魏賑權(quán)　聶玲輝　伍志勇　白方會　洪　新　駱文婷　陳寶田

觀察枳實(shí)消痞湯對惡性腫瘤化療相關(guān)性惡心嘔吐的臨床療效

魏賑權(quán)聶玲輝伍志勇白方會洪新駱文婷陳寶田

目的探討枳實(shí)消痞湯聯(lián)合昂丹司瓊防治惡性腫瘤化療相關(guān)性惡心嘔吐（CINV）臨床療效。方法選取2015年6月至2015年12月收治的120例接受中度致嘔化療藥物全身化療的惡性腫瘤患者為觀察對象，隨機(jī)分為西藥組、中藥組、聯(lián)合治療組，每組各40例。西藥組化療前予昂丹司瓊8 mg靜脈滴注，中藥組化療期間予枳實(shí)消痞湯治療，聯(lián)合治療組予昂丹司瓊聯(lián)合枳實(shí)消痞湯治療。分別對三組化療后1～5 d的惡心嘔吐情況進(jìn)行評價。結(jié)果①西藥組、中藥組和聯(lián)合治療組全程止嘔有效率分別為55.0%、50.0%和82.5%。西藥組與中藥組全程止嘔有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.654）；聯(lián)合治療組全程止嘔率優(yōu)于西藥組及中藥組（P均< 0.0125）。②西藥組、中藥組和聯(lián)合治療組急性期（＜24 h）止嘔有效率分別為80.0%、52.5%和85.0%。西藥組、聯(lián)合治療組急性期止嘔有效率均優(yōu)于中藥組（P均<0.0125）；西藥組與聯(lián)合治療急性期止嘔有效率組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.556）。③西藥組、中藥組和聯(lián)合治療組延遲期（≥24 h）止嘔有效率分別為60.0%、85.0%和87.5%。中藥組、聯(lián)合治療組延遲期止嘔有效率均優(yōu)于西藥組（P均<0.0125）；中藥組與聯(lián)合治療組間延遲期止嘔有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.745）。結(jié)論枳實(shí)消痞湯聯(lián)合昂丹司瓊防治惡性腫瘤化療相關(guān)性惡心嘔吐較單用昂丹司瓊或枳實(shí)消痞湯具有更好的療效。

枳實(shí)消痞湯；惡性腫瘤；化療相關(guān)性惡心嘔吐

化療藥物引起的惡心和嘔吐是一種常見且令人畏懼的伴隨癥狀，稱為化療相關(guān)性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV），發(fā)生率一般為70%～80%[1]。CINV通?？煞譃槿愋?，即急性期惡心嘔吐、延遲期惡心嘔吐以及預(yù)期性惡心嘔吐。急性期嘔吐指化療后＜24 h發(fā)生惡心嘔吐，延遲期惡心嘔吐指化療后≥24 h（24～120 h）發(fā)生惡心嘔吐，預(yù)期性惡心嘔吐屬于大腦皮層條件反射，在前一次化療中出現(xiàn)CINV的患者，下一次化療開始前就出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。無論何種CINV都會對患者生活質(zhì)量、治療依從性產(chǎn)生不良影響，嚴(yán)重者還可導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)狀況惡化。隨著5-HT3受體拮抗劑以及NK1受體拮抗藥的應(yīng)用，約70%的CINV已被有效地控制，但仍然存在價格昂貴、不同程度的不良反應(yīng)以及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)未知等問題[2]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥，在調(diào)節(jié)患者體質(zhì)，改善胃腸道功能方面有明顯優(yōu)勢。枳實(shí)消痞丸為補(bǔ)土派代表人物李東垣先生創(chuàng)制名方，具體藥物組成為干姜、炙甘草、麥芽曲、白茯苓、白術(shù)、半夏曲、人參、厚樸、枳實(shí)、黃連，具有消痞除滿，健脾和胃的功效。原方為丸劑，導(dǎo)師陳寶田教授將其化裁為湯劑用于防治CINV，取得較好的臨床療效。本研究觀察比較枳實(shí)消痞湯聯(lián)合昂丹司瓊與單用昂丹司瓊或枳實(shí)消痞湯防治CINV臨床療效，結(jié)果總結(jié)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

2015年6月至2015年12月期間，在南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院腫瘤科住院的惡性腫瘤患者120例，隨機(jī)分為三組，西藥組、中藥組、聯(lián)合治療組各40例。西藥組其中男22例，女18例，年齡最大70歲，最小22歲，平均年齡（50.13± 12.43）歲；中藥組中男20例，女20例，年齡最大71歲，最小23歲，平均年齡（49.13±12.83）歲；聯(lián)合治療組，其中男19例，女21例，年齡最大72歲，最小20歲，平均年齡（51.23± 12.13）歲。兩組年齡、性別、KPS評分、腫瘤病史、化療方案等方面，均衡性良好（P＞0.05）。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)

