柯勇（六盤水市人民醫(yī)院，貴州六盤水553000）

老年獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥患者35例臨床分析

柯勇
（六盤水市人民醫(yī)院，貴州六盤水553000）

目的 探討老年獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥（ADVKCF）患者的臨床特征及治療方法。方法對收治的35例ADVKCF老年患者的臨床特點、病因、治療方法和實驗室檢查結果進行分析，并與20例查體健康的老年人作比較。結果 ADVKCF老年患者均有出血癥狀，最常見出血癥狀為血尿；其血紅蛋白降低，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間延長，國際標準化比例增高，與正常老年者比較有統(tǒng)計學差異（P均＜0.05）；患者病因多為滅鼠劑中毒，滴注維生素K1、口服維生素K4治療后上述凝血指標均明顯改善（P均＜0.05）。結論 老年ADVKCF患者臨床均表現(xiàn)為不同程度的自發(fā)性出血，維生素K治療有顯著療效。

維生素K缺乏癥；老年人；凝血因子；滅鼠劑中毒

獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥（ADVKCF）是因維生素K缺乏引起凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及其蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、蛋白Z（PZ）羧化障礙，無法獲得凝血活性，患者出現(xiàn)不同部位和不同程度的出血［1，2］。目前，臨床關于老年ADVKCF患者診治情況等尚未見報道。2010年2月～2015年10月，我院收治老年ADVKCF患者35例?，F(xiàn)將其臨床特點及治療情況分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期本院收治老年ADVKCF患者35例（觀察組），男24例、女11例，年齡60～86 （66.3±7.0）歲?；颊呔胁煌潭鹊淖园l(fā)性出血，其中肉眼血尿22例，皮膚出血20例，口腔黏膜出血16例，皮下血腫12例，消化道出血9例，黑便7例，鼻衄3例，顱內出血2例，咯血、關節(jié)腔出血、月經(jīng)增多或經(jīng)期延長各1例。1個部位出血者例，2個部位出血14例，3個及以上部位出血16例?；颊吣冈瓡r間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）明顯延長。35例患者中來自農(nóng)村27例，城市8例。明確為滅鼠劑口服中毒12例，明確滅鼠劑口服中毒者12例（中毒急性期4例，急性中毒治療后8例），疑似滅鼠劑中毒10例（因居住地附近有滅鼠劑投放），心腦血管病患者華法林抗凝治療所致10例，病因不明3例。以上患者均排除遺傳性凝血因子缺乏癥、血小板減少性紫癜、嚴重肝病、維生素K攝入不足、先天性維生素K環(huán)氧化酶缺乏等疾病或病因。另取20例來我院查體健康老年人作為對照組，男13例、女7例，年齡61～82（64.9±5.6）歲。兩組性別、年齡均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法 殺鼠劑中毒者及時脫離毒物及中毒環(huán)境。急性口服中毒者6 h內可予1∶5 000高錳酸鉀溶液洗胃，50%硫酸鎂導泄；5%葡萄糖注射液500 mL中加入地塞米松10 mg、維生素C 3 g靜滴，生理鹽水100 mL加入奧美拉唑40 mL靜滴，立止血1 kU靜注，補液、利尿、促進毒物排泄等對癥支持治療。心腦血管病華法林抗凝治療者立即停用華法林。患者ADVKCF確診后即予維生素K1避光靜滴，10～50 mg/次，2次/d。出血嚴重者同時使用凝血酶原復合物或輸注新鮮冰凍血漿，貧血嚴重者輸注紅細胞；待患者出血停止且凝血指標正常后改為口服維生素K4，8 ～24 mg/次，3～5次/d。

