蔡宏斌，范禎禎，王皓月，葛朝明（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030）

丁苯酞治療急性腦梗死效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

蔡宏斌，范禎禎，王皓月，葛朝明*
（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030）

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)丁苯酞治療急性腦梗死的有效性和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Lancet、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data，并輔以手工檢索收集國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表和尚未發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截至2016 年1月。由兩位評(píng)價(jià)者按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終共納入34項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共2 983例患者。Meta分析結(jié)果顯示，丁苯酞組在治療有效率［OR= 3.01，95%CI（2.29，3.97），P＜0.000 01］，痊愈率［OR=1.82，95%CI（1.43，2.33），P＜0.000 01］，治療后14 d神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）［SMD=0.32，95%CI（0.08，0.55），P=0.009］及日常生活活動(dòng)能力、評(píng)分（ADL）［SMD=-0.40，95%CI（-0.63，-0.61），P=0.000 9］方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著性。丁苯酞組在治療后7 d NIHSS［SMD=0.35，95%CI（-0.04，0.74），P=0.08］和ADL［SMD=-0.23，95%CI （-0.48，0.03），P=0.09］，血清反應(yīng)蛋白濃度［SMD=-0.33，95%CI（-1.44，0.78），P=0.56］及不良反應(yīng)方面與對(duì)照組無(wú)明顯差異。結(jié)論 丁苯酞治療急性腦梗死安全有效，可應(yīng)用于臨床改善腦梗死患者病情及預(yù)后。但其能否減輕炎性反應(yīng)、提高短期（＜7 d）療效，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

丁苯酞；急性腦梗死；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是缺血性腦血管病中最常見(jiàn)的類型，是指由于腦血流供應(yīng)障礙造成局部腦組織缺血缺氧，導(dǎo)致腦組織不可逆性損害，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)功能缺損的腦血管病［1］。急性腦梗死發(fā)病率高、病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展快、并發(fā)癥多、病死率及致殘率高，是目前威脅我國(guó)中老年人群生命健康最嚴(yán)重的疾病。靜脈溶栓是目前公認(rèn)的最有效的ACI治療方法，但受溶栓時(shí)間窗短及患者意愿等因素制約，臨床溶栓治療率低于3%。因此，急需探尋更為有效的ACI治療手段。丁苯酞是一種新型腦神經(jīng)保護(hù)劑，可通過(guò)改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，增加缺血區(qū)血供，縮小腦梗死病灶［2］。近年來(lái)國(guó)內(nèi)研究顯示，丁苯酞對(duì)急性腦梗死有明顯療效，但其結(jié)果并不完全一致。為進(jìn)一步評(píng)估丁苯酞的療效，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)行分析，以期為臨床醫(yī)師提供更為理想的選擇。

1　資料與方法

1.1對(duì)象與方法

1.1.1研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2研究對(duì)象 急性腦梗死患者，其診斷符合1995年全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，且經(jīng)頭顱CT 或MRI確認(rèn)，性別、種族、年齡、國(guó)籍不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦出血及顱腦損傷患者；（2）行溶栓治療患者；（3）惡性腫瘤患者；（4）嚴(yán)重心肝腎及其他臟器功能障礙者；（5）自身免疫性疾病、急性感染性疾病、嚴(yán)重精神疾病及過(guò)敏體質(zhì)者。

1.1.3干預(yù)措施 丁苯酞組給予丁苯酞軟膠囊0.2 g，tid+常規(guī)治療，對(duì)照組按中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南給予常規(guī)治療，療程為14 d。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 痊愈率、有效率、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）、日常生活活動(dòng)能力評(píng)分（ADL）、血清C-反應(yīng)蛋白濃度（CRP）。根據(jù)1995年全國(guó)第四次腦血管病會(huì)議確定的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行療效評(píng)定，基本痊愈：NIHSS減少90% ～100%，病殘程度0級(jí)；顯效：NIHSS減少46%～89%，病殘程度1～3級(jí)；好轉(zhuǎn)：NIHSS減少18%～45%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，NIHSS減少或者增加＜18%；惡化：NIHSS增加＞18%?？傆行б匀?、顯效、好轉(zhuǎn)合計(jì)數(shù)計(jì)算。

1.2文獻(xiàn)檢索

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。英文文獻(xiàn)以butylph-thal ide、dl-3n-butylphthalide、cerebral infarction、ischemic stroke等為檢索詞，檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Lancet；中文文獻(xiàn)以丁苯酞、恩必普、腦梗死、腦梗塞、缺血性腦卒中等為檢索詞，檢索CBM、CNKI、VIP和WanFang Data。手工檢索已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)和相關(guān)會(huì)議論文集，采用Google、Medical Martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上搜索相關(guān)文獻(xiàn)，并與本領(lǐng)域?qū)＜衣?lián)系，獲取以上檢索時(shí)未發(fā)現(xiàn)的有關(guān)信息，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2016 年1月。以Pubmed和CNKI為例，檢索策略如下：

