肖學成　何　淵（湖北中醫(yī)藥大學藥學院　武漢　430065）

新型抗過敏藥鹽酸奧洛他定鼻噴霧劑的藥學研究

肖學成何淵*（湖北中醫(yī)藥大學藥學院武漢430065）

經(jīng)鼻腔局部用藥是變應性鼻炎藥物治療中重要的手段，本文著重討論新型抗過敏性鼻炎藥物鹽酸奧洛他定鼻噴霧劑的藥理作用、毒理作用、藥代動力學、不良反應，以期為臨床治療提供幫助。

鹽酸奧洛他定鼻噴霧劑 過敏性鼻炎藥物治療

社會進步、人們生活質量提高，各類寄生蟲病、營養(yǎng)不良以及細菌感染導致的疾病逐漸減少，然而各類變態(tài)反應引起的疾病卻呈上升趨勢，包括過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、支氣管哮喘、皮炎、濕疹、慢性蕁麻疹、過敏性休克等疾病。目前為止，我國變態(tài)反應性疾病發(fā)病率高達37.74%，其中，過敏性鼻炎（AR）的患病率已達1%～2%，最高可達6.32%［1］。據(jù)報道，全球已有3億支氣管哮喘患者、4億變應性鼻炎患者，其中有50%屬于發(fā)展中國家沒能得到及時有效的治療［2～3］。

隨著人們對過敏性鼻炎的發(fā)病機制研究，新型藥物在臨床應用，通過一段時間的藥物治療，大多數(shù)患者的癥狀可得到緩解，因此，臨床上治療過敏性鼻炎最常用的方法就是藥物治療，已上市的經(jīng)鼻局部給藥治療藥物主要有抗過敏藥、抗組胺藥、血管收縮藥、肥大細胞膜穩(wěn)定藥、抗膽堿藥、皮質激素類藥、抗生素、抗病毒藥和流感疫苗等［4～5］。給藥途徑主要是經(jīng)鼻局部給藥，通過鼻黏膜進行吸收。

鹽酸奧洛他定（Olopatadine hydrochloride）是一個新型高選擇性二苯并氧雜環(huán)庚三烯-2-乙酸類組胺H1受體拮抗劑，由日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)股份有限公司開發(fā)，1997年在美國批準上市［6］。鹽酸奧洛他定既是選擇性較高的H1受體拮抗劑又是肥大細胞膜穩(wěn)定劑，具有雙重效果，抗過敏作用強，同時，它對α腎上腺素受體，M1、M2膽堿受體，多巴胺受體均無親和力，中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面不良反應少［7～9］，可用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹、皮炎、癢疹、皮膚瘙癢癥、尋常型干癬、多形性滲出性紅斑伴發(fā)的瘙癢［10～11］。由于鹽酸奧洛他定與現(xiàn)有的其他臨床藥物比較具有許多優(yōu)點，推測它將成為新一代的抗過敏首選藥。

1　鹽酸奧洛他定的藥理作用

1.1抗組胺作用：在受體結合實驗中，奧洛他定能有效阻斷組胺H1受體（Ki值：16nmol/L），對毒蠅蕈堿M1，M2受體，多巴胺受體幾乎無影響。

1.2抗過敏作用：在抗過敏試驗中，使用大鼠和豚鼠的實驗性過敏性鼻炎模型，鹽酸奧洛他定能有效地減少抗原誘導的血管通透性增加、水腫、鼻塞等癥狀；對大鼠和豚鼠的過敏性氣道收縮和被動皮內過敏反應有很強的抑制效果。

1.3抑制化學遞質產生、釋放作用：鹽酸奧洛他定能抑制大鼠腹腔肥大細胞釋放組胺（IC30值:72μmol/L），并作用于花生四烯酸代謝系統(tǒng)，直接抑制人嗜中性粒細胞產生和釋放白三烯（IC30值：1.8μmol/L）、血栓素（IC30值：0.77μmol/L）、PAF（產生：10μmol/L時的抑制率為52.8%；釋放：10μmol/L時的抑制率為26.7%）等脂類炎癥介質。