1.3 凝血相關指標檢測方法 采集被檢查者空腹靜脈血2 mL，注入乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）血常規(guī)抗凝管中，充分混勻，室溫保存，采用日本Sysmex XE2100全自動血細胞分析儀、日本Sysmex CA-7000血凝分析儀及配套試劑于4 h內完成凝血相關指標檢測。主要包括血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、國際標準化比例（INR）。實驗前對儀器進行校準，每天使用Sysmex公司質控品做室內質控。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗；觀察組不同時間檢測指標比較采用隨機測量的方差分析。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ADVKCF患者隨訪情況 患者補充維生素K后，7 d內出血均停止，凝血指標逐漸恢復，補充維生素K（含滴注維生素K1及口服維生素K4）時間為1.5～24.5（6.9±3.1）個月。33例接受隨訪，隨訪時間5～57（18.9±8.3）個月，3例患者因出院后口服維生素K4劑量過低（8 mg/次，3次/d）出血復發(fā)，入院接受治療后出血停止，凝血指標恢復正常；4例患者因其他基礎疾病死亡（腦梗死2例，冠心病和糖尿病各1例）；其余26例無出血征象。

2.2 ADVKCF患者治療后凝血指標變化 治療前患者Hb較對照組明顯降低，治療后雖然改善，但仍低于對照組；治療前患者PT、APTT及INR較對照組顯著升高，治療后PT、APTT、INR均較治療前顯著降低；治療7 d時與對照組比較無統(tǒng)計學差異。見表1。

表1 兩組治療前后凝血指標水平比較（±s）

表1 兩組治療前后凝血指標水平比較（±s）

注：與對照組相比，△P＜0.05；與同組治療前相比，*P＜0.05。

組別nHb（g/L）PLT（×109/L）PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）INR對照組20113.18±31.53182.53±40.9713.71±5.2537.53±6.3616.13±4.923.05±0.890.81±0.22觀察組35治療前76.52±15.51△170.43±27.7598.43±21.10△101.08±34.83△16.59±5.363.48±0.624.43±0.75△治療12 h76.28±28.50△169.34±39.4749.43±17.45*△57.65±25.57*△15.22±3.843.39±0.562.03±0.42*△治療24 h74.19±16.05△175.79±58.9525.20±9.71*△50.71±15.26*△17.77±5.403.48±0.771.44±0.39*△治療3 d80.27±19.80△170.11±30.2318.43±7.65*△39.26±13.77*16.23±2.983.42±0.431.01±0.19*△治療7 d82.45±25.10△173.08±41.5214.99±4.41*38.62±10.67*16.37±6.893.23±0.470.87±0.27*

3 討論

正常生理條件下，維生素K依賴性凝血因子包括Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，主要由肝臟合成，并在肝微粒體內經(jīng)羧化酶及維生素K作用對凝血因子結構中的谷氨酸進行羧基化而獲得凝血活性，多種后天因素包括新生兒維生素K絕對缺乏、肝臟或膽道疾病、長期服用廣譜抗生素、先天性維生素K環(huán)氧化酶缺失、維生素K拮抗劑（包括華法林和抗凝血滅鼠劑中毒）過量等均會引起凝血因子合成不足或活性降低，出現(xiàn)凝血功能PT、INR、APTT明顯延長，引起自發(fā)性出血［3～5］。補充維生素K即可正常合成以上維生素K依賴性凝血因子并改善其活性，從而改善凝血功能達到止血目的。在引起成人ADVKCF的病因中，以抗凝血滅鼠劑中毒為主［2，3］?？鼓獪缡髣┌u基香豆素類和茚滿二酮類（即超級華法林），化學結構與維生素K相似，可通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體而阻礙維生素K的還原及循環(huán)利用［6］。本研究統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，明確病因的12例ADVKCF老年患者均為滅鼠劑中毒。此外，通過高效液相色譜等分析手段檢測患者血中毒物可進一步協(xié)助診斷［7］，而限于本院條件暫無法開展此類研究，因此10例患者因居住地附近有滅鼠劑投放，故診斷為疑似滅鼠劑中毒。

