張戰(zhàn)文 陳暉 王寶玉 邱春光

急性冠脈綜合征PCI術(shù)前早期應(yīng)用替格瑞洛對(duì)近期預(yù)后的影響

張戰(zhàn)文 陳暉 王寶玉 邱春光

目的 探討替格瑞洛在急性冠脈綜合征患者急診PCI術(shù)前應(yīng)用的臨床有效性及安全性。方法 將急救中心確診急性冠脈綜合征的160例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各80例患者。兩組均接受急診PCI術(shù)，治療組于院前即口服負(fù)荷量替格瑞洛，對(duì)照組口服負(fù)荷量氯吡格雷。主要觀察：①PCI手術(shù)前后梗死相關(guān)動(dòng)脈TIMI血流；②住院期間出血并發(fā)癥及繼發(fā)血小板減少癥的發(fā)生率；③術(shù)后6個(gè)月的心血管主要不良事件（MACE）發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者臨床基本資料無明顯差異。替格瑞洛組術(shù)前梗死相關(guān)動(dòng)脈TIMI 0～1級(jí)與氯吡格雷組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（67.5%比60.0%，P＜0.05），兩組PCI術(shù)前TIMI 3級(jí)比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（17.5%比12.5%，P＞0.05），兩組PCI術(shù)后TIMI 3級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95.0%比85.0%，P＜0.05）。術(shù)后1周超聲心動(dòng)圖提示氯吡格雷組LVEF低于替格瑞洛組（P＜0.05）。術(shù)后替格瑞洛組輕度出血事件較對(duì)照組略有增多，但兩組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組近期MACE發(fā)生率比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 急性冠脈綜合征患者急診行PCI術(shù)前早期應(yīng)用替格瑞洛能改善術(shù)后心肌再灌注，挽救瀕死心肌，恢復(fù)存活心肌細(xì)胞功能，改善心功能，且未明顯增加出血事件及主要心血管不良事件，是有效和安全的。

急性冠脈綜合征；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；替格瑞洛；氯吡格雷

急性冠脈綜合征患者早期及時(shí)強(qiáng)化抗栓及行冠脈介入手術(shù)開通梗死相關(guān)動(dòng)脈，恢復(fù)心肌再灌注，改善冠脈微循環(huán)血流，對(duì)預(yù)后有重要影響。但術(shù)后發(fā)生無復(fù)流或慢血流及支架內(nèi)血栓形成等成為PCI術(shù)后重要的并發(fā)癥，抗栓藥物勢(shì)必成為PCI手術(shù)期間治療策略的重要組成部分。二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12拮抗劑因在抑制血小板聚集及早發(fā)揮重要作用，從而在抗栓作用方面占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)[1]。替格瑞洛是目前國(guó)內(nèi)新型的ADP受體P2Y12拮抗劑，具有作用快、強(qiáng)效、特異度高等優(yōu)點(diǎn)[2,3]。本研究結(jié)合目前循證醫(yī)學(xué)提供的證據(jù)及相關(guān)藥學(xué)的研究進(jìn)展，就急性冠脈綜合征患者急診行PCI術(shù)前早期應(yīng)用替格瑞洛是否安全有效、能否改善心肌再灌注及微循環(huán)血流、恢復(fù)存活心肌細(xì)胞功能、改善心功能及對(duì)近期預(yù)后有無影響進(jìn)行了研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇及分組 選擇2014年3月至2014年11月鄭州市中心醫(yī)院急救中心收入院的160例急性冠脈綜合征擬行急診PCI的患者，其中男性86例、女性74例，年齡29～75歲。采用隨機(jī)原則將其分為治療組和對(duì)照組，各80例。治療組男性43例，女性37例，年齡29～74歲；對(duì)照組男性45例，女性35例，年齡32～75歲。治療組為替格瑞洛＋PCI術(shù)，對(duì)照組為氯吡格雷+PCI術(shù)。兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、既往有無冠心病家族史、梗死相關(guān)動(dòng)脈分布等方面未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有可比性。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)[4,5]①12 h內(nèi)有陣發(fā)性或持續(xù)性胸痛；②心電圖提示至少兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST-T呈缺血性改變；③發(fā)病時(shí)間≥12 h但仍有臨床癥狀如持續(xù)性胸痛或存在惡性心律失常；④心肌標(biāo)記物2倍升高；⑤適合再灌注治療；⑥簽署知情同意書及自愿承擔(dān)替格瑞洛費(fèi)用；⑦年齡≤75歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＞75歲；②心源性休克，心肌梗死機(jī)械并發(fā)癥；③未能良好控制的高血壓（血壓≥180/120 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）；④高度懷疑主動(dòng)脈夾層、肺栓塞、消化道潰瘍、氣胸、顱內(nèi)腫瘤或動(dòng)脈瘤；⑤活動(dòng)性出血，1年內(nèi)有腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血病史，半年內(nèi)患有缺血性腦卒中史；⑥華法林抗凝期間，出﹑凝血功能障礙，中度貧血（Hb＜90 g/L）；⑦血小板＜100×109/L；⑧嚴(yán)重肝、腎功能障礙；⑨妊娠或哺乳期婦女；⑩阿司匹林、替格瑞洛或氯吡格雷過敏史。

