陳奕江　張水堂　楊潤娜

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·論著·

生后7天內(nèi)氣道內(nèi)應(yīng)用布地奈德對早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率影響的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析

陳奕江1張水堂2楊潤娜1

目的采用Meta分析方法評估早期(生后7 d內(nèi))氣道內(nèi)應(yīng)用布地奈德對早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良(BPD)發(fā)生率的影響。 方法 檢索PubMed、EMBASE、the Cohrane Library、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫，收集相關(guān)RCT文獻(xiàn)，檢索時(shí)間均為建庫至2016年6月1日。由2位研究者獨(dú)立行文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評估及資料提取。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，并根據(jù)布地奈德給藥方式[霧化吸入(霧化吸入亞組)、聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)滴入(氣管內(nèi)滴入亞組)]行分層分析。結(jié)果6篇RCT文獻(xiàn)(n=1 347)進(jìn)入本文Meta分析。4篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生，均采用了分配隱藏，均對試驗(yàn)實(shí)施者施盲，均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果，均描述了脫落或失訪，總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。①布地奈德組與對照組的BPD發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，固定效應(yīng)模型合并RR=0.67(95%CI:0.57～0.78)，霧化吸入亞組和氣管內(nèi)滴入亞組的BPD發(fā)生率均與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR分別為0.74(95%CI：0.61～0.90)和0.53(95%CI：0.40～0.70)。②布地奈德組與對照組的病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨機(jī)效應(yīng)模型合并RR=0.94(95%CI:0.60～1.47)。③布地奈德組與對照組的BPD發(fā)生率或病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨機(jī)效應(yīng)模型合并RR=0.74(95%CI:0.60～0.91)，其中霧化吸入亞組與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.87(95%CI：0.76～1.00)，氣管內(nèi)滴入亞組與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.60(95%CI：0.49～0.74)。④布地奈德組與對照組的感染(膿毒癥)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，固定效應(yīng)模型合并RR分別為1.09(95%CI:0.92～1.28)和1.05(95%CI:0.89～1.24)。結(jié)論早期氣道內(nèi)應(yīng)用布地奈德可降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率，且聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)滴入的給藥方法可能優(yōu)于霧化吸入。

布地奈德；早產(chǎn)兒；支氣管肺發(fā)育不良；系統(tǒng)評價(jià)；Meta分析

AbstractObjectiveTo review the efficacy of early intratracheal administration of budesonide for preventing bronchopulmonary dysplasia (BPD) in preterm neonates using meta-analysis methods.MethodsRelated literatures were retrieved in PubMed, EMBASE, the Cohrane Library, CNKI and Wanfang Database from establishment to June 2016. Two reviewers independently screened literatures, extracted data, and assessed the quality of included studies. The meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. A subgroup analysis about delivery method was made between inhalation (subgroup A) and using surfactant as a vehicle (subgroup B). ResultsSix randomized controlled trials (1 347 infants) with low risk of bias were included in meta-analysis. The analysis showed that the incidence of BPD was decreased in experimental groups, the RR and 95%CI was 0.67(0.57,0.78), and similar trends were found in subgroup A and B, the corresponding RR and 95%CI was 0.74(0.61,0.90) and 0.53(0.40,0.70), respectively. There was no significant difference in mortality between experimental and control groups, the corresponding RR and 95% CI was 0.94(0.60,1.47). However, the incidence of BPD or death was lower in experimental groups, the RR and 95%CI was 0.74(0.60,0.91), and the incidence of BPD or death was lower in subgroup B than that in subgroup A, the corresponding RR and 95%CI was 0.60(0.49,0.74) and 0.87(0.76,1.00), respectively. There was no significant difference in the incidence of infection (sepsis) or retinopathy of prematurity between experimental and control groups.ConclusionThe incidence of BPD can be decreased by early intratracheal administration of budesonide, and the delivery method of using surfactant as a vehicle may be better than inhalation.

