張虎庭，羅賽華廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江5403；廉江市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廉江54400

神經(jīng)介入聯(lián)合局部使用地塞米松對急性缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響

張虎庭1，羅賽華21廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江524023；2廉江市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東廉江524400

目的探討神經(jīng)介入聯(lián)合局部使用地塞米松治療急性缺血性腦卒中（AIS）的療效及安全性。方法入選60例AIS患者隨機(jī)分為地塞米松組（A組）、生理鹽水組（B組）及單純介入組（C組），每組各20例。比較3組術(shù)后神經(jīng)功能評分、腦組織相對表觀彌散系數(shù)、內(nèi)分泌及并發(fā)癥例數(shù)等。結(jié)果A組術(shù)后1月神經(jīng)功能評分明顯低于B及C組（P＜0.05）；A組術(shù)后第3天腦組織相對表觀彌散系數(shù)明顯高于B及C組，而術(shù)后1月最終腦體積明顯低于B及C組；術(shù)后第1天3組間血清皮質(zhì)醇含量均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組間術(shù)后并發(fā)癥例數(shù)構(gòu)成均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論神經(jīng)介入聯(lián)合局部使用地塞米松治療可減輕AIS患者腦水腫并降低腦梗死體積，且不影響神經(jīng)內(nèi)分泌、不增加患者發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險，有助于改善AIS患者的預(yù)后。

缺血性腦卒中；腦保護(hù)；糖皮質(zhì)激素；神經(jīng)介入；預(yù)后

急性缺血性腦卒中（AIS）是因腦血管閉塞或狹窄導(dǎo)致腦組織缺血缺氧性疾病，其中血管再通后腦缺血再灌注損傷是影響患者預(yù)后的主要因素［1］。研究顯示糖皮質(zhì)激素（GC）具有減輕腦水腫、保護(hù)血腦屏障等的作用［2］。但由于GC類藥物副作用大，且由于腦血管的閉塞藥物不能進(jìn)入病灶局部而影響了GC的療效。針對以上問題，本研究通過應(yīng)用神經(jīng)介入技術(shù)是將小劑量地塞米松（DXM）直接應(yīng)用于病灶局部，達(dá)到提高局部藥物濃度及作用效果、縮短再通與給藥間隔時間、極大減少藥物劑量及全身副作用，并通過美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、相對表觀彌散系數(shù)（rADC）、腦梗死體積、血清皮質(zhì)醇及臨床指標(biāo)等角度，初步評價了神經(jīng)介入技術(shù)聯(lián)合局部使用DXM治療AIS的療效及安全性，過程如下。

1　資料與方法

1.1患者資料

以2014年6月～2015年12月在廉江市人民醫(yī)院住院的AIS為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：符合1995年全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的腦梗塞診斷標(biāo)準(zhǔn)中腦血栓形成的診斷要點；發(fā)病在6 h內(nèi)，根據(jù)患者情況可適當(dāng)放寬（影像提示有少量側(cè)枝循環(huán)建立并且梗塞面積不大）；意識清楚，均有不同程度的肢體癱瘓或語言障礙癥狀；全腦血管造影證實為一側(cè)大腦中動脈閉塞為責(zé)任血管；近2個月內(nèi)無手術(shù)或外傷史［3］。排除標(biāo)準(zhǔn)為：短暫性腦缺血發(fā)作；NIHSS評分低于4分；有免疫系統(tǒng)及合并血液系統(tǒng)患者；有血液系統(tǒng)疾病或出血傾向的患者；經(jīng)檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、代謝障礙等引起的卒中患者，或合并腦出血；合并有肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病及骨關(guān)節(jié)病、精神病患者；妊娠或哺乳期婦女；過敏體質(zhì)者［4］。共納入60名AIS患者，其中男性33例，女性27例，年齡63～86歲。