1.3 方法

1.3.1 研究方案 入選患者入院時(shí)均嚼服拜阿司匹林腸溶片300 mg及替格瑞洛180 mg或硫酸氯吡格雷片300 mg，兩組患者入院行急診PCI術(shù)。入院時(shí)及術(shù)后4 h、12 h、24 h均經(jīng)肘靜脈抽血急查心肌酶譜、肌鈣蛋白T、血常規(guī)和凝血四項(xiàng)、血小板聚集率及尿便常規(guī)等檢查。PCI術(shù)中經(jīng)動(dòng)脈鞘管注入普通肝素80 U/kg，每延長(zhǎng)1 h即補(bǔ)充1000 U。術(shù)后兩組患者均轉(zhuǎn)入CCU行12～24 h監(jiān)護(hù)。術(shù)后兩組每日頓服拜阿司匹林腸溶片100 mg，并長(zhǎng)期服用；治療組口服替格瑞洛90 mg，2次/d，至少12個(gè)月，對(duì)照組口服氯吡格雷每日75 mg頓服，至少12個(gè)月。術(shù)后依病情給予他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等。

1.3.2 觀察指標(biāo) ①PCI術(shù)前、術(shù)后梗死相關(guān)動(dòng)脈TIMI血流分級(jí)；②出血并發(fā)癥及血小板減少癥發(fā)生率；③術(shù)前、術(shù)后1周行超聲心動(dòng)圖觀察LVEF值；④住院期間及隨訪6個(gè)月內(nèi)主要心血管不良事件（死亡、再梗死、反復(fù)心絞痛、腦卒中及靶血管重建等）發(fā)生情況。

1.3.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)定方法

1.3.3.1 TIMI血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 入選患者經(jīng)冠脈造影后，由2位具有冠脈介入資質(zhì)的醫(yī)師依TIMI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA）血流分級(jí)。0級(jí)：閉塞遠(yuǎn)端血管無前向血流灌注。1級(jí)：病變遠(yuǎn)端血管有前向血流灌注，但不能充滿遠(yuǎn)端血管床。2級(jí)：經(jīng)3個(gè)以上心動(dòng)周期后病變遠(yuǎn)端血管才完全充盈。3級(jí)：在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)完全充盈遠(yuǎn)端血管。

1.3.3.2 出血并發(fā)癥[6]及血小板減少癥 輕度出血并發(fā)癥指穿刺部位淤血血腫，皮膚黏膜出血（齒齦或肉眼血尿），少量咯血﹑嘔血或便隱血；重度出血并發(fā)癥指腦出血、消化道大出血、需外科干預(yù)的穿刺部位出血及需要輸血的出血。血小板＜100×109/L可診斷為血小板減少癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較用秩和及χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組PCI術(shù)前、術(shù)后TIMI血流分級(jí)及LVEF比較 術(shù)前替格瑞洛組梗死相關(guān)動(dòng)脈TIMI 0～1級(jí)與氯吡格雷組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組PCI術(shù)前TIMI 3級(jí)比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組PCI術(shù)后TIMI 3級(jí)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)前兩組LVEF比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；術(shù)后1周氯吡格雷組LVEF低于替格瑞洛組（P＜0.05）。