目前國內尤其是廣大農(nóng)村地區(qū)使用的滅鼠劑中，普通華法林類滅鼠劑已被溴鼠隆、溴敵隆等第二代滅鼠劑所替代，較之前者，此類超級華法林類藥物抗凝作用增強約100倍；脂溶性高、體內清除慢、半衰期長，即使血中藥物濃度低于檢測限亦可發(fā)揮抗凝作用；中毒后除出血外亦無其他特異性表現(xiàn)［4、6］，輕者往往在創(chuàng)口、刷牙后滲血不止；重者呈自發(fā)性全身出血癥狀，可因內臟器官大出血，導致出血性休克，或顱內出血而死亡。Hong等［8］研究表明，明確病因的10例滅鼠劑中毒者中9例來自農(nóng)村，4例無鼠藥接觸史者血中檢出溴鼠靈。本研究35例患者中27例來自農(nóng)村。從臨床癥狀來看，ADVKCF老年患者的出血部位或癥狀依次為血尿、皮膚出血、口腔黏膜出血等，且以2個及以上部位出血為主，與文獻報道的非老年成人患者出血部位相似，但多個部位出血比例稍高［4］。實驗室檢查結果亦顯示患者凝血指標PT、APTT顯著延長，INR顯著增高，存在明顯的凝血機能障礙。同時患者Hb顯著降低，推測與失血較多有關。在對患者序貫治療中發(fā)現(xiàn)，前期予維生素K1滴注可快速發(fā)揮止血作用，PT、APTT、INR等指標均得到明顯改善，但過早停藥易致病情反復，因此后期可予維生素K4口服進一步鞏固療效［9］，但維生素K4口服劑量不宜過小，以免出現(xiàn)類似本研究中3例患者出血復發(fā)情況，同時注意對患者合并癥進行積極治療。

綜上所述，老年患者因身體機能下降、合并癥多，預后欠佳，一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)不明原因出血且伴PT、APTT延長，有明確口服或接觸滅鼠劑史，在排除其他疾病后，可基本確診為ADVKCF，同時根據(jù)出血表現(xiàn)及凝血功能情況宜盡早、足量進行維生素K補充治療，急性中毒盡快洗胃、導泄，可以提高療效，減少出血和病死率。有條件者可進行中毒物的血藥濃度監(jiān)測，以指導維生素K的用藥［8］。

［1］Lunghi B，Redaelli R，Caimi TM，et al.Novel phenotype and γglutamyl carboxylase mutations in combined deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors［J］.Haemophilia，2011，17（5）：822-824.

［2］Park J.Can we more efficiently save patients with vitamin K-dependent coagulopathy caused by superwarfarin intoxication［J］. Korean J Intern Med，2014，29（4）：430-433.

［3］王臻，劉忠文，張茵，等.抗凝血滅鼠劑中毒導致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥-46例臨床分析［J］.血栓與止血學，2011，17（4）：166-168.

［4］李大鵬，姜波，許劍輝，等.48例獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥患者的臨床分析［J］.臨床血液學雜志，2013，26（5）：309-311.

［5］Rishavy MA，Usubalieva A，Hallgren KW，et al.Novel insight into the mechanism of the vitamin K oxidoreductase（VKOR）：electron relay through Cys43 and Cys51 reduces VKOR to allow vitamin K reduction and facilitation of vitamin K-dependent protein carboxylation［J］.J Biol Chem，2011，286（9）：7267-7278.

［6］Watson KS，Mills GM，Burton GV.Superwarfarin intoxication：two case reports and review of pathophysiology and patient management［J］.J La State Med Soc，2012，164（2）：70-72.

［7］陳海飛，李征洋，唐杰慶，等.非嬰兒獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的臨床研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（17）：7829-7832.

［8］Hong J，Yhim HY，Bang SM，et al.Korean patients with superwarfarin intoxication and their outcome［J］.J Korean Med Sci，2010，25（12）：1754-1758.

［9］陳海飛，唐杰慶，金玲娟，等.成人獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的維生素K的序貫治療［J］.中國醫(yī)師雜志，2011，13（10）：1414-1416.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.25.034

R591.49

B

1002-266X（2016）25-0095-03

2016-02-07）