張　帆，徐貴麗，鄒文紅，鄧　琴，何功浩，何洪靜

華法林與阿司匹林預防老年房顫患者腦卒中的系統(tǒng)評價

張帆，徐貴麗，鄒文紅，鄧琴，何功浩，何洪靜

目的評價華法林與阿司匹林預防老年房顫患者腦卒中療效及安全性。方法檢索PubMed、Cochrane、Embase、CNKI、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫，收集公開發(fā)表的華法林與阿司匹林預防老年房顫患者腦卒中比較的隨機對照試驗 （RCT），利用RevMan 5.2.7軟件進行Meta分析。結果最終納入23個RCT，共4931例老年房顫患者（≥60歲）。Meta分析結果：華法林預防腦卒中的療效優(yōu)于阿司匹林；兩藥發(fā)生嚴重或致死性出血不良反應無明顯差異，但單獨對中國老年患者進行分析，華法林風險高于阿司匹林。結論華法林能有效預防老年房顫患者腦卒中，但在中國人中應關注其引起的嚴重出血問題。

華法林；房顫；腦卒中；出血；系統(tǒng)評價

房顫是臨床常見的心律失常之一，腦卒中是房顫患者死亡或殘疾的最嚴重后果，特別是老年患者（≥60歲）更應引起重視，臨床常用抗栓藥物是華法林和阿司匹林。雖然目前已發(fā)表有相關的系統(tǒng)評價[1-2]，但其納入的研究對象包括出血風險不高的青年和中年患者。針對房顫及出血風險均增高的老年人群，并未運用系統(tǒng)評價和Meta分析進行探討，也未單獨對中國人群進行分析。本研究運用系統(tǒng)評價和Mate分析，探討華法林與阿司匹林預防老年房顛患者腦卒中的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1文獻納入和排除標準

1.1.1研究對象年齡≥60歲；性別、種族不限。

1.1.2干預措施試驗組：華法林，劑量根據(jù)INR （2.0～3.0）調整；對照組：阿司匹林，劑量75～325 mg/d。

1.1.3結局指標發(fā)生腦卒中 （缺血性及出血性）；嚴重及致死性出血事件。腦卒中經(jīng)CT或MRI證實；嚴重及致死性出血包括威脅生命的或致命的出血；需要輸血或手術的出血。

1.1.4文獻納入標準隨機對照試驗（RCT）；全文文獻；對同一作者重復發(fā)表的文獻，選擇質量最高且樣本量最大的一篇。

1.1.5文獻排除標準隨機方法不正確；原文中未提供本系統(tǒng)評價需要的數(shù)據(jù)；結果表達不明確，難以獲得期望的重要數(shù)據(jù)；重復發(fā)表的文獻。

1.2文獻檢索（1）筆者自己檢索PubMed（1966～2013.08）、Cochrane（1999～2013.08）、Embase（1966～2013.08）、CNKI（1979～2013.08）、VIP（1989～2013.08）、CBM（1978～2013.08）。（2）檢索策略：根據(jù)PubMed CBM確定檢索主題詞，檢索主題詞的相關近義詞和同義詞等，用OR和（或）AND關系進行檢索。（3）英文主題詞：warfarin、aspirin、atrialfibrillation。（4）英文自由詞：warfarin、coumadine、warfarin sodium、warfant、marevan、tedicumar、aldocumar；aspirin、acetylsalicylicacid、acylpyrin、aloxiprimum、colfarit、dispril、easprin、ecotrin、endosprin、magnecyl、micristin、polopirin、polopiryna、solprin、solupsan、zorprin、acetysal；atrial fibrillation、auricular fibrillation、AF。（5）中文主題詞：華法林、阿司匹林、心房顫動。（6）中文自由詞：華法林、華法令、雙香豆素；阿司匹林、阿斯匹林、拜阿司匹林、腸溶阿司匹林；心房顫動、心房纖顫、房顫。

1.3方法學質量評價與資料提取由兩位研究者獨立對符合納入標準的文獻進行資料提取，兩位研究者交叉核對資料提取情況，若遇到分歧請有循證經(jīng)驗的專家解決。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊中關于RCT的質量評價標準[3]，利用RevMan5.2.7軟件中的偏倚風險評估工具進行評價。評價內(nèi)容包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源6項標準，評價結果分為 “低偏倚風險”、“不清楚偏倚風險”和“高偏倚風險”。

