陳長會　史　偉　彭擁軍　熊　維　袁　林　高　薇　程小平　姚開虎

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·論著·

中國西部單中心二級醫(yī)院呼吸道感染住院患兒鼻咽部肺炎鏈球菌攜帶及其血清型和耐藥性的橫斷面調(diào)查

陳長會1,4史偉2,4彭擁軍1熊維1袁林2高薇2程小平3姚開虎2

目的了解不發(fā)達(dá)地區(qū)二級醫(yī)院呼吸道感染住院患兒鼻咽部肺炎鏈球菌的攜帶情況及分離株的血清型分布和耐藥性特征。方法 采集重慶市酉陽土家族苗族自治縣人民醫(yī)院(簡稱酉陽醫(yī)院)2015年1～12月呼吸道感染住院患兒鼻咽拭子標(biāo)本，培養(yǎng)并分離肺炎鏈球菌，采用莢膜腫脹實(shí)驗(yàn)對分離株進(jìn)行血清分型。隨機(jī)選取50%的肺炎鏈球菌分離株以E-test法和紙片擴(kuò)散法對16種常見抗菌藥物檢測其敏感性。結(jié)果研究期間共采集鼻咽拭子標(biāo)本1 054份，分離出肺炎鏈球菌267株，分離率為25.3%?！?歲兒童分離率較高，冬春季分離率較高。267株肺炎鏈球菌分離株中最常見的血清型為19F型(47株，17.6%)，其次為6A(35株，13.1%)、14(31株，11.6%)、19A(28株，10.5%)、23F(28株，10.5%)和6B型(25株，9.4%)。13價肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗(PCV13)的覆蓋率為73.8%(197/267)。136株肺炎鏈球菌行抗生素藥敏試驗(yàn)，所有菌株對頭孢曲松、萬古霉素和左氧氟沙星敏感，對利奈唑胺、亞胺培南和泰利霉素的敏感率較高，分別為96.3%、87.5%和84.5%；靜脈青霉素的敏感率為100%，口服青霉素的敏感率為16.9%。99.3%(135/136)的分離株對紅霉素和阿奇霉素耐藥。PCV13覆蓋株對口服青霉素、頭孢吡肟、頭孢呋辛和亞胺培南的不敏感率明顯高于非PCV13覆蓋株(P<0.01)。19A型菌株對口服青霉素、頭孢吡肟不敏感率為100%。結(jié)論酉陽醫(yī)院呼吸道感染住院患兒鼻咽部肺炎鏈球菌的分離率為25.3%，常見血清型為19F、6A、14、19A、23F和6B，PCV 13覆蓋率較高，且PCV13覆蓋株對口服青霉素、頭孢吡肟、頭孢呋辛和亞胺培南的不敏感率明顯高于非PCV13覆蓋株。

肺炎鏈球菌；兒童；血清型；耐藥性；肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗

AbstractObjectiveTo investigate the status of nasopharyngeal carriage rate, serotype distribution and antibiotic resistance pattern ofStreptococcuspneumoniaeisolates collected from children with respiratory tract infections inpatiented in Youyang county.MethodsThe nasopharyngeal swab was collected from children with respiratory tract infections inpatiented in People′s Hospital of Chongqing Youyang County from January to December in 2015. The serotype was determined by Quellung reaction, and the antibiotic susceptibility was tested by E-test method and disc diffusion.ResultsThe nasopharyngeal carriage rate ofStreptococcuspneumoniaewas 25.3% (267/1054), major in winter and spring among children younger than 5 years old. Serotype 19F(47, 17.6%), 6A(35, 13.1%), 14(31, 11.6%), 19A(28, 10.5%), 23F(28, 10.5%) and 6B(25, 9.4%) were the common serotypes, and the coverage rate of 13-pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) was 73.8%(197/267). All of the isolates were sensitive to ceftriaxone, vancomycin and levofloxacin. The sensitive rates to linezolid, imipenem and telithromycin were 96.3%, 87.5% and 84.5%, respectively. All of the isolates were sensitive to penicillin using the parenteral breakpoints, but the sensitive rate was just 16.9% according to the oral breakpoints. 99.3% (135/136) of the isolates were resistant to erythromycin and azithromycin. The non-suscepibility rates to oral penicillin, cefepime, cefuroxime and imipenem were higher in PCV13 isolates than non-PCV13 isolates (P<0.01). Isolates of serotype 19A were more resistant than the other serotype isolates.ConclusionThe nasopharyngeal carriage rate of Streptococcus pneumoniae was 25.3%, the common serotypes were 19F, 6A, 14, 19A, 23F and 6B. PCV13 coverage rate was high, and the non-suscepibility rates to oral penicillin, cefepime, cefuroxime and imipenem were higher in PCV13 isolates than non-PCV13 isolates.