1.2分組及手術(shù)方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法按照患者就診順序?qū)⑷脒x的患者隨機(jī)分為：地塞米松組（A組，男11女9）、生理鹽水組（B組，男女各10例）、單純介入組（C組，男12女8），3組的性別構(gòu)成及年齡均無組間差異（表1）。其中A組在責(zé)任血管未通之前即通過微導(dǎo)管至血栓遠(yuǎn)端給予小劑量地米溶液3 mL（0.5～1 mg），血管再通后繼續(xù)經(jīng)微導(dǎo)管持續(xù)30 min動脈內(nèi)微泵泵入地塞米松7 mL（1～2 mg），總劑量不超過3 mg［5］。B組取與A組等容量的生理鹽水按A組的方法使用。C組單純采用傳統(tǒng)的神經(jīng)介入方法治療。所有患者神經(jīng)介入術(shù)后24 h內(nèi)予阿司匹林腸溶片0.1 g/次，1次/d；阿托伐他汀20 mg/次，1次/d；于3 d后開始進(jìn)行2個大氣壓高壓氧穩(wěn)壓治療，1次/d，1 h/次，療程10 d。

1.3安全性觀察

常規(guī)體格檢查；手術(shù)前后3大常規(guī)、凝血四項，肝功、腎功檢查；不良反應(yīng)所出現(xiàn)的癥狀體征的觀察；術(shù)后并發(fā)癥如腦出血、惡性腦水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥應(yīng)［6］。

1.4療效評定及相關(guān)指標(biāo)測定

神經(jīng)功能缺損程度采用NIHSS，分別于術(shù)前、術(shù)后1 d、3 d、1周、2周、1個月評估。術(shù)后第1天早8：00測定血清皮質(zhì)醇，第3天行MR計算病灶rADC。術(shù)后1個月行CT檢查，測定腦梗死體積［7］。所有患者6個月后隨訪評估NIHSS。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)以SPSS 18.0軟件包分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計數(shù)資料以n表示，3組間計數(shù)資料比較采用秩和檢驗；定量資料比較采用方差分析LSD法比較組間兩兩差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況比較

3組病例的平均年齡、術(shù)前NIHSS評分以及合并癥均無顯著性差異（P＞0.05，表1）。

2.2血清皮質(zhì)醇含量

3組患者術(shù)后第1天早8:00血清皮質(zhì)醇含量依次為A＞B＞C，但3組間無統(tǒng)計學(xué)差異（表2）。

2.3并發(fā)癥情況

3組患者術(shù)后腦出血、再灌注綜合癥、腦梗死、肺部感染、消化道出血、糖尿病等的發(fā)病率之間無統(tǒng)計學(xué)差異（表3）。

表1　治療前3組患者基本情況（n=20±s）

表1　治療前3組患者基本情況（n=20±s）

分組高血壓糖尿病冠心病高脂血癥高同型半胱氨酸癥A B C 3 3 2 2 0 1 1 2 1 2 3 4 0 1 0 F/χ2100 P年齡（歲）58.2±11.4 55.2±10.5 52.4±8.4 3.21 0.57術(shù)前NIHSS評分23.9±4.6 23.7±4.4 24.6±3.9 0.22 0.80 2.79 0.27 5.62 0.52 0.70 0.28 0.84 0.50 1.85 0.60

表2　術(shù)后血清皮質(zhì)醇水平、rADC和最終腦梗死體積±s）

表2　術(shù)后血清皮質(zhì)醇水平、rADC和最終腦梗死體積±s）

*P＜0.05 vs B組；#P＜0.05 vs C組

術(shù)后1個月最終腦梗死體積均值（mm3）7.20±2.4*#10.74±4.5 10.90±6.0 4.26 0.02分組A B C F P血清皮質(zhì)醇均值（nmol/L）610.9±154.9 606.3±135.2 600.9±163.7 0.02 0.98術(shù)后3 d rADC均值0.62±0.1*#0.49±0.3 0.48±0.2 14.63 0.00