PubMed：

#1OR dl-3n-butylphthalide

#2cerebral infarction OR ischemic stroke

#3#1 AND#2

CNKI：

#1丁苯酞OR恩必普

#2腦梗死OR腦梗塞OR缺血性腦卒中

#3#1 AND#2

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位研究者獨(dú)立按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對(duì)，如遇分歧，通過(guò)討論或咨詢第三位研究者意見(jiàn)解決。文獻(xiàn)檢索程序：閱讀文題及摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，再閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，判斷是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。資料提取內(nèi)容包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本信息、病例特征、各結(jié)局指標(biāo)等，缺失資料通過(guò)電話或郵件與作者聯(lián)系補(bǔ)充。為避免主觀偏見(jiàn)，提取資料時(shí)隱去作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表刊物名稱、年份及國(guó)家。

1.4納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)（5.3版）推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。包括以下條目：隨機(jī)方法，分配隱藏，盲法實(shí)施（研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者和研究結(jié)果測(cè)量者），結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（失訪/退出），選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。首先對(duì)納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性檢驗(yàn)（Q檢驗(yàn)），如各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，如各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。如僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如異質(zhì)性過(guò)大或無(wú)法尋找數(shù)據(jù)來(lái)源時(shí)，則行描述性分析。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出研究423項(xiàng)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)并閱讀文題和摘要后，排除360項(xiàng)，進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入34項(xiàng)研究［4～37］，共2 983例患者。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：兩項(xiàng)研究［6，32］報(bào)告了隨機(jī)分組的方法，前者按數(shù)字順序及單雙號(hào)分組，后者按數(shù)字表法分組，其余未報(bào)告具體分組方法。所有研究均未報(bào)告隨機(jī)分配的隱藏、盲法、失訪/退出、發(fā)表偏倚和其他偏倚。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1有效率19項(xiàng)研究［6，8，11，13～18，23，24～26，30，31，33，35～37］（1 758例）報(bào)告了有效率，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1.84，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，丁苯酞組有效率明顯高于對(duì)照組，兩組差異有顯著性［OR=3.01，95%CI（2.29，3.97），P＜0.000 01］，見(jiàn)圖1。

2.2.2痊愈率19項(xiàng)研究［5，8，11，13～18，23～26，30，31，33，35～37］（1 787例）報(bào)告了痊愈率，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=1，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，丁苯酞組痊愈率明顯高于對(duì)照組，兩組差異有顯著性［OR=1.82，95%CI（1.43，2.33），P＜0.000 01］。研究結(jié)果的漏斗圖較對(duì)稱，表明各研究無(wú)明顯發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖2。

2.2.3NIHSS 24項(xiàng)研究［4，5，7，9～20，23，24，26，27，29，32，34，35，37］（2 101例）報(bào)告了治療后NIHSS，按隨訪時(shí)間（治療后7 d、治療后14 d）進(jìn)行亞組分析，由于兩亞組內(nèi)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，丁苯酞組治療后7 d ［SMD=0.35，95%CI（-0.04，0.74），P=0.08］NIHSS與對(duì)照組差異無(wú)顯著性，治療后14 d［SMD=0.32，95%CI（0.08，0.55），P=0.009］NIHSS低于對(duì)照組，差異有顯著性，見(jiàn)圖3。

圖1　丁苯酞對(duì)急性腦梗死治療有效率的影響（丁苯酞軟膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療）

圖2　丁苯酞對(duì)急性腦梗死治療痊愈率的影響（丁苯酞軟膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療）

圖3　丁苯酞對(duì)急性腦梗死治療后14 dNIHSS評(píng)分的影響（丁苯酞軟膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療）

2.2.4ADL有9項(xiàng)研究［9，10，20，25～28，32，36］報(bào)告了兩組治療后ADL，按不同隨訪時(shí)間（治療后7 d、治療后14 d）進(jìn)行亞組分析，由于兩亞組內(nèi)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，丁苯酞組治療后7 d［SMD=-0.23，95%CI （-0.48，0.03），P=0.09］ADL與對(duì)照組差異無(wú)顯著性，治療后14 d［SMD=-0.40，95%CI（-0.63，-0.61），P=0.000 9］ADL優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著性。

2.2.5血清CRP濃度 有4項(xiàng)研究［7，19，21，31］報(bào)告了兩組治療后血清CRP濃度，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，丁苯酞組兩周后血清CRP濃度與對(duì)照組無(wú)明顯差異［SMD=-0.33，95%CI（-1.44，0.78），P= 0.56］。

