郝江華 杜小平

沙利度胺治療關(guān)節(jié)病型銀屑病療效評價及對血漿VEGF水平的影響

郝江華 杜小平

目的： 評價沙利度胺治療關(guān)節(jié)病型銀屑病的臨床療效及對患者外周血中VEGF水平的影響。方法： 30例關(guān)節(jié)病型銀屑病患者口服沙利度胺150 mg，每日1次治療，療程12周；采用PASI評分標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)節(jié)癥狀評分評價療效。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定患者治療前后血清VEGF水平。結(jié)果： 患者治療后皮損和關(guān)節(jié)炎均較治療前明顯改善；血清中VEGF水平治療后為（578.38± 169.05）pg/L，較治療前（1045.56±289.28）pg/L明顯下降。結(jié)論： 沙利度胺治療關(guān)節(jié)病型銀屑病安全有效，其作用機(jī)制可能與抑制患者血漿VEGF有關(guān)。

關(guān)節(jié)病型銀屑病； 沙利度胺； 血管內(nèi)皮生長因子

銀屑病是一種炎癥性血管新生性疾病，表皮增生和真皮乳頭層內(nèi)血管新生是銀屑病的主要病理學(xué)特點，微血管生成異常與銀屑病的發(fā)生、持續(xù)存在及復(fù)發(fā)有密切關(guān)系，在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）在銀屑病血清及皮損中過度表達(dá)，且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)［1］。關(guān)節(jié)病型銀屑病又稱銀屑病性關(guān)節(jié)炎，該病在臨床上較為少見，而且臨床療效較差，常反復(fù)發(fā)作。已有證據(jù)表明，關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的關(guān)節(jié)中也有血管新生的發(fā)生，在關(guān)節(jié)滑膜血管翳形成的過程中有高水平的VEGF表達(dá)，VEGF可能是促進(jìn)滑膜血管翳形成的重要因素［2］。沙利度胺（曾用名：反應(yīng)停）作為血管新生抑制劑有明顯的抗血管生成作用，可減少VEGF的分泌［3］。近年來有學(xué)者采用沙利度胺治療關(guān)節(jié)病型銀屑病取得一定療效［4］，本研究用沙利度胺治療關(guān)節(jié)病型銀屑病，觀察臨床療效及對血漿VEGF的影響，以期闡明VEGF在關(guān)節(jié)病型銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用及進(jìn)一步探討沙利度胺治療關(guān)節(jié)病型銀屑病的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Ruzicka銀屑病性關(guān)節(jié)炎分型標(biāo)準(zhǔn)［5］和美國風(fēng)濕病協(xié)會關(guān)節(jié)功能分級標(biāo)準(zhǔn)［6］診斷。

1.1.2 研究對象 30例關(guān)節(jié)病型銀屑病患者均來自我院風(fēng)濕免疫科、皮膚科門診，均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有典型的銀屑病皮損，受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形，活動受限，類風(fēng)濕因子陰性；均為輕型患者，不伴有發(fā)熱、貧血等全身癥狀（ESR＜40 mm/h）。其中男16例，女14例；平均年齡30（18～60）歲。銀屑病平均病程6 年8個月（0.5～27年）；關(guān)節(jié)炎平均病程5年（4個月～20年）。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者近2周內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等相關(guān)藥物治療，伴有心腦血管、肝、腎、內(nèi)分泌等其他系統(tǒng)性疾病。選取同期來我院門診健康體檢人員30名為健康對照組，其中男15名，女15名；平均年齡32（20～57）歲，均無風(fēng)濕病及其他自身免疫病。兩組在年齡、性別等方面均具有可比性。臨床研究嚴(yán)格按臨床研究規(guī)范（GCP）進(jìn)行，每例患者需簽署知情同意書，并承諾在實驗期間采取避孕措施。該臨床研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，嚴(yán)格按照美國Celgene公司制訂的反應(yīng)停教育和處方安全系統(tǒng)（system for thalidomide education and prescribing safety，STEPS）標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行安全保障。在實驗開始時，需進(jìn)行詳盡的病情評估并記錄在案，特別是隨訪記錄，比如病程、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。