嚴(yán)格按照目前國際通用的惡性腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)來確診。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡18～75歲；②卡氏評分60分以上；③預(yù)計生存3個月以上；④化療前24 h未出現(xiàn)惡心、嘔吐及食欲減退癥狀者；⑤血常規(guī)、肝功能、腎功能基本正常；⑥依從性好并簽署知情同意書。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)

①哺乳期和懷孕期婦女；②試驗(yàn)期間需進(jìn)行放射治療的患者；③有消化道梗阻者；④患有嚴(yán)重的心臟病、肝腎疾病、代謝功能紊亂的患者；⑤患有癲癇或使用精神藥物、鎮(zhèn)靜藥物的患者；⑥腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者，有顱內(nèi)高壓所致嘔吐或影響病情訴述者；⑦對5-HT3受體拮抗劑類止吐藥過敏者；⑧有化療禁忌證者。

三、治療方法

1.一般治療

兩組病人根據(jù)各自腫瘤類型、臨床分期，制定適合的化療方案。

2.治療分組

西藥組在化療前15 min給予昂丹司瓊注射液8 mg加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注；中藥組每日給予枳實(shí)消痞湯一劑，水煎兩次，每次煎出約150 mL藥液合并，早晚飯后服用；聯(lián)合治療組，化療前15 min給予昂丹司瓊注射液8 mg加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注，同時每日予枳實(shí)消痞湯一劑，水煎兩次，每次煎出約150 mL藥液合并，早晚飯后服用。

枳實(shí)消痞湯具體藥物如下：枳實(shí)10 g、黨參10 g、茯苓15 g、白術(shù)10 g、炒麥芽15 g、姜半夏15 g、炒神曲10 g、厚樸10 g、干姜9 g、黃連3 g、炙甘草6 g。加減法：腹脹明顯者，加重枳實(shí)至2 0g，厚樸至20 g，減黨參至5 g；腹瀉者，加淮山20 g；便秘者，加重枳實(shí)至30 g，厚樸至30 g，白術(shù)至40 g，大黃5 g后下；失眠多夢者，加夜交藤30 g，遠(yuǎn)志15 g，合歡皮20 g，酸棗仁20 g。藥材來源于南方醫(yī)院中藥房。

四、觀察指標(biāo)

止吐療效評價：以無惡心嘔吐，或輕度惡心，嘔吐1～2次/d為有效。觀察患者化療后急性期（0～24小時）、延遲期（2～5 d）和全程（1～5 d）的止嘔有效率。

五、統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，三組間各期止嘔有效率采用多個獨(dú)立樣本間的χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義；若三組間有效率比較有顯著性差異，則進(jìn)行兩兩組間有效率的多重比較，校正P＜0.0125為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、全程止嘔療效

西藥組、中藥組和聯(lián)合治療組全程止嘔有效率分別為55.0%、50.0%和82.5%。西藥組與中藥組全程止嘔有效率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合治療組與西藥組全程止嘔率相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合治療組與中藥組全程止嘔率相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；見表1。

二、急性期止嘔療效

西藥組、中藥組和聯(lián)合治療組在急性期止嘔有效率分別為80.0%、52.5%和85.0%。西藥組和聯(lián)合治療組急性期止嘔有效率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且均優(yōu)于中藥組；見表1。

三、延遲期止嘔療效

西藥組、中藥組和聯(lián)合治療組延遲期止嘔有效率分別為60.0%、85.0%和87.5%。中藥組和聯(lián)合治療組延遲期止嘔有效率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且均優(yōu)于西藥組；見表1。

表1　三組各期止嘔有效率比較[n（%）]

