代曉杰，董素娟，賈　頤

美金剛對(duì)老年血管性癡呆的療效及對(duì)血清VEGF和E2的影響

代曉杰，董素娟，賈頤

目的探討美金剛對(duì)老年血管性癡呆（VD)患者的療效及對(duì)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)和雌二醇(E2)的影響。方法選取VD患者100例（年齡≥65歲），隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，每組50例。對(duì)照組口服吡拉西坦，0.8 g/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用美金剛，起始劑量為5 mg/d，前3 w按照每周5 mg的速度遞增，從第4 w開始，維持在20 mg/d。兩組療程均為半年。在治療前和治療后12 w，采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和日常生活活動(dòng)能力表(ADL)評(píng)分，評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能和癡呆嚴(yán)重程度及日常生活自理能力；分別于治療前和治療后12 w和24 w測(cè)定患者血清VEGF和E2含量。結(jié)果

治療后兩組MMSE和ADL評(píng)分均比治療前明顯改善（P<0.05），而觀察組的改善幅度顯著大于對(duì)照組（P<0.05）。與治療前比較，治療后12 w和24 w，兩組VEGF含量雖有升高，但不明顯；而兩組E2含量均明顯升高（P<0.05），且觀察組比對(duì)照組升高更顯著（P<0.05）。結(jié)論美金剛聯(lián)合吡拉西坦治療VD，可顯著提高治療效果，其作用可能與提高患者血清VEGF和E2的含量有關(guān)。

美金剛；老年；血管性癡呆；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；雌二醇

有研究資料顯示，血管性癡呆患者（VD）患者約占全部癡呆患者的60%，其發(fā)病機(jī)制在于腦組織缺血和缺氧。由于VD具有可逆性和可防治性，因此，探討其預(yù)防和治療具有較大的臨床意義[1]。美金剛是具有低中度親和力及電壓依賴特性的一種受體拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷[2]。大量研究證實(shí)，美金剛治療癡呆的臨床療效可靠，對(duì)VD的治療在臨床上已經(jīng)取得了一定的療效，可改善患者認(rèn)知功能和行為能力。近年研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生，是迄今為止已知的作用最強(qiáng)的促血管生長(zhǎng)因子。有研究表明，雌激素對(duì)局灶性腦缺血和慢性腦缺血均有神經(jīng)保護(hù)作用[3]。本研究通過(guò)探討美金剛對(duì)老年VD患者的治療效果，以及對(duì)血清VEGF和雌二醇(E2)的影響，以期能進(jìn)一步了解美金剛的作用機(jī)理，為臨床治療提供幫助。

1　資料與方法

1.1病例資料選取2012年3月～2014年9月我院收治的VD患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲，符合美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究院（NINDS)制定的和全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查，證實(shí)存在皮質(zhì)下缺血性病變或腦內(nèi)多發(fā)性皮質(zhì)梗死灶；VD相關(guān)癥狀持續(xù)≥6個(gè)月，均為輕中度癡呆。排除標(biāo)準(zhǔn)：由于其他原因引起的癡呆；患有嚴(yán)重心血管疾病、活動(dòng)癲癇及正在接受治療的腫瘤患者；藥物濫用及酗酒者。共納入100例符合條件患者，男57例，女43例；年齡65～82 （69.4±4.8）歲，病程6～37個(gè)月。將納入患者按配對(duì)分組法分為對(duì)照組和觀察組各50例，均經(jīng)患者及家屬知情同意，且符合倫理委員會(huì)基本要求。兩組一般資料對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

1.2治療方法兩組均給予常規(guī)治療，包括血糖調(diào)理、血壓控制等藥物治療。對(duì)照組口服吡拉西坦，0.8 g/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用美金剛（商品名：易倍申，Rottenorf Pharma GmbH生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120268），起始劑量為5 mg/d，前3 w按照每周5 mg的速度遞增，從第4 w開始，維持在20 mg/d。兩組療程均為半年。治療期間禁止服用其他促智藥。

1.3檢測(cè)指標(biāo)分別于治療前和治療后12 w、24 w采集患者2 ml靜脈血，EDTA抗凝，3000 r/min離心15 min，取血漿0.4 ml，保存待測(cè)。采用ELISA雙抗體夾心法檢測(cè)VEGF水平，采用放射免疫分析方法檢測(cè)E2水平，試劑盒均由上海紀(jì)寧生物科研有限公司提供，按照說(shuō)明書進(jìn)行檢測(cè)。治療前及治療結(jié)束時(shí)，所有患者行血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能及胸片檢查，同時(shí)記錄患者用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在治療前和治療后12 w，采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和日常生活活動(dòng)能力表(ADL)評(píng)分，評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能和癡呆嚴(yán)重程度及日常生活自理能力。由于癡呆的自然病程為逐步加重的認(rèn)知、記憶及行為方面障礙，因此評(píng)價(jià)療效時(shí)，以神經(jīng)精神學(xué)評(píng)分不變以及改善為有效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件對(duì)比分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組療效比較治療后兩組MMSE和ADL評(píng)分均比治療前明顯改善（P<0.05），而觀察組的改善幅度顯著大于對(duì)照組（P<0.05）。證明兩組均有療效，且觀察組療效更優(yōu)。見表1。

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2.2兩組治療前后血清VEGF和E2含量比較與治療前比較，治療12 w和24 w后，兩組VEGF含量雖有升高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而兩組E2含量均明顯升高（P<0.05），且觀察組比對(duì)照組升高更顯著（P<0.05）。見表2。

