姚麗莉　張乾坤　金　烈浙江省麗水市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江麗水　323000

血管生成抑制蛋白-1對(duì)IgA腎病患者預(yù)后的影響

姚麗莉張乾坤金烈
浙江省麗水市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江麗水323000

目的 研究血管生成抑制蛋白-1對(duì)IgA腎病患者預(yù)后的影響。方法 選擇60例IgA腎病患者參與此次前瞻性研究，ELISA法測(cè)定血漿血管生成抑制蛋白-1水平，患者定期隨訪，定義終點(diǎn)事件為終末期腎病（ESRD）或血肌酐（Scr）升高超過(guò)100%以上，定義生存時(shí)間為患者腎活檢至終點(diǎn)事件的時(shí)間。結(jié)果Kaplan-Meier生存分析顯示：血漿血管生成抑制蛋白-1升高者，患者進(jìn)入終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于低水平者（P=0.001）。結(jié)論 血管生成抑制蛋白-1是預(yù)測(cè)IgA腎病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血管生成抑制蛋白-1；IgA腎病；生存分析；終末期腎病

[Abstract]Objective To explore the influence of angiogenesis inhibitor protein-1 on prognosis of IgA nephropathy patients.Methods A total of 60 IgA nephropathy patients were enrolled in the prospective study.The plasma angiogenesis inhibitor protein-1 level was conducted by ELISA.Patients were followed up at regular intervals.The end point event was designed as end-stage renal disease(ESRD)or over 100%enhancement of Scr.The survival time was defined as the time duration from renal biopsy to end point event.Results Kaplan-Meier survival analysis showed that the risk of end point event was significantly higher in patients with increased plasma angiogenesis inhibitor protein-1 level than those with lower level(P=0.001).Conclusion Angiogenesis inhibitor protein-1 is an independent risk factor influencing the prognosis of IgA nephropathy patients.

[Key words]Angiogenesis inhibitor protein-1;IgA nephropathy;Survival analysis;End-stage renal disease

IgA腎病臨床及病理改變多種多樣，發(fā)病后每10年約20%的患者進(jìn)展到終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD），因此尋找早期生物學(xué)標(biāo)記物預(yù)測(cè)腎功能惡化和避免慢性腎臟?。╟hroinc kidney disease，CKD）及ESRD進(jìn)程越來(lái)越重要。既往研究顯示CKD的發(fā)生伴隨著腎小球和腎間質(zhì)毛細(xì)血管的增殖和萎縮[1-4]，血管新生（增殖）是指從已有的血管長(zhǎng)出新血管的過(guò)程，生理和病理狀態(tài)均可有新生血管形成。血管新生的調(diào)節(jié)取決于血管生成刺激因子和血管生成抑制因子的平衡，這種平衡出現(xiàn)異常則會(huì)導(dǎo)致病理狀態(tài)的發(fā)生而出現(xiàn)疾病。血管生成抑制蛋白-1是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一個(gè)可以被血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2誘導(dǎo)的血管生成負(fù)反饋抑制因子[5-7]。本研究探討血管生成抑制蛋白-1對(duì)IgA腎病患者預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇60例經(jīng)腎活檢病理證實(shí)為IgA腎病患者參與此次前瞻性研究，均來(lái)源于我院2010年1月~2012 年1月期間門診及住院患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)腎穿刺活檢證實(shí)為IgA腎病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②有引起繼發(fā)性IgA腎病的相關(guān)疾病如：過(guò)敏性紫癜、強(qiáng)直性脊柱炎等。

1.2血漿血管生成抑制蛋白-1活性測(cè)定

取患者空腹靜脈血，通過(guò)ELISA法測(cè)定血漿血管生成抑制蛋白-1活性，ELISA試劑盒購(gòu)于上海生工生化公司，按照試劑盒的操作步驟嚴(yán)格執(zhí)行。

臨床觀察測(cè)定的指標(biāo)有性別、年齡、血壓等，24 h尿蛋白定量檢測(cè)用酸沉淀比濁法；腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）用MDRD方程計(jì)算；血紅蛋白的檢測(cè)用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（日本西斯美康公司）；總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、血糖的檢測(cè)用7600A-020全自動(dòng)生化分析儀（日立公司）。

1.4病理學(xué)指標(biāo)測(cè)定

所有患者光鏡下行HE、PAS、PASM及Masson三色染色，對(duì)腎小球系膜細(xì)胞增多、新月體形成、腎小球硬化、腎間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、腎動(dòng)脈硬化行半定量評(píng)分。由兩名有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的腎臟病理醫(yī)生分別評(píng)分，取平均值。

1.5終點(diǎn)事件與生存時(shí)間定義

患者隨訪至少3年，定義終點(diǎn)事件為終末期腎?。‥SRD）或血肌酐（Scr）升高超過(guò)100%以上，定義生存時(shí)間為患者腎活檢至終點(diǎn)事件的時(shí)間（月）。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析用SPSS16.0軟件。所有計(jì)量資料以（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，血漿血管生成抑制蛋白-1水平分別與臨床及病理學(xué)指標(biāo)行直線相關(guān)或秩相關(guān)分析，根據(jù)血漿血管生成抑制蛋白-1水平將患者分成兩組，Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1患者一般臨床特征

“改革走在前列，開(kāi)放服務(wù)大局”，這是習(xí)近平總書記對(duì)江蘇提出的明確要求，也是江蘇的應(yīng)有擔(dān)當(dāng)。建功新時(shí)代，全省上下當(dāng)進(jìn)一步強(qiáng)化共識(shí)、凝聚合力、奮力創(chuàng)新、銳意進(jìn)取，實(shí)現(xiàn)建設(shè)“強(qiáng)富美高”新江蘇的新跨越?！?/p>