2.2.6不良反應(yīng)有19項(xiàng)研究［1，8～13，15，17，20～23，25～27，32～35］（1 236例）對(duì)兩組治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行了描述性報(bào)告，其中4項(xiàng)研究（200例）未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)［8～11］，其余15項(xiàng)研究（1 036例）報(bào)告了梗死性出血、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）輕度升高、惡心、微皮疹、胃部及腹部不適等不良反應(yīng)，各研究中出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例數(shù)均小于5例，且癥狀均在停藥后消失，停藥一周后復(fù)查肝酶恢復(fù)正常。

3　討論

急性腦梗死因其逐年攀升的發(fā)病率、病死率和致殘率，嚴(yán)重威脅著中老年人群的生命健康，給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。研究表明，線粒體功能及形態(tài)結(jié)構(gòu)損害在腦缺血及再灌注損傷后最早出現(xiàn)，是腦缺血引發(fā)級(jí)聯(lián)損傷反應(yīng)的“啟動(dòng)點(diǎn)”［38］。腦梗死造成的局部腦組織缺血、缺氧和低灌注，通過(guò)啟動(dòng)缺血區(qū)線粒體損傷，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、壞死。此外，作為急性腦梗死最常見(jiàn)的病因，動(dòng)脈粥樣斑塊的破潰?？杉涌旒膊〔〕?，進(jìn)一步加重患者神經(jīng)功能缺損程度［39］。研究表明，炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化的主要發(fā)病機(jī)制之一，CRP作為一種急性炎癥反應(yīng)蛋白，被認(rèn)為與腦梗死的發(fā)生及預(yù)后關(guān)系密切。動(dòng)脈粥樣斑塊破裂、局部線粒體損傷及神經(jīng)元凋亡壞死共同構(gòu)成了腦梗死的發(fā)病機(jī)制，導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺損。因此，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡半暗帶區(qū)向壞死中心區(qū)發(fā)展、改善線粒體血供、抑制血管慢性炎癥反應(yīng)是缺血性腦血管病治療的關(guān)鍵。

丁苯酞是近年國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的一種新型抗腦缺血藥物，其有效成分為dl-3-正丁基苯酞，具有多種藥理作用，可通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮重建微循環(huán)、增加缺血區(qū)灌注、保護(hù)線粒體及減少神經(jīng)細(xì)胞死亡的作用。具體機(jī)制如下：（1）重建缺血區(qū)微循環(huán)：選擇性抑制花生四烯酸（AA）代謝，抑制谷氨酸釋放，降低胞內(nèi)鈣濃度從而解除微血管痙攣，防止微血栓形成［40］，提高血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮和前列環(huán)素水平，增加缺血區(qū)血流量。（2）保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能：①作用于腦缺血區(qū)線粒體，提高呼吸鏈復(fù)合酶Ⅳ的含量進(jìn)而改善呼吸鏈功能；②提高腦內(nèi)ATP、磷酸肌酸水平，改善因ATP耗竭造成的線粒體損傷。（3）減少神經(jīng)細(xì)胞死亡：通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)腦缺血的耐受及自我修復(fù)能力。降低腦缺血側(cè)皮質(zhì)Calcineurin和Calpain的活性從而阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)［41］。

本文對(duì)納入的34項(xiàng)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。Meta分析結(jié)果顯示，丁苯酞組的治療有效率、痊愈率比對(duì)照組更高（P＜0.01），丁苯酞組患者治療14 d后神經(jīng)功能缺損和日常生活能力明顯改善，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)（P＜0.05）。由此推測(cè)，丁苯酞可能通過(guò)增加缺血區(qū)血供、保護(hù)線粒體、減少神經(jīng)細(xì)胞死亡，發(fā)揮改善神經(jīng)功能缺損的作用。其顯著的治療效果將會(huì)幫助更多急性腦梗死患者盡早恢復(fù)神經(jīng)功能，提高患者生存質(zhì)量，改善預(yù)后。

表1　納入研究基本特征

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，質(zhì)量較高。但納入的研究中只有兩篇提及具體的隨機(jī)分配方法，且樣本量小，無(wú)相關(guān)國(guó)外報(bào)道。患者治療7 d時(shí)的NIHSS和ADL未見(jiàn)明顯改善，且未見(jiàn)血清CRP濃度明顯下降，因此，需要大樣本、高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步論證，同時(shí)我們也期待相關(guān)國(guó)外研究能夠參與進(jìn)來(lái)。

綜上所述，丁苯酞對(duì)急性腦梗死的治療效果優(yōu)于常規(guī)治療，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（*通訊作者：葛朝明）

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1671-1246（2016）05-0150-05