1.1.3 標(biāo)本的收集與保存 患者均在治療前、后（經(jīng)沙利度胺治療10個月后）自肘靜脈抽取靜脈血5 mL，置于高壓消毒的試管中，2000 r/min離心15 min，小心吸取上層血清置-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.1.4 主要試劑VEGF試劑盒購自武漢博士德生物工程公司。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 實驗組口服沙利度胺（常州制藥廠，50 mg/片）150 mg，每日1次，療程12周。

1.2.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)銀屑病面積和嚴(yán)重度指數(shù)PASI評分標(biāo)準(zhǔn)［7］，銀屑病受累面積按0～6分計分，紅斑、浸潤、脫屑均按0～4分計分，比較治療前、后PASI積分值。PASI積分下降指數(shù)（%）=（治療前PASI積分-治療后PASI積分）/治療前PASI積分× 100%。痊愈為PASI積分下降指數(shù)≥90%，顯效為60%～89%，好轉(zhuǎn)為20%～59%，無效為＜20%，關(guān)節(jié)癥狀評分按照0～4分分別評價關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、活動受限，無痛為0分，劇痛為4分，無痛與劇痛之間根據(jù)疼痛程度評為1分、2分、3分，余類推，各項相加為關(guān)節(jié)炎總評分，癥狀積分下降指數(shù)（簡稱指數(shù)）=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分。指數(shù)≥0.75為痊愈，指數(shù)≥0.5為顯效，指數(shù)≥0.3為好轉(zhuǎn)，指數(shù)＜0.3為無效。有效率以痊愈加顯效計算。

1.2.3 血清VEGF的檢測 采用雙抗體夾心ELISA法，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件以t檢驗或t'檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療開始及結(jié)束時（12周）各指標(biāo)評分情況，見表1。治療后皮損和關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、活動受限均較治療前明顯改善，差異有顯著性意義（P＜0.01）。30例患者中，關(guān)節(jié)炎病情：痊愈10例，顯效12例，好轉(zhuǎn)6例，無效2例，有效率73.33%；患者皮損情況：痊愈8例，顯效12例，好轉(zhuǎn)7例，無效3例，有效率66.67%。

表1 沙利度胺治療關(guān)節(jié)病型銀屑病12周時臨床評分 （±s）

表1 沙利度胺治療關(guān)節(jié)病型銀屑病12周時臨床評分 （±s）

組別例數(shù)　　關(guān)節(jié)炎評分疼痛　　壓痛　　腫脹　　活動受限　　總分　皮損PASI評分治療前　30　3.38±0.23　3.64±0.15　3.28±0.46　3.19±0.87　8.75±1.14　30.56±9.53治療后　30　0.82±0.69　1.50±0.56　1.60±0.49　1.08±0.92　4.52±2.45　10.79±5.60 t 8.602　8.547　4.315　4.769　8.865　4.406 P ＜0.01　?。?.01　　＜0.01　?。?.01　?。?.01　?。?.01

2.2 血清VEGF水平 30例關(guān)節(jié)病型銀屑病患者血清中VEGF的水平較健康對照組顯著增高（P＜0.01），見表2。對沙利度胺治療前、后血清中的VEGF水平進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示隨著患者病情好轉(zhuǎn)，血清中VEGF水平較治療前顯著下降（P＜0.01）。

表2 關(guān)節(jié)病型銀屑病組治療前、后和健康對照組血清VEGF比較 （±s，pg/L）

表2 關(guān)節(jié)病型銀屑病組治療前、后和健康對照組血清VEGF比較 （±s，pg/L）

注：與對照組比較，*P＜0.001；與治療前比較，△P＜0.001

組別　　例數(shù)　VEGF　t值健康對照組 　30　498.17±113.32銀屑病組治療前　30　1045.56±289.28　8.49*銀屑病組治療后　30　578.38±169.05　5.28△

2.3 不良反應(yīng) 3例有輕度嗜睡，8例有口干，未予特殊處理后緩解，所有患者監(jiān)測血、尿常規(guī)、肝功（ALT，AST）、腎功（BUN，CR）均未見異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