2.2 出血并發(fā)癥及血小板減少癥發(fā)生情況 替格瑞洛組有5例發(fā)生輕度出血事件，其中齒齦出血1例、少量咯血1例、肉眼血尿2例、穿刺處滲血1例。對(duì)照組有4例輕度出血事件，其中肉眼血尿2例、便血1例、穿刺處血腫1例，經(jīng)按壓包扎后消散。兩組均未見血小板減少癥發(fā)生?；颊甙l(fā)生2種或多種事件記為1例。術(shù)后替格瑞洛組輕度出血事件較對(duì)照組略增多，但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.3 隨訪術(shù)后6個(gè)月MACE情況 術(shù)后6個(gè)月氯吡格雷組較替格瑞洛組MACE發(fā)生例數(shù)略多，但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表 2。

表1 兩組患者PCI術(shù)前、后TIMI血流（例）及LVEF比較（±s）

表1 兩組患者PCI術(shù)前、后TIMI血流（例）及LVEF比較（±s）

注：LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)。與氯吡格雷組組比較，aP＜0.05

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表2 兩組PCI術(shù)后6個(gè)月MACE比較（例）

3 討論

實(shí)施PCI術(shù)使眾多急性心肌梗死患者獲益，然而如何預(yù)防及減少術(shù)后無復(fù)流、慢血流現(xiàn)象和支架內(nèi)血栓形成等并發(fā)癥成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)[7]。隨著介入技術(shù)的改進(jìn)及支架研究的進(jìn)展，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率雖有所下降，但還常見。抗栓治療是PCI術(shù)實(shí)施的基石。目前標(biāo)準(zhǔn)的雙聯(lián)抗血小板治療是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，但氯吡格雷起效慢、抑制血小板程度低，且存在較大個(gè)體差異，對(duì)ADP受體的阻滯作用不可逆，而且4%～30%的患者存在氯吡咯雷抵抗，引起心血管不良事件增加[8]。替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類化合物，一種新型ADP受體P2Y12拮抗劑，是首個(gè)能可逆地作用于血小板P2Y12 ADP受體、阻斷信號(hào)傳導(dǎo)和血小板活化的抗血小板藥物。有關(guān)研究顯示，替格瑞洛口服后起效快，對(duì)P2Y12受體的抑制作用大于氯吡格雷[9,10]。PLATO研究及國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南推薦替格瑞洛用于ACS患者。作為一個(gè)新型抗血小板藥物，替格瑞洛為ACS患者提供了更好的選擇。

本研究替格瑞洛組術(shù)前IRA TIMI血流0～1級(jí)比例明顯低于對(duì)照組（60.0%比67.5%，P＜0.05），PCI術(shù)后IRA TIMI血流3級(jí)獲得率較對(duì)照組高（95.0%比85.0%，P＜0.05），提示替格瑞洛能改善心肌再灌注，使術(shù)后IRA獲得較好的TIMI血流，有助于減少無復(fù)流、慢血流現(xiàn)象及預(yù)防支架內(nèi)早期血栓形成，并已得到證實(shí)[11]。術(shù)后兩組TIMI血流0～1級(jí)比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與樣本量少有關(guān)。兩組術(shù)后1周LVEF比較有差異，分析認(rèn)為替格瑞洛本身為活性藥物，無需生物轉(zhuǎn)化，具有快速起效及可逆性抑制血小板功能；同時(shí)具有改善血管內(nèi)皮功能、舒張血管、增加冠狀動(dòng)脈血流速度的作用，抑制血小板激活過程中縮血管和炎癥物質(zhì)的釋放，減少術(shù)中微栓塞的發(fā)生，提高心肌水平再灌注，使得瀕死心肌獲救，從而逐漸恢復(fù)存活心肌細(xì)胞功能，改善預(yù)后[1,12-16]。

