術(shù)范圍是與假性進展有關(guān)的危險因素但并非獨立危險因素外，其余因素皆可能與假性進展無關(guān)。因此，如果膠質(zhì)瘤手術(shù)涉及功能區(qū)僅進行了部分切除，則在放、化療后的核磁共振成像檢查出現(xiàn)的假性進展表現(xiàn)時可著重考慮為腫瘤進展的可能。

綜上所述，在膠質(zhì)瘤放療聯(lián)合同期化療后影像學(xué)表現(xiàn)為瘤周區(qū)域擴大或出現(xiàn)新的強化區(qū)域的可能性幾乎占所有治療患者的一半。而這些影像學(xué)異常的患者首先需考慮為膠質(zhì)瘤的假性進展，然后才是膠質(zhì)瘤的早期進展和放射性壞死。對個體而言，應(yīng)結(jié)合臨床多因素共同考慮假性進展的可能，如手術(shù)切除范圍大小、患者基本情況、經(jīng)治療一段時間后影像學(xué)異常區(qū)域是否縮小或穩(wěn)定等進行綜合考慮。目前，已有文獻報道，腫瘤進展時除影像學(xué)表現(xiàn)異常外，常伴臨床癥狀惡化［9-10］，此為目前較為準(zhǔn)確的判斷方法。此外尚有文獻報道，正電子發(fā)射電子計算機斷層掃描［14］和磁共振波譜成像（MRS）［15］及磁共振灌注成像［14］對判斷放射性壞死和假性進展具有一定意義，但尚需進一步研究證實。

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Radiotherapy combined with concomitant temozolomide chemotherapy causing glioma pseudo-progression：a systematic review*

Du Deming，Dan Bing，Zeng Lingchun，Peng Zongqing，Li Ziqiang△（Department of Neurosurgery，Dujiangyan Municipal People′s Hospital，Chengdu，Sichuan 6ll830，China）

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of pseudo-progression occurrence after radiotherapy combinedwithconcomitanttemozolomide（TMZ）chemotherapyinglioma.MethodsThedatabasesofCochraneLibrary，Bandolier，PubMed，CNKI and VIP were retrieved by computer.The randomized controlled trials（RCT），cohort studies，case control and retrospective case analysis studies on radiotherapy combined with concomitant TMZ chemotherapy caused pseudo-progression from 1990 to 2014 were collected.After evaluating the literature quality，the clinical characteristics of pseudo-progression were performed the conclusive description.ResultsOne case-control study and 1 case analysis study were included.The results of documents could be believed.The tumor progress suspected by imaging abnormalities after radiotherapy combined with concomitant TMZ chemotherapy in glioma accounted for 42.4%（36/85）-53.3%（24/45）of total patients with radiotherapy and chemotherapy，in which the early pseudo-progression accounted for 50.0%（18/36）-54.2%（13/24）；pseudo-progression was related with the operative range and had no relation with the radiotherapeutic dose and KPS scores，its relation with the age was uncertain；the median survival period and progression-free period in the patients with pseudo-progression were longer than those in the patients with tumor progression.ConclusionRadiotherapy combined with TMZ chemotherapy has high possibility of psudo-progression，clinic needs to comprehensively consider，especially needs to combined with the patient′s clinical manifestations.

Glioma/radiotherapy；Glioma/drug therapy；Pseudo-progress；Temozolomide

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.003

A

1009-5519（2016）17-2627-03

四川省衛(wèi)生廳科技項目（110123）。

杜德明（1983-），主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)外科常見腫瘤、顱腦創(chuàng)傷及腦出血的治療研究。△

，E-mail：apollo-22@163.com。

2016-04-10）