2.4NIHSS評分比較

術(shù)后第3天開始，3組患者NIHSS評分之間有統(tǒng)計學(xué)差異。通過進(jìn)一步采用LSD-t檢驗統(tǒng)計處理發(fā)現(xiàn)，A組患者術(shù)后3 d、術(shù)后1周、術(shù)后2周和術(shù)后1個月A組與C組之間均有統(tǒng)計學(xué)差異，而B組與C組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（表4）。

表3　3組患者術(shù)后1個月內(nèi)并發(fā)癥情況（n）

2.5局部彌散系數(shù)及最終腦梗死體積

術(shù)后第3天患者rADC值以及術(shù)后1個月最終腦梗死體積在3組患者之間有統(tǒng)計學(xué)差異。兩兩比較顯示：A與C組術(shù)后3 d rADC有統(tǒng)計學(xué)差異，而B組與C組之間無統(tǒng)計學(xué)差異；A與C組術(shù)后1個月最終腦梗死體積有統(tǒng)計學(xué)差異，但B與C組無統(tǒng)計學(xué)差異（表2）。

3　討論

3.1神經(jīng)介入聯(lián)合局部小劑量使用地塞米松可改善急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后

既往動物實驗表明GC具有抗炎、減輕腦水腫、保護(hù)血腦屏障等作用［5］，但循證醫(yī)學(xué)并沒有足夠的證據(jù)證明GC可以改善AIS患者的預(yù)后，但有研究提示小劑量、短期、局部使用GC有望改善預(yù)后且降低不良反應(yīng)時間，如Goericke等［8］將不同劑量的曲安奈德注射入延髓小腦池內(nèi)治療大腦中動脈大鼠模型，發(fā)現(xiàn)0.012 mg/kg改善腦梗死體積方面優(yōu)于其他劑量，提示局部藥可以改善患者的預(yù)后。

隨著介入技術(shù)的發(fā)展和新材料的應(yīng)用，通過微導(dǎo)管動脈內(nèi)局部給藥變的越來約便捷、快速、安全［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，A組患者術(shù)后第3天開始NIHSS評分明顯優(yōu)于B組和C組，因此，認(rèn)為神經(jīng)介入聯(lián)合局部使用地塞米松可以改善急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后。即使如此，神經(jīng)介入技術(shù)聯(lián)合局部使用DXM治療AIS也存在一定的問題。由于該方案并未進(jìn)行不同劑量藥物療效的比較，因此GC局部用藥的合理劑量仍不能確定。同時由于我們的研究方案中藥物作用部位在大腦中動脈，其是否能應(yīng)用于大腦前動脈、椎基底動脈、頸內(nèi)動脈不能確定。

3.2神經(jīng)介入技術(shù)聯(lián)合顱內(nèi)局部小劑量使用地塞米松不增加并發(fā)癥的風(fēng)險

神經(jīng)介入術(shù)后患者由于缺血再灌注損傷其病理進(jìn)程的持續(xù)瀑布樣進(jìn)展，往往導(dǎo)致患者出現(xiàn)再灌注綜合征、再梗塞等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后［10］。此外，糖皮質(zhì)激素的副作用，如肺部感染、高血糖、消化道出血等也可進(jìn)一步加重患者的病情。前者與缺血時間、缺血緩急、側(cè)支循環(huán)等有關(guān)，而后者則與GC的用量、部位、劑型、種類、方法等有關(guān)系［11］。本研究提示神經(jīng)介入聯(lián)合局部使用DXM并沒有增加患者肺部感染、糖尿病、消化道出血等并發(fā)癥的風(fēng)險，且無增加缺血再灌注損傷，如出血轉(zhuǎn)化、突破再灌注等的風(fēng)險。因此，本研究提示神經(jīng)介入聯(lián)合局部使用DXM的方案安全性較高。

3.3神經(jīng)介入技術(shù)聯(lián)合局部使用地塞米松并不影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化