本研究觀察到術(shù)后發(fā)生出血事件替格瑞洛組較對(duì)照組略有增多，但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此與PLATO研究結(jié)果基本相似[1,17,18]。考慮出血事件增多可能與替格瑞洛過度抑制血小板功能及女性、低體重或腎功能異常等有關(guān)；此外因聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷及肝素使得出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，因而在用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板功能、凝血功能、血常規(guī)及肝腎功能等。本研究隨訪術(shù)后6個(gè)月MACE發(fā)生率，替格瑞洛未增加致死率，但心絞痛發(fā)作較對(duì)照組略減少，1例發(fā)生腦梗死考慮可能與其臨床依從性差及具有糖尿病、高脂血癥等多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，經(jīng)積極治療未遺留明顯后遺癥?？傊畠山M比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

急性冠脈綜合征患者行急診PCI術(shù)前早期及時(shí)應(yīng)用替格瑞洛能更多獲益，但遠(yuǎn)期預(yù)后尚需更多的臨床研究驗(yàn)證。本研究部分結(jié)果與有關(guān)研究結(jié)果不一致的原因，考慮可能緣于本研究的局限性：①樣本量少，替格瑞洛用量受到患者客觀臨床因素的影響；②替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)仍受基因多態(tài)性的影響；③未能檢測(cè)血小板聚集抑制率，不能從血小板功能角度進(jìn)行詳細(xì)分析；④隨訪期限短，對(duì)中遠(yuǎn)期預(yù)后不能評(píng)估?？傊?，時(shí)間就是心肌，時(shí)間就是生命，術(shù)前早期應(yīng)用替格瑞洛有利于急性冠脈綜合征患者急診行PCI術(shù)時(shí)提高心肌再灌注水平，挽救瀕死心肌，恢復(fù)存活心肌細(xì)胞功能，改善心功能。術(shù)前早期應(yīng)用替格瑞洛未增加術(shù)后近期出血事件及MACE發(fā)生，是安全的。

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Clinical benefits of Ticagrelor in patients with acute coronary syndrome before primary percutaneous coronary intervention

ZHANG Zhan-wen＊，CHEN Hui，WANG Bao-yu，et al.＊Department of Emergency Cardiology，Zhengzhou Centre Hospital，Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450007，China

Objective To observe the clinical benefits of Ticagrelor（ADP receptor antagonist） in patients with acute coronary syndrome（ACS）before primary PCI.Methods 160 patients with ACS diagnosed by emergency centre were being treated by primary PCI，and randomly divided into Ticagrelor group（n=80）and control group（n=80）.To assess TIMI grade flow of infarct-related artery（IRA）before and after PCI.To record the incidences of the bleeding complications and thrombocytopenia during hospitalization.To follow up the major adverse cardial events rates 6 month after PCI.Results TIMI grade 0-1 flow of IRA in control group at initial angiography before PCI was significantly higher than that in Ticagrelor group（67.5%vs 60.0%，P＜0.05）.There were no difference in TIMI grade 3 flow before PCI between two groups（17.5%vs 12.5%，P＞0.05）.TIMI grade 3 flow in Ticagrelor group was higher than that in control group after PCI （95.0%vs 85.0%，P＜0.05）.There were no difference in TIMI grade 0-1 flow after PCI between two groups（2.5%vs 6.25%，P＞0.05）.LVEF in control group was lower than that in Ticagrelor group（P＜0.05）.Hemorrhage rate in Ticagrelor group was higher，but there was no difference between two groups（P＞0.05）.The incidence of MACE in control group was higher than that in Ticagrelor group，but there was no difference（P＞0.05）.Conclusion Administration of Ticagrelor before primary PCI on patients with ACS can make better the myocardial reperfusion，retrieve the moribund myocardium，recover survival function，improve the heart function.It does not increase the hemorrhage rate and the incidence of MACE，it is safe and effective.

Acute coronary syndrome；Percutaneous coronary intervention；Ticagrelor；Clopidogrel

450007 河南省鄭州市，鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院急診心內(nèi)科（張戰(zhàn)文、陳暉、王寶玉）；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科（邱春光）

10.3969/j.issn.1672－5301.2016.08.018

R543.3

A

1672-5301（2016）08-0744-04

2016-02-01）