由于抗生素的大量使用，肺炎鏈球菌對常用抗菌藥物的耐藥性明顯增加并迅速播散，且不同時期不同地區(qū)報(bào)道的抗生素敏感性數(shù)據(jù)存在差異。不同血清型菌株的抗生素敏感性亦有所不同[1～4]。國內(nèi)已經(jīng)開展兒童人群肺炎鏈球菌流行狀況和耐藥性的研究，但報(bào)告多來源于大中型城市，基層報(bào)告較少，本研究評估重慶市酉陽土家族苗族自治縣人民醫(yī)院(我院)兒科住院的呼吸道感染兒童鼻咽部肺炎鏈球菌的分離情況，檢測分離株的血清型和抗生素耐藥性，供臨床用藥和疫苗免疫決策時參考。

1　方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)2015年1～12月在我院兒科病房住院的呼吸道感染[5](上呼吸道感染、支氣管炎和肺炎)的連續(xù)病例，同時符合以下條件：①年齡1月齡至12歲；②病程<3 d；③具備發(fā)熱、咳嗽表現(xiàn)；④父母或法定監(jiān)護(hù)人了解本研究的意愿配合標(biāo)本采集，并簽署書面知情同意。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)符合以下任意一項(xiàng)：①現(xiàn)存的或潛在的可能會影響取鼻咽拭子的情況(如出血體質(zhì)、重度呼吸窘迫等)；②根據(jù)臨床特征已疑診為某特定病原感染者(麻疹、毛細(xì)支氣管炎)；③同時具明顯的呼吸系統(tǒng)以外的異常臨床表現(xiàn)(腹瀉、脫水、反復(fù)抽搐、噴射性嘔吐等)。

1.3標(biāo)本采集和保存北京兒童醫(yī)院微生物研究室的2名資深技術(shù)人員在研究開展前對我院兒科病房負(fù)責(zé)鼻咽拭子標(biāo)本采集的工作人員進(jìn)行培訓(xùn)，確保采集醫(yī)生能夠標(biāo)準(zhǔn)地采集到合格的鼻咽拭子標(biāo)本。每例患兒原則上在入院后盡早采集鼻咽拭子標(biāo)本，采集后立即放入脫脂奶粉-胰蛋白胨-葡萄糖-甘油(skim milk-tryptoneglucose-glycerol, STGG)轉(zhuǎn)運(yùn)培養(yǎng)基中。2 h內(nèi)將標(biāo)本置于-80℃冰箱凍存。每6個月將凍存標(biāo)本轉(zhuǎn)運(yùn)至北京兒童醫(yī)院微生物研究室行細(xì)菌分離和培養(yǎng) 。

1.4細(xì)菌分離、培養(yǎng)和鑒定標(biāo)本解凍后震蕩混勻，取20 μL接種到含5% 脫纖維羊血TSA瓊脂(Oxoid，英國)平板上，于35℃、5% CO2孵箱中孵育。分別在培養(yǎng)24 、48 h后檢查平板，挑草綠色溶血可疑菌落，optochin 紙片試驗(yàn)和全價血清凝集試驗(yàn)陽性鑒定為肺炎鏈球菌。

1.5肺炎鏈球菌血清分型采用莢膜腫脹試驗(yàn)確定分離株的血清型，分型血清購自丹麥國家血清研究所，操作步驟和判斷標(biāo)準(zhǔn)按文獻(xiàn)[6]進(jìn)行。

1.6抗生素敏感性檢測菌株選?、偻谎逍汀?株的血清型菌株，以分離菌株號排序，從隨機(jī)數(shù)字表中依序取2位數(shù)除以同型的菌株數(shù)，將排序號與余數(shù)對應(yīng)的菌株取出，直至從各個血清型中選取到50%菌株；②菌株數(shù)<4的血清型菌株合并排序后直接隨機(jī)選取50%菌株。