支氣管肺發(fā)育不良(BPD)是好發(fā)于早產(chǎn)兒、以長時(shí)間對氧依賴為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病[1]。炎性反應(yīng)是BPD發(fā)病中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應(yīng)、減輕氣道及肺部水腫、促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)(PS)及抗氧化酶生成等作用,減少BPD的發(fā)生。早產(chǎn)兒靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)(血壓升高、血糖升高、感染、消化道出血等)發(fā)生率高，遠(yuǎn)期還可引起神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩及腦癱等，目前已不推薦全身用藥[2]。氣道內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使藥物直接到達(dá)支氣管及肺部，可增強(qiáng)療效而減少不良反應(yīng)發(fā)生率。 Shah等[3]在2012年對7篇RCT文獻(xiàn)行Meta分析，提示早期(生后2周內(nèi))吸入糖皮質(zhì)激素并不能降低BPD的發(fā)生率，RR=0.97(95%CI：0.62～1.52)，但這一結(jié)果可能與糖皮質(zhì)激素種類、給藥方式及劑量等不同有關(guān)。Yeh等[4]以PS為載體氣管內(nèi)滴入布地奈德，顯示可降低BPD的發(fā)生率。本研究檢索氣道內(nèi)應(yīng)用布地奈德的相關(guān)文獻(xiàn)行Meta分析，評估其對BPD發(fā)生率的影響，為臨床應(yīng)用提供參考。

1　方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型為RCT，試驗(yàn)組為氣道內(nèi)應(yīng)用布地奈德，對照組或霧化吸入安慰劑或不予霧化；②研究對象為早產(chǎn)兒，胎齡<37周；③干預(yù)在生后7 d內(nèi)開始；④文獻(xiàn)描述了BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且統(tǒng)一為受孕齡36周時(shí)仍需用氧且存活；⑤報(bào)道了本文設(shè)定的主要結(jié)局指標(biāo)；⑥中文和英文文獻(xiàn) 。

1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3結(jié)局指標(biāo)①BPD發(fā)生率，②病死率，③BPD發(fā)生率或病死率，④感染(膿毒癥)發(fā)生率，⑤早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)發(fā)生率；①～③為主要結(jié)局指標(biāo)，④和⑤為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.4文獻(xiàn)檢索策略檢索PubMed、EMBASE、the Cohrance Library、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為建庫至2016年6月1日，同時(shí)回溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞為支氣管肺發(fā)育不良、糖皮質(zhì)激素、吸入、布地奈德、普米克令舒。英文檢索詞為Bronchopulmonary Dysplasia；chronic lung disease；Glucocorticoids；steroid；dexamethasone；budesonide；inhalation；aerosol；randomized controlled trial。

以PubMed檢索式為例 ：(((("Bronchopulmonary Dysplasia"[Mesh]) OR (((chronic lung disease[TIAB]) OR BPD[TIAB]) OR CLD[TIAB]]))) AND (("Glucocorticoids"[Mesh]) OR (((((steroid[TIAB]) OR dexamethasone[TIAB]]) OR budesonide[TIAB]) OR inhalation[TIAB]]) OR aerosol[TIAB]))) AND ((randomized controlled trial[Publication Type]) OR randomized[TIAB]])

以中國知網(wǎng)檢索式為例：(KY=支氣管肺發(fā)育不良+BPD) and (KY=糖皮質(zhì)激素+吸入+布地奈德+普米克令舒)

1.5文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價(jià)與資料提取由陳奕江和楊潤娜分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價(jià)及資料提取，并交叉核對，如遇分歧討論解決。

首先通過閱讀文題和摘要排除與主題無關(guān)的文獻(xiàn)，余下的文獻(xiàn)閱讀全文決定納入與否。

采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0的6條標(biāo)準(zhǔn)行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估：隨機(jī)方法，分配隱藏，對試驗(yàn)實(shí)施者、研究對象和結(jié)果測量者的盲法，選擇性報(bào)告研究結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性和其他偏倚來源。

制定資料表提取以下數(shù)據(jù)：①文獻(xiàn)基本信息：第一作者、發(fā)表年份；②研究對象特征：入組標(biāo)準(zhǔn)和樣本量；③干預(yù)措施：給藥方式和劑量、干預(yù)開始時(shí)間；④結(jié)局指標(biāo)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI作為效應(yīng)量。對文獻(xiàn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2<50%)則采用固定效應(yīng)模型合并，若有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≥50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。對不同給藥方式考慮行亞組分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索情況初檢出文獻(xiàn)477篇，經(jīng)篩選后，6篇RCT文獻(xiàn)[4～9]進(jìn)入Meta分析(圖1)，未回溯到相關(guān)文獻(xiàn)。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

