楊　瑩　張　靜

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·論著·

激素與靜脈丙種球蛋白及其聯(lián)合應(yīng)用治療靜脈丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)川崎病的回顧性對(duì)照研究

楊瑩張靜

目的探討激素對(duì)靜脈丙種球蛋白(IVIG)無(wú)反應(yīng)川崎病(KD)患兒的治療價(jià)值。方法回顧性收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院IVIG無(wú)反應(yīng)KD住院患兒，根據(jù)再治療情況分為IVIG組、激素組和IVIG+激素組；將應(yīng)用激素者根據(jù)激素應(yīng)用途徑分為靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組。統(tǒng)計(jì)各組患兒的總熱程、平均熱退時(shí)間、治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并計(jì)算治療前后的差值與治療前值的比值(即差值比△)、急性期及出院后6、12、24個(gè)月冠狀動(dòng)脈病變和隨訪中的血栓形成情況。結(jié)果IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒143例進(jìn)入本文分析。IVIG組107例，激素組12例， IVIG+激素組24例，3組性別、年齡、體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IVIG+激素組治療后WBC高于IVIG組，△WBC、△PLT均低于IVIG組，△CRP高于IVIG組，總熱程長(zhǎng)于IVIG組；急性期冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率及隨訪至6個(gè)月時(shí)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率高于IVIG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；激素組△WBC低于IVIG組，總熱程長(zhǎng)于IVIG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組各18例，2組性別、年齡、體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，口服激素組再次治療前和再次治療后CRP均低于靜脈滴注序貫口服激素組， 口服激素組△PLT高于靜脈滴注序貫口服激素組，2組隨訪時(shí)點(diǎn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪病例中，靜脈滴注序貫口服激素組有2例出現(xiàn)血栓，經(jīng)積極抗凝治療后血栓消失。結(jié)論IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒再治療時(shí)應(yīng)用激素或再次IVIG無(wú)反應(yīng)后應(yīng)用激素，與單純IVIG相比急性期治療效果相近，且均不增加遠(yuǎn)期冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生率；選擇普通劑量口服或者靜脈滴注序貫口服療法臨床效果相近，但靜脈滴注序貫口服激素較口服激素有更高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

川崎病；靜脈丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)；激素

川崎病(KD)是一種急性發(fā)熱出疹性疾病。主要引起全身中小血管非特異性炎性反應(yīng),其中以冠狀動(dòng)脈病變(CALs)最為嚴(yán)重，可形成冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤。目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)療法是靜脈輸注丙種球蛋白(IVIG)聯(lián)合口服阿司匹林[1]。但是仍有15%～25% KD患兒對(duì)此治療無(wú)反應(yīng)[2]。大量研究提示，IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒出現(xiàn)CALs的風(fēng)險(xiǎn)更高[2,3]，尋找更有利于這部分患兒的治療方案很重要。目前IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒應(yīng)用激素治療已經(jīng)受到越來(lái)越多臨床醫(yī)生的認(rèn)可，但激素使用的方式、時(shí)機(jī)、劑量、對(duì)KD急性期臨床癥狀的緩解及對(duì)CALs的遠(yuǎn)期影響等仍存在爭(zhēng)議，本研究就激素在初次IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行初步探討。

1　方法

1.1研究設(shè)計(jì)回顧性收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(我院)IVIG無(wú)反應(yīng)KD住院患兒，根據(jù)再治療情況分為IVIG組、激素組和IVIG+激素組，分別采集并評(píng)價(jià)急性期治療效果及遠(yuǎn)期療效。

1.2KD診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)日本KD研究委員會(huì)2005年提出的修訂版KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3IVIG無(wú)反應(yīng)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]IVIG治療后36 h發(fā)熱不退(體溫≥38℃)或給藥2～7 d發(fā)熱及至少1項(xiàng)KD診斷的癥狀再現(xiàn)，同時(shí)除外繼發(fā)感染者。