1.4抑制速激肽：研究顯示，過敏患者的發(fā)病及惡化與感覺神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質速激肽有關。鹽酸奧洛他定能抑制速激肽介導的豚鼠主支氣管平滑肌電刺激收縮反應（IC30值:5.0μmol/L）。這種反應可能是由于激活了SKCa通道（small conductance Ca2+-activated K+channel）所致。

2　鹽酸奧洛他定的毒理作用

臨床前研究和臨床研究都表明鹽酸奧洛他定并無抗膽堿能的副作用，因此不會引起白內障和眼部神經(jīng)損壞，也無抗原性和過敏性反應，但服用大劑量時，對胎兒發(fā)育或出生后嬰兒的成長有影響，導致體重不足或發(fā)育遲緩，故孕婦和哺乳期婦女禁用?！叭隆痹囼灡砻鼷}酸奧洛他定也無致畸、致癌、致突變的作用。應用鹽酸奧洛他定滴眼液時無全身毒副作用。給予健康人口服10mg的鹽酸奧洛他定，連續(xù)使用7d并未見特異性的毒副作用。

3　鹽酸奧洛他定的藥代動力學

3.1吸收

健康受試者：每天兩次patanase鼻噴霧劑鼻腔給藥后，觀察30min～1h，奧洛他定的平均（SD±）穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度（Cma）為（16± 8.99）毫微克/毫升。平均總暴露量（AUC0-12）為（66±26.8）ng·h/mL。奧洛他定的平均絕對生物利用度為57%。

季節(jié)性過敏性鼻炎（SAR）患者：每天兩次鼻腔給藥后，觀察15min～2h，奧洛他定的平均（SD±）穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度（Cma）為（23.3± 6.2）毫微克/毫升，平均總暴露量（AUC0-12）為（78±13.9）ng·h/mL。3.2分布：鹽酸奧洛他定的血漿蛋白結合率約為55%，藥物的濃度范圍為0.1～1000毫微克/毫升。鹽酸奧洛他定主要與人血清白蛋白結合。

3.3代謝：鹽酸奧洛他定代謝不廣泛?？诜}酸奧洛他定后，約30%經(jīng)過肝臟代謝，70%通過腎臟以藥物原形形式排出體外。對肝藥酶和血清蛋白結合率的影響較小，藥物之間相互作用小［12］。

3.4排泄：鹽酸奧洛他定在人體血漿中排泄的半衰期為8～12h。鹽酸奧洛他定主要通過尿排泄清除?？诜}酸奧洛他定鹽排泄量尿液中約占70%，糞便中排泄量約占17%。在尿液中第一個24h內回收的與藥物有關的物質，86%是不變的奧洛他定與含有奧洛他定的N-氧化物和N-脫甲基奧洛他定平衡產物。

4　使用鹽酸奧洛他定的不良反應

12歲及以上患者最常見的（＞1%）不良反應包括苦味、頭痛、鼻出血，咽喉疼痛、鼻后滴漏、咳嗽和尿路感染；6～11歲患者最常見不良反應包括鼻出血、頭痛、上呼吸道感染、苦味、發(fā)熱和皮疹。

成人和12歲及以上的青少年的短期（2周）臨床試驗：有1180名12歲及以上患者，參加了3組持續(xù)2周的有效和安全性試驗。表1給出了最常見的不良反應發(fā)生率，在持續(xù)2周時間的3個臨床試驗中，相對于使用vehicle噴鼻劑的患者，使用PATANASE噴鼻劑的患者更容易發(fā)生不良反應。

基于性別或種族不良反應的發(fā)生率沒有什么不同。臨床試驗不包括足夠數(shù)量的65歲及以上的患者，以確定他們和年輕受試者對于藥物的反應有何不同。

目前呼吸系統(tǒng)疾病在全球有上升的趨勢，無論是從科學研究的角度，還是從經(jīng)濟發(fā)展的角度，呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物的研究與發(fā)展都有很大的吸引力。鹽酸奧洛他定已經(jīng)報道過的各項研究能充分證明其具有良好的安全性、有效性和質量可控性，有很好的臨床應用價值和很大的市場前景，因此，具有較高的科研價值。參考文獻

表1　

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1672-8351（2016）02-0163-02