討論

CINV的發(fā)生機(jī)制，目前一般認(rèn)為主要通過以下三種途徑引起：①化療藥物損傷消化道黏膜，引起腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺（5-HT）等化學(xué)物質(zhì)，釋放的5-HT與腸壁的5-HT3受體結(jié)合并產(chǎn)生相關(guān)神經(jīng)信號，進(jìn)一步將神經(jīng)沖動傳至位于延髓的嘔吐中樞，導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生；②化療藥物及其代謝產(chǎn)物直接刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)進(jìn)而傳遞至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐；③感覺、精神因素直接刺激大腦皮質(zhì)通路導(dǎo)致嘔吐[3]。目前臨床應(yīng)用的止嘔藥物有多巴胺受體拮抗藥、皮質(zhì)類固醇類、5-HT受體拮抗藥、NK1受體拮抗藥、多靶點(diǎn)的止吐藥奧氮平及大麻素等其他類和中藥[2]。應(yīng)用中醫(yī)藥治防治化療所致惡心嘔吐在我國非常普遍，可以改善患者胃腸功能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，有助于化療的順利完成。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，脾胃為后天之本，主運(yùn)化水谷，化生精微以奉養(yǎng)周身；陽明多氣多血，為十二經(jīng)脈之長。化療藥物為毒烈之品，既能除邪，又可傷正，尤其是傷人胃氣。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“有胃氣則生，無胃氣則死”。因此惡性腫瘤在化療過程中，顧護(hù)脾胃至關(guān)重要。陳寶田教授認(rèn)為，化療后脾胃功能失調(diào)，主要存在三重病機(jī)：脾胃虛弱，氣滯中脘，氣機(jī)痞塞。枳實(shí)消痞丸，又稱失笑丸，載于《蘭室秘藏》，為補(bǔ)土派大家李東垣先生創(chuàng)制，具體組方：干生姜、炙甘草、麥芽曲、白茯苓、白術(shù)各二錢，半夏曲、人參各三錢，厚樸、枳實(shí)、黃連各五錢。具有消痞除滿，健脾和胃的功效，“治右關(guān)脈弦，心下虛痞，惡食懶倦，開胃進(jìn)飲食。[4]”張秉成在《成方便讀》中說：“以黃連、干姜并用，一辛一苦，一散一降，則無論寒熱之邪，皆可開泄，二味實(shí)為治痞之主藥。然痞結(jié)于中，則氣壅濕聚，必漸至痰食交阻，故以枳實(shí)破氣，厚樸散濕，麥芽化食，半夏行痰，自無膠固難愈之勢。但邪之所湊，其氣必虛，故必以四君子坐鎮(zhèn)中州，祛邪扶正，并駕齊驅(qū)。故此方無論虛實(shí)之痞，皆可治之。[5]”即以四君子湯補(bǔ)“虛”，枳實(shí)、厚樸、麥芽、半夏行“滯”化痰濕食，干姜、黃連除“痞”。陳寶田教授認(rèn)為本方臨床應(yīng)用著眼點(diǎn)在“虛”“滯”“痞”，切中化療后脾胃功能失調(diào)的病機(jī)，因此將丸劑化裁為湯劑，應(yīng)用于臨床效果顯著。

昂丹司瓊是強(qiáng)效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，通過拮抗位于周圍和中樞神經(jīng)局部的神經(jīng)原的5-HT3受體而發(fā)揮止吐作用，半衰期約3 h。枳實(shí)消痞丸為補(bǔ)土派代表人物李東垣先生創(chuàng)制名方，具有消痞除滿，健脾和胃的功效。原方為丸劑，臨床常用湯劑。在臨床報道中，枳實(shí)消痞湯廣泛用于治療消化系統(tǒng)相關(guān)疾病，如功能性消化不良、功能性便秘、化療后胃腸功能障礙、慢性淺表性胃炎、膽汁反流性胃炎、萎縮性胃炎、胃下垂、糖尿病胃輕癱、肝性胃腸病等?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)枳實(shí)消痞丸具有興奮胃腸、促進(jìn)消化道運(yùn)動的效應(yīng)。弓淑珍等通過動物實(shí)驗(yàn)表明，枳實(shí)消痞湯使化療大鼠胃竇和回腸組織Ach的釋放增加，NO的合成減少，有可能是其促進(jìn)化療大鼠胃腸蠕動的作用機(jī)理之一[6]。曾嶸等通過實(shí)驗(yàn)表明枳實(shí)消痞丸可以顯著提高大鼠血清胃泌素及血漿胃動素的含量，可能是其促進(jìn)胃腸動力的機(jī)制之一[7]。林江等通過動物實(shí)驗(yàn)提出枳實(shí)消痞丸可以可能通過增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)功能和提高血漿胃動素水平來促進(jìn)胃排空，并指出枳實(shí)和厚樸可能是方劑中起主要作用的藥物[8]。張華等通過毒理實(shí)驗(yàn)表明，枳實(shí)消痞湯大鼠的生長發(fā)育、血液學(xué)和血液生化指標(biāo)、臟器系數(shù)及組織病理學(xué)無影響，認(rèn)為枳實(shí)消痞湯臨床擬用量是安全的[9]。

本研究結(jié)果顯示，西藥組在急性期（化療后＜24 h），止嘔有效率高于中藥組（χ2=6.765，P=0.009）；而中藥組在延遲期（化療后≥24 h），止嘔有效率高于西藥組（χ2=6.270，P= 0.012）。聯(lián)合治療組，在急性期的止嘔有效率與西藥組無統(tǒng)計學(xué)差異，高于中藥組；而在延遲期的止嘔有效率，與中藥組無統(tǒng)計學(xué)差異，且均高于西藥組。可見，昂丹司瓊與枳實(shí)消痞湯聯(lián)合用于化療相關(guān)性惡心嘔吐，較單用昂但司瓊或枳實(shí)消痞湯具有更好的臨床療效，值得在臨床推廣應(yīng)用。枳實(shí)消痞湯其止嘔的具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：肖冰）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.02.048

510515南方醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院

陳寶田，E-mail:chenbaotian-138@163.com

2016-03-20）