60例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者最終入選此次研究，主要的人口學(xué)特征、臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)見(jiàn)表1?；颊咂骄挲g（41.13±1.92）歲，其中男性占51.7%。平均eGFR （61.73±10.13）mL/（min·1.73 m2），平均24 h尿蛋白（2.51±0.48）g。

表1　患者一般臨床特征（n=60）

2.2血管生成抑制蛋白-1與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

血管生成抑制蛋白-1與年齡、收縮壓、舒張壓呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但是與腎小球?yàn)V過(guò)率、24 h尿蛋白定量、血糖、血脂、體重指數(shù)等無(wú)顯著相關(guān)性，見(jiàn)表2。

表2　血管生成抑制蛋白-1與IgA腎病患者臨床指標(biāo)的相關(guān)性

2.3血管生成抑制蛋白-1與病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

血管生成抑制蛋白-1與新月體形成呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是與腎小球系膜細(xì)胞增多、腎小球硬化、腎間質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)、腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、腎動(dòng)脈硬化等無(wú)顯著相關(guān)性，見(jiàn)表3。

表3　血漿血管生成抑制蛋白-1與病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

2.4不同血管生成抑制蛋白-1組腎臟生存分析

根據(jù)患者血管生成抑制蛋白-1的測(cè)定結(jié)果，將60例IgA腎病患者以中位數(shù)為界分為血管生成抑制蛋白-1高水平組（≥1000 fmol/mL，n=30）和血管生成抑制蛋白-1低水平組（＜1000 fmol/mL，n=30），Kaplan-Meier法比較兩組生存曲線間的差異，結(jié)果顯示血管生成抑制蛋白-1高水平組的患者腎臟預(yù)后較差（P= 0.001）（封三圖1）。

3　討論

IgA腎病是病理學(xué)診斷名詞，是以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢的一系列臨床癥狀及病理改變，是我國(guó)維持性血液透析患者的首位原發(fā)病，臨床及病理改變多種多樣，發(fā)病后每10年約20%的患者進(jìn)展到ESRD，因此早期診斷、準(zhǔn)確判斷患者的預(yù)后至關(guān)重要。

血管生成抑制蛋白-1是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一一個(gè)可以被血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2誘導(dǎo)的血管生成負(fù)反饋抑制因子，抑制新生血管的形成，而血管再生相關(guān)的因素也參與了腎臟病的發(fā)生發(fā)展[8]。研究發(fā)現(xiàn)，在慢性腎臟病進(jìn)程中血管再生因素平衡被打破，通過(guò)干預(yù)這些因素可起到潛在的CKD治療效應(yīng)[9]。臨床有價(jià)值的血管形成相關(guān)因素如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子-A、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1/2、血管生成素-1/2等已在CKD患者中被證實(shí)[10-16]。目前還沒(méi)有血管生成抑制蛋白-1在IgA腎病患者中的作用研究。

本研究發(fā)現(xiàn)血漿血管生成抑制蛋白-1水平與年齡、血壓呈負(fù)相關(guān)，提示血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管生成抑制蛋白-1的功能在老年患者和高血壓患者降低，可能是由于隨著年齡的增長(zhǎng)以及高血壓的發(fā)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂伴隨著全身動(dòng)脈血管硬化，從而造成較低的血管生成抑制蛋白-1水平，而新近的研究也證實(shí)血管生成抑制蛋白-1是內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定的重要因子[17]。在研究中，血漿血管生成抑制蛋白-1水平并沒(méi)有顯示出和腎功能及尿蛋白的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，可能是因?yàn)槟I臟并不是血管生成抑制蛋白-1起源的重要臟器。此外，在與病理學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性分析中，血漿血管生成抑制蛋白-1與新月體形成呈正相關(guān)，可能是因?yàn)樾略麦w形成是大量新生細(xì)胞與血管的聚集，而這些新生的血管產(chǎn)生大量血管生成抑制蛋白-1，與血管生成抑制蛋白-1在腫瘤及視網(wǎng)膜疾病中生成增多有類似的病理機(jī)制。同時(shí)Kaplan-Meier生存分析表明高水平的血管生成抑制蛋白-1的 IgA腎病患者的腎臟預(yù)后較差，可能是因?yàn)檠苌梢种频鞍?1合成后由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，IgA腎病患者特別是發(fā)展到CKD階段以后，常合并高齡、高血壓、心血管疾病，而這些因素均有血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，而這種內(nèi)皮細(xì)胞功能受損可能提示不良的腎病預(yù)后。

與我們目前的研究結(jié)果相似，先前的報(bào)道已經(jīng)顯示腫瘤患者升高的血管生成抑制蛋白-1表達(dá)預(yù)示不良的預(yù)后[18]。在不同的動(dòng)物研究模型中，包括腫瘤和糖尿病腎病，給予血管生成抑制蛋白-1拮抗劑可起到治療效應(yīng)[19]。更多新近的研究顯示血管生成抑制蛋白-1在增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)激阻力方面有重要作用[20]。

總之，我們的研究初步證實(shí)了血管生成抑制蛋白-1是預(yù)測(cè)IgA腎病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而其中的機(jī)制需更加深入的研究。

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Influence of angiogenesis inhibitor protein-1 on prognosis of IgA nephropathy patients

YAO LiliZHANG QiankunJIN Lie
Department of Nephrology,Lishui Central Hospital in Zhejiang Province,Lishui323000,China

R692.3

A

1673-9701（2016）12-0004-04

浙江省麗水市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014ZC007）

2015-07-27）