1.8觀察指標(biāo)截取和匯總以第1次采集的鼻咽拭子標(biāo)本檢測結(jié)果進(jìn)入后續(xù)分析。截取以下資料行描述性分析，①標(biāo)本采集時季節(jié)和患兒的年齡；②肺炎鏈球菌分離株的血清型分型；③抗生素藥敏試驗(yàn)結(jié)果；按PCV13覆蓋和非覆蓋菌株，不同血清型分層分析。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用軟件WHONET 5.6錄入抗生素敏感性檢測數(shù)據(jù)并進(jìn)行藥物敏感性分析。采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s確切概率法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1肺炎鏈球菌攜帶率研究期間共納入呼吸道感染病例1 054例。1 054份鼻咽拭子標(biāo)本分離出肺炎鏈球菌267株，攜帶率為25.3%。男童和女童肺炎鏈球菌的分離率分別為26.1%(177/679)和24.0%(90/375)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.55，P=0.460)。

不同年齡呼吸道感染患兒鼻咽部肺炎鏈球菌分離率見圖1?？傮w上≤7歲患兒分離率較高，4歲患兒肺炎鏈球菌分離率達(dá)29.6%。各個月份的肺炎鏈球菌分離率見圖2。分離高峰出現(xiàn)在4月和11月，分別為29.4%和30.6%， 8月份最低，為11.8%。

圖2呼吸道感染患兒鼻咽部肺炎鏈球菌分離率月份分布

2.2血清型分布及疫苗覆蓋率267株肺炎鏈球菌分離株中最常見的血清型為19F型(47株，17.6%)；其次為6A(35株，13.1%)、14(31株，11.6%)、19A(28株，10.5%)、23F(28株，10.5%)和6B型(25株，9.4%)。13價肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗(PCV13：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型)覆蓋率為73.8%(197/267)。非PCV13覆蓋的血清型主要包括15B(13株，4.9%)、15C(11株，4.1%)、23A(8株，3.0%)、6C(6株，2.2%)、15A(4株，1.5%)、10B(4株，1.5%)、34(3株，1.1%)、42(3株，1.1%)，10A、11A、20、22A、28A型各2株；7C、13、15F、16F、19B、21、35B、41A型各1株。23價莢膜多糖疫苗(PPV23，包括1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F 和33F型)覆蓋率為67.8%(181/267)。

表1　136株肺炎鏈球菌對16種常見抗菌藥物的敏感性檢測結(jié)果

注MIC：最低抑菌濃度;MIC50：抑制50%分離株生長的最低藥物濃度；MIC90：抑制90%分離株生長的最低藥物濃度；采用2種青霉素敏感性判定標(biāo)準(zhǔn)，靜脈青霉素：敏感 ≤2 mg·L-1，中介為4 mg·L-1，耐藥≥8mg·L-1；口服青霉素：敏感≤0.064 mg·L-1，中介為0.12～2 mg·L-1，耐藥≥2 mg·L-1；-：CLSI中未對相應(yīng)折點(diǎn)做出規(guī)定

2.4PCV13覆蓋菌株與非PCV13覆蓋菌株抗生素耐藥性的差異表2顯示，PCV13覆蓋株對口服青霉素、頭孢吡肟、頭孢呋辛和亞胺培南的不敏感率(中介+耐藥)明顯高于非PCV13覆蓋株(P≤0.01)；對其他抗生素的不敏感率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5不同血清型菌株對β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性差異表3顯示，19F、6A、14、19A、23F、6B型血清型菌株對口服青霉素和頭孢呋辛的不敏感率高于其他血清型菌株。6B型菌株對口服青霉素和頭孢吡肟的不敏感率較低；19A型菌株對口服青霉素和頭孢吡肟的不敏感率為100%，其MIC分布集中在1.5～3 mg·L-1，明顯高于非19A型菌株。

表2PCV13覆蓋與非覆蓋菌株抗生素不敏感(中介+耐藥)率的比較[n(%)]

抗生素PCV13覆蓋株(n=100)非PCV13覆蓋株(n=36)χ2P青霉素(口服)94(94.0)19(52.8)32.01<0.001阿莫西林-克拉維酸48(48.0)12(33.3)2.310.129頭孢吡肟72(72.0)12(33.3)16.76<0.001頭孢呋辛88(88.0)16(44.4)27.91<0.001紅霉素100(100)35(97.2)-0.261)阿奇霉素100(100)36(100)-1.001)亞胺培南61(61.0)6(16.7)20.820.01氯霉素46(46.0)22(61.1)2.420.05泰利霉素19(19.0)2(5.6)3.660.05磺胺甲唑-甲氧芐啶90(90.0)31(86.1)0.110.05四環(huán)素97(97.0)35(97.2)0.260.05