1.4CALs定義①行CALs超聲檢查同時(shí)有體重測(cè)量記錄者：急性期冠狀動(dòng)脈Z值的計(jì)算參考de Zorzi等[6]制定的經(jīng)體表面積校正的冠狀動(dòng)脈正常值公式，Z=(實(shí)際觀察值-正常值均數(shù))/標(biāo)準(zhǔn)差,冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值>2.5判定為冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值>2.5且最大徑>4 mm判定為冠狀動(dòng)脈瘤。②行CALs超聲檢查時(shí)無(wú)體重測(cè)量記錄者：采用我院CALs診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：a.冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張：≤3歲冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≥2.5 mm，～9歲冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≥3.0 mm，～14歲冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≥3.5 mm；b.冠狀動(dòng)脈瘤：不同形狀的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張且冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑>4 mm。

1.5病例納入標(biāo)準(zhǔn)①在我院出院診斷為KD病例，并符合IVIG無(wú)反應(yīng)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②初次治療均在急性期(起病10 d內(nèi))且予IVIG 2 g·kg-1·d-1×1 d或1 g·kg-1·d-1×2 d同時(shí)口服阿司匹林治療。

1.6病例排除標(biāo)準(zhǔn)①出院診斷中有其他影響體溫變化的疾病，如幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等；②院外初次治療信息不詳者。

1.7IVIG無(wú)反應(yīng)KD再次治療方案和分組IVIG無(wú)反應(yīng)KD再次治療包括：①IVIG 2 g·kg-1·d-1×1 d和1 g·kg-1·d-1×2 d；②靜脈滴注激素后口服激素：一次或分次靜脈滴注甲潑尼龍1～7.5 mg·kg-1·d-1，根據(jù)退熱情況改為分次口服潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1，根據(jù)退熱情況逐漸減量至停藥；③分次口服潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1，根據(jù)退熱情況逐漸減量至停藥。均口服阿司匹林。根據(jù)治療方案歸納分組：①IVIG組，②激素組(靜脈滴注激素后口服激素亞組和口服激素亞組)，③IVIG+激素組(IVIG+靜脈滴注激素后口服激素亞組和IVIG+口服激素亞組)，簡(jiǎn)稱3方案分組。為觀察激素對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)KD再次治療效果，將靜脈滴注激素后口服激素者(包括用或不用IVIG)或口服激素者(包括用或不用IVIG)分別進(jìn)入靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組，簡(jiǎn)稱2方案分組。

西江，珠江水系最大干流，全長(zhǎng)2129公里，發(fā)源于云南，如一條經(jīng)濟(jì)長(zhǎng)飄帶穿越云南、貴州、廣西、廣東四省區(qū)，通達(dá)港澳，年進(jìn)出港船舶高達(dá)百萬(wàn)艘次，是云貴等內(nèi)陸地區(qū)融入粵港澳大灣區(qū)的交通大動(dòng)脈。其中，廣東段全長(zhǎng)約347公里，經(jīng)6個(gè)口門流入南海，沿江有44座取水口，是沿江千萬(wàn)住戶的飲用水源；有碼頭230座，二類及以上口岸24個(gè)，橋梁33座，渡口54道，水上加油站23個(gè)，水上安全監(jiān)管及防污染的壓力都非常大。

1.8觀察指標(biāo)初次IVIG無(wú)反應(yīng)KD應(yīng)用激素(靜脈滴注序貫口服激素和口服激素)：①總熱程(發(fā)熱開(kāi)始至治療后體溫穩(wěn)定48 h的總天數(shù))；②平均熱退時(shí)間(再次治療當(dāng)天至體溫穩(wěn)定48 h所需時(shí)間)；③實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：治療前(再次治療前最近1次檢查結(jié)果)、治療后(再次治療后最接近1周時(shí))WBC、中性粒細(xì)胞分類(N%)、PLT和CRP，并計(jì)算治療前后差值與治療前值的比值即差值比(△)；④治療后1周內(nèi)超聲評(píng)價(jià)CALs嚴(yán)重程度；⑤出院后6、12、24個(gè)月CALs隨訪情況；⑥隨訪中的血栓病變。