AIS早期患者血清皮質(zhì)醇水平往往增高，且與患者預(yù)后不佳明顯相關(guān)［8］。外源性GC的應(yīng)用有可能進(jìn)一步增加血清皮質(zhì)醇水平，從而不利于預(yù)后。本研究通過微導(dǎo)管將藥物送達(dá)病灶局部，但是由于下丘腦、垂體均位于顱內(nèi)，由頸內(nèi)動脈系統(tǒng)供血［12］。顱內(nèi)動脈動脈使用地塞米松很有可能增加下丘腦、垂體局部的糖皮質(zhì)激素濃度從而抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，加重患者病情。為盡量避免此種情況，我們采用了以下兩種方法：（1）大腦中動脈內(nèi)并無供應(yīng)下丘腦、垂體的血管，我們?nèi)藶榭刂屏说厝姿傻淖饔梅秶瑔渭冊诖竽X中動脈內(nèi)用藥，使得地塞米松不會直接進(jìn)入下丘腦和垂體局部，因此不會影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)；（2）控制總體藥物劑量，在藥物作用于病灶局部后由于藥物體內(nèi)再分布作用，最終到達(dá)顱內(nèi)下丘腦和垂體的劑量很小，不會影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。本研究通過測定術(shù)后第2天8:00血清皮質(zhì)醇水平，發(fā)現(xiàn)3組患者血清皮質(zhì)醇水平之間無統(tǒng)計學(xué)差異，提示大腦中動脈內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素并不影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化。

3.4神經(jīng)介入技術(shù)聯(lián)合局部小劑量使用地塞米松可減輕腦水腫、減少腦梗死體積

AIS是以腦細(xì)胞缺血、缺氧后的能量代謝障礙為起點，通過細(xì)胞膜通道異常、鈣超載、谷氨酸（GLu）大量釋放、等多種途徑導(dǎo)致細(xì)胞水腫，后者是腦體積增加的直接原因［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，A組患者術(shù)后第3天病灶局部rADC值明顯減小，與C組和B組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異，因此認(rèn)為神經(jīng)介入聯(lián)合局部使用地塞米松可以減輕病灶局部水腫程度，同時在最終腦梗死體積的比較中也發(fā)現(xiàn)，A組患者最終腦梗死體積較小，與C組和B組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異。這可能是因為早期在病灶局部使用DXM，避免了全身用藥中因血管閉塞藥物不能到達(dá)病灶局部的缺點，充分發(fā)揮了DXM阻斷或抑制腦缺血及再灌注損傷的作用，從而減輕了腦水腫，最終達(dá)到了減少腦梗死體積、改善患者預(yù)后的目的。

綜上所述，神經(jīng)介入聯(lián)合局部使用DXM治療AIS能改善患者的預(yù)后，同時不增加患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險，對神經(jīng)-內(nèi)分泌-下丘腦軸無明顯影響，值得進(jìn)一步應(yīng)用、研究。其作用機(jī)制可能是DXM達(dá)到病灶局部后充分發(fā)揮了其抑制或阻斷缺血和再灌注損傷的作用，從而減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓，最終達(dá)到減少梗死體積、改善患者的預(yù)后的作用。以神經(jīng)介入技術(shù)為基礎(chǔ)的動脈內(nèi)給藥等的方案具有作用部位準(zhǔn)確、局部藥物濃度高、藥物劑量小、給藥時間短等的優(yōu)點，未來GC在AIS中的局部應(yīng)用非常值得期待。同時本研究還存在一些不足，主要有：局部地塞米松應(yīng)用劑量為常規(guī)估計，未能更好的探索局部地塞米松應(yīng)用的劑量；頸內(nèi)動脈、大腦前動脈、后循環(huán)等使用地塞米松的影響未能進(jìn)行全面估計；血清皮質(zhì)醇受的時間點分析等，以上不足將在后續(xù)研究得以細(xì)化。

［1］繆中榮，王擁軍.急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015［J］.中國卒中雜志，2015，10（7）:590-606.