注1) Fisher′s確切概率法

表3　不同血清型肺炎鏈球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性差異

注MIC：最低抑菌濃度(mg·L-1)；MIC90：抑制50%分離株生長的最低藥物濃度；MIC90：抑制90%分離株生長的最低藥物濃度

3　討論

肺炎鏈球菌常定植于兒童鼻咽部。由于研究目的、標(biāo)本收集時間及分離技術(shù)等的差異，各個地區(qū)報(bào)道的兒童鼻咽部肺炎鏈球菌的分離率為16.6%～36.0%[9,10]。本研究呼吸道感染患兒鼻咽部肺炎鏈球菌的分離率為25.3%，≤5歲兒童分離率較高，冬春季多見，與國內(nèi)其他地區(qū)的報(bào)道基本一致[11～13]。

本文研究結(jié)果顯示，我院住院呼吸道感染患兒鼻咽部分離肺炎鏈球菌的常見血清型為19F(17.6%)、6A(13.1%)、14(11.6%)、19A(10.5%)、23F(10.5%)和6B(9.4%)，PCV13 的覆蓋率為73.8%。與國內(nèi)其他地區(qū)報(bào)道結(jié)果比較，常見血清型種類相似，但具體排序有所不同，PCV13覆蓋率較高。2010～2013年大連地區(qū)住院患兒分離肺炎鏈球菌131株，常見血清型為19F(28.2%)、19A(19.1%)、6B(17.6%)和23F(14.5%)，PCV13覆蓋血清型占87.8%[14]；2012年南京地區(qū)分離到的584株肺炎鏈球菌以19F(38.1%)、19A(27.5%)、14(10.1%)、23F(7.2%)和9V(5.2%)為主[15]；2013～2014年北京兒童醫(yī)院門診就診的2 941例上呼吸道感染兒童鼻咽拭子標(biāo)本中分離到肺炎鏈球菌699株，常見血清型為6A(12.0%)、19F(12.0%)、6B(10.0%)、23F(9.0%)和14型(8.0%)，PCV13覆蓋率為59.0%[11]；同期北京兒童醫(yī)院住院患兒分離到的187株肺炎鏈球菌的常見血清型分布為19F(31.5%)、19A (19.8%)、23F(11.2%)、6A(9.1%)、14 (9.1%) 和15B (5.9%)，PCV13覆蓋血清型占86.1%[16]。以上數(shù)據(jù)提示，肺炎鏈球菌血清型分布因地區(qū)和選擇人群有所不同，大多數(shù)菌株屬于PCV13覆蓋型別，積極推廣使用PCV13有助于預(yù)防肺炎鏈球菌感染。

本研究136株肺炎鏈球菌對靜脈青霉素的敏感率為100%，對口服青霉素的敏感率僅為16.9%，低于2014年北京地區(qū)報(bào)道的33.0%[11]。提示重慶市酉陽縣肺炎鏈球菌的耐藥性問題可能比一線城市更為嚴(yán)重。分離株對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(紅霉素和阿奇霉素)的耐藥率高達(dá)99.3%，且MIC > 256 mg·L-1的菌株占97.0%，這與中國其他地區(qū)的報(bào)道結(jié)果一致[3,11～14,17]。肺炎鏈球菌等對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥問題應(yīng)該引起國內(nèi)兒科醫(yī)生的重視。

上海地區(qū)Pan等[2]和北京地區(qū)Zhou等[4]的研究結(jié)果顯示，19A型菌株對頭孢呋辛的不敏感率高于非19A型菌株。本研究中6種常見血清型中，19A型的抗生素耐藥性也較為突出：雖然23F和19F呈現(xiàn)了較高的頭孢呋辛耐藥率，但19A型菌株的MIC分布更集中在相對較高的3和4 mg·L-1；19A型菌株對口服青霉素和頭孢吡肟的耐藥率也高于非19A型菌株。其他常見血清型中，除了6B型耐藥性相對較弱外，其他型別抗生素耐藥性相似。因?yàn)槟退幮暂^嚴(yán)重的常見血清型都屬于PCV13覆蓋血清型，因此PCV13覆蓋株對口服青霉素、頭孢呋辛、頭孢吡肟和亞胺培南的不敏感率明顯高于非PCV13覆蓋株，提示推廣計(jì)劃免疫PCV13對阻止肺炎鏈球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性惡化具有積極意義。歐美等發(fā)達(dá)國家實(shí)施PCV計(jì)劃免疫后不僅有效降低了肺炎鏈球菌疾病的發(fā)病率，也使得耐藥性肺炎鏈球菌減少[18～23]。