2　結(jié)果

2.1一般情況2010年1月至2014年12月從我院住院病歷中共收集到符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的初次IVIG無(wú)反應(yīng)KD 143例，男95例，女48例,平均發(fā)病年齡為27.8月齡。3方案分組中治療前總發(fā)熱時(shí)間10.6 d，治療后平均退熱時(shí)間1.9 d；2方案分組中治療前總發(fā)熱時(shí)間13.6 d，治療后平均退熱時(shí)間2.1 d。

IVIG組107例(IVIG 2 g·kg-1·d-1×1 d者 97例、1 g·kg-1·d-1×2 d者 10例)，男71例，女36例，平均發(fā)病年齡為(27.7±19.6)月齡，體重(12.5±4.2) kg；激素組12例(靜脈滴注序貫口服激素亞組3例，口服激素亞組9例)，男8例，女4例，平均發(fā)病年齡為(31.7±17.7)個(gè)月, 體重(12.6±3.7) kg；IVIG+激素組24例(IVIG 2 g·kg-1·d-1×1 d者 22例，其中靜脈滴注序貫口服激素亞組14例，口服激素亞組8例；1 g·kg-1·d-1×1 d者 2例，靜脈滴注序貫口服激素亞組和口服激素亞組各1例)，男16例，女8例；平均發(fā)病年齡為(26.2±18.6)個(gè)月, 體重(12..0±3.5) kg。IVIG組、激素組和IVIG+激素組，性別(χ2=0.001，P=0.999)，年齡(Z=1.294，P=0.524)，體重(Z=0.348，P=0.840)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組各18例，2組男/女均為12/6，靜脈滴注序貫口服激素組平均發(fā)病年齡(31.6±17.6)月齡，體重(12.8±2.8) kg，口服激素組平均發(fā)病年齡(24.4±18.7)月齡，體重(11.6±4.1) kg, 靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組，性別(χ2=0.000，P=1.000)，年齡(Z=-1.520，P=0.134)，體重(Z=-1.322，P=0.192)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.23方案分組急性期臨床療效表1顯示，激素組△WBC低于IVIG組，總熱程長(zhǎng)于IVIG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；IVIG+激素組治療后WBC高于IVIG組，△WBC、△PLT均低于 IVIG組，△CRP高于 IVIG組，總熱程長(zhǎng)于IVIG組；冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率高于IVIG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　IVIG組、激素組和IVIG+激素組不同治療方案對(duì)急性期臨床療效的影響±s，n(%)]

注1)激素組vsIVIG組，P<0.05；2)IVIG+激素組vsIVIG組，P<0.05

2.33方案分組對(duì)冠狀動(dòng)脈病變遠(yuǎn)期隨訪比較表2顯示，除IVIG+激素組在隨訪6個(gè)月時(shí)點(diǎn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率高于IVIG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余隨訪時(shí)點(diǎn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率3組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.42方案分組對(duì)急性期臨床療效表3顯示，再次治療前和再次治療后：WBC、N%和PLT 2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，口服激素組治療前后CRP 均低于靜脈滴注序貫口服激素組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；△WBC 、△N% 和△CRP 2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，△PLT口服激素組高于靜脈滴注序貫口服激素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；總熱程、熱退時(shí)間、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　IVIG組、激素組和IVIG+激素組治療方案對(duì)遠(yuǎn)期冠狀動(dòng)脈病變隨訪[n/N(%)]

表3　 靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組急性期臨床療效的影響±s，n(%)]

2.5靜滴序貫口服激素組和口服激素組對(duì)冠脈病變遠(yuǎn)期隨訪表4顯示，2組3、6、12和24個(gè)月隨訪時(shí)點(diǎn)冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4　靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組對(duì)冠脈病變遠(yuǎn)期隨訪[n/N(%)]