1.4統(tǒng)計學方法采用RevMan5.2.7軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。各臨床試驗結果的異質性檢驗輸入數(shù)據(jù)后軟件自動進行，無異質性則選擇固定效應模型進行Meta分析，有異質性則選擇隨機效應模型進行Meta分析。計數(shù)資料計算相對危險度 （RR）及95%可信區(qū)間。

2　結果

2.1各納入研究質量及特點最初檢索到7237篇文獻，依據(jù)納入及排除標準，閱讀標題、摘要和全文，最終納入23篇文獻，其中英文5篇[4-8]，中文18 篇[9-26]。

23個研究共納入4931例患者，試驗組2340例，對照組2591例。各納入研究基本特征見表1。納入研究中有 8個研究[4-8,10,13,22]在文獻中明確指出了具體的隨機方法，4個研究提及完善的分配隱藏方案[7-9,13]，5個研究提及退出或失訪人數(shù)[7-9,13]。

2.2Meta分析結果

2.2.1華法林與阿司匹林組發(fā)生腦卒中的比較所有研究均進行了兩組發(fā)生腦卒中的比較，結果顯示華法林組發(fā)生腦卒中事件少于阿司匹林組 [RR= 0.35，95%CI(0.28，0.45)，P＜0.01]，Meta分析見圖1。單獨對其中來自中國的19個研究進行Meta分析[7,9-26]，華法林組發(fā)生腦卒中事件同樣低于阿司匹林組[RR=0.25，95%CI（0.18，0.35），P＜0.01]。

2.2.2兩組發(fā)生嚴重或致死性出血的比較有7個研究[4-8,10-11]進行了嚴重或致死性出血不良反應的比較，兩組比較無統(tǒng)計學差異 [RR=1.30，95%CI （0.90，1.88），P=0.17]，Meta分析見圖2。但單獨對其中來自中國有嚴重或致死性出血的結局的3個研究進行Meta分析[7,10,11]，結果顯示華法林組發(fā)生嚴重或致死性出血的不良事件高于阿司匹林組[RR=2.86，95% CI（1.40，5.87），P<0.01]，Meta分析見圖3。

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3　討論

目前，已發(fā)表的比較華法林與阿司匹林預防房顫腦卒中療效的RCT多數(shù)未對患者年齡分層，針對老年患者文獻較少，且單一的研究不能有力證明老年患者適宜的抗凝方法。因此，本研究納入年齡≥60歲患者的RCT，運用系統(tǒng)評價比較兩者療效和安全性，且考慮中國人遺傳背景差異，將來自中國的研究再進行Meta分析，以獲得針對中國患者更合適的治療方案。

3.1結果分析本研究結果顯示，華法林組腦卒中發(fā)生率為3.8%，阿司匹林組為10.3%，華法林預防效果優(yōu)于阿司匹林。對來自中國的RCT進行Meta分析，結果保持一致。華法林和阿司匹林最常見的不良反應是出血，嚴重的顱內(nèi)、胃腸道等出血甚至會導致死亡。對來自中國的RCT進行Meta分析，結果顯示，華法林組嚴重或致死性出血發(fā)生率為5.2%，阿司匹林組發(fā)生率為1.9%，華法林風險高于阿司匹林。但同時納入國外患者進行Meta分析卻無顯著性差異。導致這種結果的原因可能與中國人遺傳背景及飲食習慣不同有關，提示中國老年房顫患者使用華法林治療時，應更加注重嚴重出血不良事件。

圖1　華法林與阿司匹林預防老年房顫患者所有腦卒中結果比較

圖2　華法林組與阿司匹林組發(fā)生嚴重或致死性出血結果比較

圖3　中國老年房顫患者華法林組與阿司匹林組發(fā)生嚴重或致死性出血結果比較

3.2本系統(tǒng)評價的局限本系統(tǒng)評價納入的文獻同質性較高，對比性較強，但部分中文文獻質量偏低，可能對結果產(chǎn)生一定影響，如干預措施中阿司匹林用藥劑量不同、隨訪時間有異，部分中文文獻中期望的結局指標無報道等，以致各研究間存在一定臨床異質性。另外本研究未考慮房顫患者危險分層因素，原因是根據(jù)危險分層進行華法林和阿司匹林對比的RCT較少，若今后相關研究的RCT量增多，應立即進行系統(tǒng)評價和Meta分析的更新。

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R 541.75

A

1004-0188（2016）01-0072-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.026

650011昆明，昆明市第一人民醫(yī)院藥學部（張帆)；成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院藥學部 (徐貴麗，鄒文紅，鄧琴，何功浩，何洪靜)

徐貴麗，電話：13888968839

（2015-04-23）