本研究在一個完整年度較好地控制了鼻咽拭子采集標(biāo)本的基礎(chǔ)上，由北京兒童醫(yī)院微生物研究室進(jìn)行了細(xì)菌分離和培養(yǎng)，描述本縣肺炎鏈球菌血清型分布和耐藥性特征，為我院有針對性的用藥提供參考。本研究另一個主要目的是為肺炎鏈球菌疫苗免疫決策提供層次更豐富的流行病學(xué)依據(jù)。眾所周知，不同地區(qū)和人群的肺炎鏈球菌血清型分布和耐藥性存在差異，中國幅員遼闊，各地經(jīng)濟(jì)水平、衛(wèi)生水平參差不齊，從貧困到發(fā)達(dá)、從閉塞到開放的層次明顯。既往的相關(guān)研究均來源中大型發(fā)達(dá)和開放城市，本研究考察了相對欠發(fā)達(dá)和閉塞的小型城市肺炎鏈球菌血清型分布和耐藥性特征，雖然揭示了一些地區(qū)性的流行病學(xué)特點(diǎn)，但與既往中大型發(fā)達(dá)城市數(shù)據(jù)比較沒有顯著的特征性差異。但本研究僅基于一個西部縣城，且主要基于縣城區(qū)及鄰近區(qū)域兒童人群，以此反映西部小城市的狀況是不夠的，希望今后能積累更為豐富的來自不同層次人群的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，包括多個小城市，以及從農(nóng)村散居、村鎮(zhèn)到縣城的綜合數(shù)據(jù)。另外，PCV7雖然曾經(jīng)在中國使用，但屬二類疫苗，且因價格等原因只進(jìn)入了經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的市場，中國兒童普遍接種率不高，不足以影響肺炎鏈球菌血清型和耐藥性分布的流行病學(xué)特征，因此，小城市和中大型發(fā)達(dá)城市肺炎鏈球菌分離株的特征也不會因疫苗使用情況的不同而產(chǎn)生差異。

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(本文編輯：張萍)

Nasopharyngeal carriage rate, serotype distribution and antibiotic resistance pattern of Streptococcus pneumoniae isolates collected from hospitalized children with respiratory tract infections in a single-center grade two hospital in western of China: a cross-sectional study

CHENChang-hui1,4，SHIWei2,4,PENGYong-jun1,XIONGWei1,YUANLin2,GAOWei2,CHENGXiao-ping3,YAOKai-hu2

(1DepartmentofPediatrics,YouyangHospital,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity;People′sHospitalofChongqingYouyangCounty,Chongqing409899; 2KeyLaboratoryofMajorDiseasesinChildren,MinistryofEducation,NationalKeyDisciplineofPediatrics(CapitalMedicalUniversity),NationalClinicalResearchCenterforRespiratoryDiseases，BeijingKeyLaboratoryofPediatricRespiratoryInfectionDiseases,BeijingPediatricResearchInstitute,BeijingChildren′sHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100045; 3DepartmentofClinicalLaboratory,YouyangHospital,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity;People′sHospitalofChongqingYouyangCounty,Chongqing409899; 4co-firstauthors)

CHENG Xiao-ping，E-mail:yywt2004@163.com; YAO Kai-hu，E-mail:yaokaihu@bch.com.cn

Streptococcuspneumoniae; Children;Serotype;Antibiotic resistance; PCV

國家自然科學(xué)基金：81371853；國家科學(xué)技術(shù)部項(xiàng)目：2013BAI09B11；北京市科委行業(yè)定額經(jīng)費(fèi)自主項(xiàng)目：2016-bjsekyjs-3

1 重慶市酉陽土家族苗族自治縣人民醫(yī)院，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院酉陽醫(yī)院兒科重慶，409899；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、北京市兒科研究所，兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科，教育部兒科重大疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童呼吸道感染性疾病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室北京，100045；3 重慶市酉陽土家族苗族自治縣人民醫(yī)院，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院酉陽醫(yī)院檢驗(yàn)科重慶，409899；4 共同第一作者

程小平，E-mail: yywt2004@163.com ；姚開虎，E-mail: yaokaihu@bch.com.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.001

2016-06-30

2016-08-21)