［2］Sandercock PA，Soane T.Corticosteroids for acute ischaemic stroke ［J］.Cochrane Database of Systematic Reviews，2011，7（9）: CD000064-6.

［3］Jiang WJ，Yu W，Du B，et al.Outcome of patients with≥70% symptomatic intracranial stenosis after Wingspan stenting［J］. Stroke，2011，42（7）:1971-5.

［4］羅賽華，楊柳明，陳立一，等.尿激酶對非老年性腦梗死缺血半暗帶相對彌散系數(shù)的影響［J］.中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2014，19（1）: 28-30.

［5］Davis S，Donnan GA.Time is Penumbra:imaging，selection and outcome.The Johann Jacob wepfer award 2014［J］.Cerebrovasc Dis，2014，38（1）:59-72.

［6］劉毅，孫智善，孟然，等.缺血性卒中神經(jīng)保護(hù)藥物的臨床前和臨床研究分析及進(jìn)展［J］.中國腦血管病雜志，2013，10（2）:108-12.

［7］羅賽華，楊柳明，陳立一，等.不同溶栓劑對老年急性腦梗死患者缺血半暗帶的影響［J］.立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志，2014，29（2）: 87-90.

［8］Goericke SL，Engelhorn T，F(xiàn)orsting M，et al.Intrathecal corticoids in permanent focal cerebral ischemia in rats.Part I:a new therapeutic approach in the acute phase［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2010，30（4）:801-7.

［9］衛(wèi)生部.糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（節(jié)選）［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2011，13（1）:40-4.

［10］El Husseini N，Laskowitz DT.The role of neuroendocrine pathways in prognosis after stroke［J］.Expert Rev Neurother，2014，14（2）: 217-32.

［11］Zeng L，Wang Y，Liu J，et al.Pro-inflammatory cytokine network in peripheral inflammation response to cerebral ischemia［J］.Neurosci Lett，2013，548（10）:4-9.

［12］Beridze M，Sanikidze T，Shakarishvili RA，et al.Selected acute phase CSF factors in ischemic stroke:findings and prognostic value ［J］.BMC Neurol，2011，11（5）:41.

［13］江基堯，朱誠，羅其中，等.顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南［M］.3版.上海:第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2007:89-90.

Influence of neurological intervention combined with dexamethasone injection on the outcome for the patients suffered from acute ischemic stroke

ZHANG Huting1，LUO Saihua21Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023，China；2Neurosurgery Department，Lianjiang People's Hospital，Lianjiang 524400，China

Objective To observe the influence of neurological intervention combined with dexamethasone injection on the outcome for the patients suffered from acute ischemic stroke.Methods Sixty patients with AIS were randomly divided into the dexamethasone group（group A），normal saline group（group B）and the simple intervention group（group C），with 20 cases in each group.Three groups were compared of postoperative neurological function score（NIHSS）scores，brain tissue relative apparent diffusion coefficient（rADC），endocrine and complications such as the number of cases.Results NIHSS score of group A was lower than that in group B and C（P＜0.05）after January；A group was significantly higher than that of group B and C in postoperative day 3 rADC，and the final brain volume was lower than that in group B and C after 1 month；serum cortisol levels between the 3 groups had no significant difference（P＞0.05）at postoperative day 1；The postoperative complications between the 3 groups of cases constitute had no significant difference（P＞0.05）.Conclusion Nerve involvement with local use of DXM therapy can relieve cerebral edema and AIS patients reduced cerebral infarction volume，can not affect the neuroendocrine，does not increase a patient's risk of complications，and help to improve the prognosis of patients with AIS.

ischemic stroke；brain protect；glucocorticoids；nerve intervention；prognosis

2016-03-01

廣東省科技廳產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究與開發(fā)資金計劃項目（2011B031800048）

張虎庭，碩士研究生，E-mail:ljfckgsq@126.com

羅賽華，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail:ljsjwklsh@126. com