2.6隨訪中激素應(yīng)用的不良反應(yīng)隨訪病例中，靜脈滴注序貫口服激素組有1例在靜脈滴注甲潑尼龍后2 d出現(xiàn)血栓，經(jīng)積極抗凝治療后于甲潑尼龍治療第4 d時(shí)血栓消失，1例在隨訪至3月時(shí)發(fā)現(xiàn)血栓，1年時(shí)血栓消失。

3　討論

大量文獻(xiàn)提示IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)更高[2，3]，因此尋找更有利于這部分患兒的治療方案至關(guān)重要。目前的再治療方案主要包括IVIG、激素、免疫抑制劑、血漿置換和英夫利昔單抗等，但在治療策略的選擇上尚存在爭(zhēng)議。

激素可抑制免疫反應(yīng)，具有強(qiáng)大的抗炎效果，是目前臨床治療多種血管炎癥的一線藥物[8～10]。加之成本效益關(guān)系，其在IVIG無(wú)反應(yīng)KD中的應(yīng)用受到越來(lái)越多臨床醫(yī)生的關(guān)注，但激素對(duì)KD臨床療效及對(duì)冠狀動(dòng)脈病變的近期和遠(yuǎn)期影響仍缺乏有說(shuō)服力的研究。2004年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)修訂了KD診斷、治療和長(zhǎng)期隨訪指南，提出對(duì)于IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒，激素應(yīng)限制在使用≥2劑IVIG后仍未能緩解發(fā)熱者[11]。Adachi 等[12]通過(guò)對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒直接應(yīng)用激素或再次IVIG對(duì)比研究后，發(fā)現(xiàn)激素可改善冠狀動(dòng)脈瘤遠(yuǎn)期預(yù)后并促進(jìn)其縮小。Zhu等[1]通過(guò)Meta分析發(fā)現(xiàn)激素并不增加KD冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率，且可明顯縮短熱程。Yang等[13]的Meta分析也證實(shí)了IVIG無(wú)反應(yīng)KD激素治療與再次輸注IVIG相比，前者退熱快且不增加冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率。

本研究通過(guò)IVIG組、IVIG+激素組比較發(fā)現(xiàn)，IVIG+激素組在熱退時(shí)間、降低N%、急性期冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且△CRP高于IVIG組，提示IVIG+激素急性期治療效果肯定，且降低CRP方面優(yōu)于IVIG；雖然其在急性期冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率及隨訪至6個(gè)月時(shí)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率稍高，但兩者在改善遠(yuǎn)期冠狀動(dòng)脈預(yù)后并差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)對(duì)IVIG不敏感患兒，再次應(yīng)用IVIG后臨床癥狀仍不緩解者，可立即加用激素治療，以改善急性期臨床表現(xiàn)及遠(yuǎn)期冠狀動(dòng)脈預(yù)后。激素在IVIG無(wú)反應(yīng)KD的應(yīng)用，除了再次IVIG無(wú)反應(yīng)后應(yīng)用，也有少數(shù)患兒在初次IVIG無(wú)反應(yīng)后直接應(yīng)用。本研究激素組有12例初始IVIG無(wú)反應(yīng)后直接應(yīng)用激素治療，與IVIG組相比，熱退時(shí)間、總熱程、△PLT、△CRP、△N%、急性期及遠(yuǎn)期冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此推測(cè)對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒早期應(yīng)用激素有效，且相對(duì)安全，亦不會(huì)增加冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率。對(duì)于初始IVIG治療后PLT值仍偏低者，臨床經(jīng)驗(yàn)常提示該類患兒再次IVIG無(wú)反應(yīng)可能性大，本研究IVIG+激素組治療前PLT值明顯較低，經(jīng)再次IVIG后臨床癥狀仍未緩解，經(jīng)激素治療后體溫穩(wěn)定，若此類患兒在再次IVIG時(shí)同時(shí)聯(lián)合激素治療，或初始IVIG無(wú)反應(yīng)后直接予激素，是否可緩解癥狀，仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