共納入1 347例早產(chǎn)兒，布地奈德組683例，對照組664例。4篇文獻(xiàn)[5～8]布地奈德以霧化吸入方式給藥(霧化吸入亞組)，2篇文獻(xiàn)[4,9]以PS氣管內(nèi)滴入布地奈德(氣管內(nèi)滴入亞組)。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

2.2文獻(xiàn)偏倚評估4篇文獻(xiàn)[4～6,9]描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，6篇文獻(xiàn)[4～9]均采用了分配隱藏，均對試驗(yàn)實(shí)施者采用了盲法，均未選擇性報(bào)告研究結(jié)果，均描述了脫落或失訪，其他偏倚來源均為不清楚。

表1　納入文獻(xiàn)的基本情況

注T/C為布地奈德組/對照組樣本量;結(jié)局指標(biāo)：①BPD發(fā)生率；②病死率；③BPD發(fā)生或病死率；④感染(膿毒癥)發(fā)生率；⑤ROP發(fā)生率

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1BPD發(fā)生率6篇文獻(xiàn)報(bào)道了布地奈德組和對照組的BPD發(fā)生率，文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示兩組BPD發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.67(95%CI:0.57～0.78),P<0.001;根據(jù)給藥方式不同行亞組分析，霧化吸入亞組和氣管內(nèi)滴入亞組BPD發(fā)生率均與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，固定效應(yīng)模型合并RR值分別為0.74(95%CI：0.61～0.90)和0.53(95%CI：0.40～0.70)，P均<0.01(圖2)。

2.3.2病死率6篇文獻(xiàn)報(bào)道了布地奈德組和對照組的病死率，文獻(xiàn)間具異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示兩組病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.94(95%CI:0.60～1.47),P>0.05;霧化吸入亞組和氣管內(nèi)滴入亞組病死率亦均與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨機(jī)效應(yīng)模型合并RR值分別為1.27(95%CI：0.94～1.73)和0.66(95%CI：0.42～1.03)，P均>0.05(圖3)。

2.3.3BPD發(fā)生率或病死率6篇文獻(xiàn)報(bào)道了布地奈德組和對照組的BPD發(fā)生率或病死率，文獻(xiàn)間具異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示兩組BPD發(fā)生率或病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.74(95%CI:0.60～0.91) ,P<0.01;霧化吸入亞組BPD發(fā)生率或病死率與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨機(jī)效應(yīng)模型合并RR值為0.87(95%CI：0.76～1.00)，P=0.05，氣管內(nèi)滴入亞組BPD發(fā)生率或病死率與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨機(jī)效應(yīng)模型合并RR值為0.60(95%CI：0.49～0.74)，P<0.001(圖4)。

圖2　布地奈德組和對照組BPD發(fā)生率比較的Meta分析

圖3布地奈德組和對照組病死率比較的Meta分析

圖4布地奈德組和對照組BPD發(fā)生率或病死率比較的Meta分析

2.3.4感染(膿毒癥)發(fā)生率6篇文獻(xiàn)報(bào)道了布地奈德組和對照組的感染(膿毒癥)發(fā)生率，文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示兩組感染(膿毒癥)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=1.09(95%CI:0.92～1.28),P>0.05;霧化吸入亞組和氣管內(nèi)滴入亞組感染(膿毒癥)發(fā)生率亦均與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，固定效應(yīng)模型合并RR值分別為1.16(95%CI：0.97～1.40)和0.82(95%CI：0.55～1.22)，P均>0.05(圖5)。

2.3.5ROP發(fā)生率4篇文獻(xiàn)報(bào)道了布地奈德組和對照組的ROP發(fā)生率，文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示兩組ROP發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=1.05(95%CI:0.89～1.24),P>0.05;霧化吸入亞組和氣管內(nèi)滴入亞組ROP發(fā)生率亦均與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，固定效應(yīng)模型合并RR值分別為1.06(95%CI：0.88～1.27)和1.02(95%CI：0.67～1.54)，P均>0.05(圖6)。