銀屑病是一種常見的、易復(fù)發(fā)的、難以根治的炎癥性皮膚病，其病因、發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。有研究表明，在銀屑病最先發(fā)生的病理改變是血管的分布和形成的改變，銀屑病的復(fù)發(fā)則與皮損內(nèi)真皮乳頭的微血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度表達(dá)有關(guān)。關(guān)節(jié)病型銀屑病是銀屑病的特殊類型，除有典型的銀屑病皮膚損害外，尚有關(guān)節(jié)炎癥，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)的疼痛、腫脹、畸形、活動受限，嚴(yán)重影響到患者的生命質(zhì)量，其治療也長期困擾著風(fēng)濕科和皮膚科醫(yī)生，現(xiàn)治療目標(biāo)是盡可能地減少炎癥反應(yīng)、阻止影像學(xué)顯示的破壞和殘毀進(jìn)展而保留關(guān)節(jié)功能和改善患者的生活質(zhì)量。

沙利度胺早期曾作為鎮(zhèn)靜藥和鎮(zhèn)痛藥用于治療妊娠惡心和嘔吐，但隨后發(fā)現(xiàn)會致海豹肢畸形兒，遂被禁用。然而，近年來研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑和抗血管生成藥，具有特異性降低α-腫瘤壞死因子（TNF-α）、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)的作用［8，9］。我國學(xué)者在為期1年共有28例關(guān)節(jié)病型銀屑病患者參與的開放性實驗中發(fā)現(xiàn)，每晚1次口服沙利度胺150 mg患者的臨床癥狀有明顯改善，皮疹好轉(zhuǎn)率達(dá)82.3%，紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白和TNF-α水平明顯下降，且未出現(xiàn)明顯毒副作用［4］。本觀察顯示，經(jīng)沙利度胺治療12周后，患者的皮損及關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，監(jiān)測血、尿常規(guī)及肝腎功能均無明顯變化，不良反應(yīng)少而輕微。

近年來有實驗研究揭示，關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的局部皮損及血清中的VEGF水平明顯比正常人增高，在滑膜病變過程中，有豐富的血管形成因子的表達(dá)，其中VEGF與關(guān)節(jié)滑膜血管翳形成關(guān)系最密切［2］。筆者的研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)病型銀屑病患者血清中的VEGF水平較正常人顯著增高，與國內(nèi)外的研究結(jié)果基本一致；同時還檢測了關(guān)節(jié)病型銀屑病患者經(jīng)沙利度胺治療前、后血清中VEGF水平的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)隨著關(guān)節(jié)病型銀屑病癥狀的改善，血清VEGF水平明顯下降，這證實了VEGF參與了關(guān)節(jié)病型銀屑病的發(fā)病過程，同時提示沙利度胺治療關(guān)節(jié)病型銀屑病作用機(jī)制可能與抑制患者體內(nèi)VEGF有關(guān)，且不良反應(yīng)少，患者易于接受，可以長期使用。

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（收稿：2016-01-25）

Efficacy of thalidomide in the treatment of psoriasis arthropathica and influence on VEGF

HAO Jianghua，DU Xiaoping.
Department of Dermatology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 730000，China

Objective：To assess the efficacy of thalidomide in the treatment of the patients with psoriasis arthropathica and to determine the influence on the level of serum VEGF.Methods：Thirty patients with psoriasis arthropathica were treated with oral thalidomide，150 mg，once daily for 12 weeks.The efficacy of treatment was assessed by PASI scores and arthritis scoring method.The level of VEGF in the patients were detected by ELISA before and after treatment.Results：The skin lesion and arthritis were significantly improved after treatment.The serum level of VEGF after treatment was（578.38±169.05）pg/L，which was significantly lower than that before the treatment（1045.56±289.28）pg/L.Conclusion：Thalidomide is effective in the treatment of psoriasis arthropathica and the mechanism may be through inhibiting the expression of VEGF.

psoriasis arthropathica；thalidomide；VEGF

甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計劃管理項目（編號：GWGL2014-14）作者單位：甘肅省人民醫(yī)院皮膚科，蘭州市，730000