2.3不良反應(yīng)治療過(guò)程中，治療組有6例輕度消化道不適，2例出現(xiàn)輕度頭痛，2例出現(xiàn)皮疹，由于癥狀輕微，均未進(jìn)行處理。3 d后輕度頭痛消失，5 d后皮疹自行消失，1 w后消化道不適自行消失。

3　討論

癡呆泛指大腦功能衰退，通常包括認(rèn)知力、情緒與行為等一系列的癥狀發(fā)生變化，同時(shí)持續(xù)數(shù)月或半年以上。凡與腦血管因素有關(guān)的癡呆，統(tǒng)稱為VD。血管因素指腦內(nèi)血管，包括該血管本身的病變、顱外大血管及心臟的病變，間接影響腦內(nèi)血管，導(dǎo)致大腦功能發(fā)生全面衰退。但是由于VD是一組非特異的臨床疾病，缺乏有效的特異性治療[5]。

有研究表明，VEGF與其受體（VEGFR）結(jié)合后，有助于建立側(cè)支循環(huán)，對(duì)腦缺血后細(xì)胞功能的恢復(fù)有重要作用[6]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)VEGF/VEGFR系統(tǒng)促進(jìn)腦缺血損傷后腦微血管生成研究比較多，并取得了一定進(jìn)展。因?yàn)閂D患者腦血管的病理改變，其體內(nèi)VEGF的含量也會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的變化，所以血清VEGF含量在一定程度上可以反映VD的病情程度。此外，有研究建立VD模型鼠來(lái)模擬人類血管粥樣硬化導(dǎo)致的慢性腦供血不足[7]，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，E2可以明顯提高缺血后大鼠的學(xué)習(xí)及記憶力，可以改善其認(rèn)知功能，病理組織學(xué)檢查進(jìn)一步表明，E2可以減少腦組織的不可逆損害。由此推測(cè)血清E2含量，在某種程度上可以反映VD患者的康復(fù)程度。

美金剛是一種具有強(qiáng)電壓依賴性及快速動(dòng)力性的NMDA受體拮抗劑，具有較低的親和力、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)，使其可選擇性調(diào)控NMDA受體，保證其生理功能，有效避免興奮性毒性產(chǎn)生，從而防止神經(jīng)元損傷或死亡[8]。此外，當(dāng)突觸中谷氨酸低于正常水平時(shí)，還可起激動(dòng)劑作用，可增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的含量，增強(qiáng)其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，進(jìn)而改善記憶[9]。美金剛先后經(jīng)歐盟藥品管理局和美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療VD中、重度患者。有研究應(yīng)用美金剛治療癡呆患者，并對(duì)患者的認(rèn)知功能和行為異常進(jìn)行效果分析，證實(shí)美金剛可改善患者認(rèn)知功能和行為能力，且不良反應(yīng)輕微，值得臨床推廣[10]。

本研究患者均為記憶減退及輕、中度腦功能障礙癡呆患者，吡拉西坦是治療該病的常用藥物，所以選取其作為陽(yáng)性對(duì)照藥。觀察組同時(shí)聯(lián)合美金剛加強(qiáng)治療，結(jié)果顯示，治療后，兩組的精神狀態(tài)認(rèn)知能力，日常生活行為能力均有所改善，而聯(lián)合美金剛治療可以提高治療效果，其作用可能與提高患者血清VEGF和E2的含量有關(guān)。

因本研究樣本量偏少，觀察時(shí)間較短，還存在很多不完善的因素，所以，還有待進(jìn)一步收集病例，觀察患者長(zhǎng)時(shí)間服用藥物后的癥狀改善情況和不良反應(yīng)的情況。

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[3]蔣杞英，王志新.雌激素對(duì)大鼠局灶性腦缺血神經(jīng)細(xì)胞CASPASC-3表達(dá)的影響 [J].河南大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,28（3）:264-265.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議.各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996,29（6）：379-380.

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Curative effects of memantinehydrochloride on senile patients with vascular dementia and its influence on serum VEGF and E2

Dai Xiaojie,Dong Sujuan,Jia YiDepartment of Neurology,Xi'anhigh-techhospital,Xi'an,Shaanxi,710075,China

ObjectiveTo study the curative effects of memantinehydrochloride on senile patients with vascular dementia(VD) and its influence on serum vascular endothelial growth factor(VEGF)and estradiol(E2).Methods100 VD cases(ages more than 65 years old)were selected and randomly and averagely divided into observation group and control group.The observation group measured.ResultsAfter the treatment,the MMSE and ADL scores of both groups showed significant improvement compared with those before the treatment(P<0.05),and the improvement range of the observation group was significantly larger than that of the control group(P<0.05).The two groups'VEGF content increased but not significantly 12 and 24 weeks after the treatment compared with those before the treatment,while their E2 content increased obviouly(P<0.05)and the increasing range of the observation group was more significant than that of the control group(P<0.05).ConclusionMemantinehydrochloride combined with piracetam for the treatment of VD can significantly improve the curative effects.Its function may be correlated with the improvement of serum VEGF and E2 content in patients.

oral administration with piracetam combined with memantinehydrochloride.The dosage was 5 mg/d at the beginning,increased by 5 mg per week in the first three weeks,and maintained at 20 mg/d from the beginning of the fourth week.The control group only

the oral administration with piracetam 0.8 g/time and 3 times/d.The courses of treatment for both groups werehalf a year. Twelve weeks before and after the treatment,MMSE and ADL scales were used to evaluate patients'cognition,severity of dementia, and self-care ability in daily life.Before the treatment,12 and 24 weeks after the treatment,the content of serum VEGF and E2 were

memantinehydrochloride;senile;vascular dementia;vascular endothelial growth factor;estradiol

R 749.16

A

1004-0188（2016）01-0020-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.01.007

710075西安，西安高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

（2015-08-19）