IVIG價(jià)格昂貴，且其為血制品，有輸血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，激素的抗炎作用肯定，醫(yī)療費(fèi)用相對(duì)較低，成本效益綜合分析可見(jiàn)，激素治療IVIG無(wú)反應(yīng)KD前景廣闊[14]。

在激素使用途徑選擇方面，本研究中激素的初始用法包括靜脈滴注甲潑尼龍和口服潑尼松，依據(jù)退熱情況進(jìn)行減量。靜脈滴注序貫口服激素組和口服激素組在熱退時(shí)間、總熱程、△CRP和△N%、急性期及隨訪(3、6、12個(gè)月)時(shí)點(diǎn)冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)KD加用激素治療既可選擇靜脈滴注序貫口服療法，也可選擇口服療法。隨訪病例中，僅在靜脈滴注序貫口服激素組有2/16例出現(xiàn)血栓，經(jīng)積極抗凝治療后血栓消失。口服激素組無(wú)血栓形成，提示口服普通劑量激素治療可能更安全。但研究樣本量較小，有待于大樣本研究證實(shí)。

激素在IVIG無(wú)反應(yīng)KD的治療中，有文獻(xiàn)報(bào)道激素大劑量沖擊治療，即甲潑尼龍30 mg·kg-1·d-1，連用1～3 d。Ogata等[15]研究了27例IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒，13例予甲潑尼龍30 mg·kg-1·d-1,連用 3 d,14例予再次IVIG 2 g·kg-1.結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍沖擊治療組總熱程明顯縮短、CRP明顯降低，且不增加急性期冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率。Zhu等[1]、Yang等[13]也得出了類似的結(jié)論。Miura等[16]研究提示，大劑量甲潑尼龍沖擊治療可能導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩，血糖及血壓升高等不良反應(yīng)。因此國(guó)內(nèi)對(duì)于沖擊治療量激素應(yīng)用于IVIG無(wú)反應(yīng)KD較為慎重，多采用普通劑量治療。本研究中甲潑尼龍使用最大劑量為7.5 mg·kg-1。

本研究提示對(duì)初次IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒可選擇激素治療；對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)KD加用激素治療，選擇普通劑量激素口服或者靜脈滴注對(duì)急性期治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于靜脈滴注途徑顯著增加PLT水平，導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增高，因此口服激素可能是更好的選擇。

本研究的不足與局限，①本文回顧性收集IVIG無(wú)反應(yīng)KD病例的臨床信息，雖然對(duì)總熱程、平均熱退時(shí)間做了定義，也對(duì)治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果截取進(jìn)行了定義，但采集的信息不可避免地受到臨床因素的影響；②隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，失訪病例增加，影響對(duì)CALs的準(zhǔn)確判斷和應(yīng)用激素不良反應(yīng)事件的統(tǒng)計(jì)。

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(本文編輯：張崇凡)

Retrospective controlled study of steroid and IVIG treatment for IVIG unresponsive Kawasaki disease

YANGYing,ZHANGJing

(DepartmentofCardiology，Children′sHospitalofChongqingMedicalUniversity,KeyLaboratoryofPediatrics,CommitteeofScienceandTechnologyinChongqing,KeyLaboratoryofDevelopmentalDiseasesinChildhood(ChongqingMedicalUniversity),MinistryofEducation,ChongqingInternationalScienceandTechnologyCooperationCenterforChildDevelopmentandDisorders,Chongqing400014,China)

ZHANG Jing，E-mail:zhangjing1211@cqmu.edu.cn

Kawasaki disease; Intravenous immunoglobulin unresponsiveness; Steroid

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心血管專業(yè)；兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶市科委；兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 教育部；重慶市(兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防)國(guó)際科技合作基地重慶，410014

張靜，E-mail:zhangjing1211@cqmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.005

2016-04-30

2016-07-18)