2.4發(fā)表偏倚評估對報(bào)道BPD發(fā)生率的文獻(xiàn)行Egger′s

圖5　布地奈德組和對照組感染(膿毒癥)發(fā)生率比較的Meta分析

圖6布地奈德組和對照組ROP發(fā)生率比較的Meta分析

回歸分析顯示，發(fā)表偏倚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.02，95%CI：-4.11～7.99，P=0.382)。

3　討論

本文Meta分析納入了6篇RCT文獻(xiàn)，4篇文獻(xiàn)[4～6,9]在選擇偏倚、測量偏倚和失訪偏倚方面的風(fēng)險(xiǎn)較小，同時(shí)Egger′s回歸分析提示發(fā)表偏倚可能性較小，且主要觀察指標(biāo)的精確性較好，本文Meta分析的證據(jù)質(zhì)量為高。

布地奈德是有局部高效抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，可增加肺的順應(yīng)性、改善肺通氣功能，霧化吸入可使其直達(dá)氣道及肺部，從而減少全身不良反應(yīng)。PS可促進(jìn)肺泡恢復(fù)正常，穩(wěn)定終末氣道，減少肺不張發(fā)生。PS滴入后可在肺表面梯度張力下迅速彌散，同時(shí)有助于其他藥物彌散至肺末端[10]。以PS為載體，氣管內(nèi)滴入布地奈德則可能起到協(xié)同改善肺功能的作用，從而降低BPD的發(fā)生率。本文Meta分析結(jié)果顯示，生后早期氣道內(nèi)應(yīng)用布地奈德可降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率，且不增加其病死率，亞組分析顯示，聯(lián)合PS氣管內(nèi)滴入的給藥方法可能優(yōu)于霧化吸入，但鑒于文獻(xiàn)數(shù)量和樣本量有限，仍需要2種給藥方法的對照試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

對于早期用藥是否優(yōu)于延遲用藥，目前尚無明確結(jié)論。Halliday等[11]的研究對比早產(chǎn)兒早期(生后72 h內(nèi))與延遲(出生15 d后)予布地奈德霧化吸入，提示在BPD發(fā)生率或病死率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文僅納入生后7 d內(nèi)給藥的文獻(xiàn)，無法評估給藥時(shí)間對結(jié)局的影響。

本文Meta分析得出的結(jié)論與Shah等[3]相反，可能與以下幾方面有關(guān)：①糖皮質(zhì)激素種類：Shah等[3]納入的文獻(xiàn)中糖皮質(zhì)激素涉及倍氯米松、氟替卡松、氟尼縮松、布地奈德，本文僅納入使用布地奈德的文獻(xiàn)；②給藥方式：Shah等[3]僅分析了霧化吸入的方式，本文還分析了以PS為載體氣管內(nèi)滴入的方式；③樣本量：本文納入文獻(xiàn)樣本量多于Shah等[3]研究，減少假陰性的可能。此外還可能與糖皮質(zhì)激素劑量、用藥時(shí)間等不同有關(guān)，尚需要相關(guān)的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

本文Meta分析分析了感染(膿毒癥)及ROP發(fā)生率，顯示布地奈德組和對照組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，文獻(xiàn)[9]隨訪2～3年顯示，聯(lián)合PS氣管內(nèi)滴入布地奈德的治療并不會對患兒的生長發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

4　結(jié)論

現(xiàn)有證據(jù)顯示早期氣道內(nèi)應(yīng)用布地奈德可降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率，且聯(lián)合PS氣管內(nèi)滴入的給藥方法可能優(yōu)于霧化吸入。

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(本文編輯：丁俊杰)

Intratracheal administration of budesonide within seven days after birth for preventing bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a systematic review and meta-analysis

CHENYi-jiang1,ZHANGShui-tang2,YANGRun-na1

(1GraduateSchool,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510000; 2NeonatalDepartment,NanhaiMaternityandChildren′sHospitalaffiliatedtoGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Foshan528200,China)

ZHANG Shui-tang，E-mail:st-zhang@163.com

Budesonide; Preterm infant; Bronchopulmonary dysplasia; Systematic review;Meta-analysis

1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院廣州，510000；2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬南海婦產(chǎn)兒童醫(yī)院新生兒科佛山，528200

張水堂，E-mail: st-zhang@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.004

2016-06-30

2016-07-17)