歐陽成宏，何　玲（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州貴陽550004）

華氏巨球蛋白血癥1例分析并文獻復(fù)習(xí)

歐陽成宏，何玲△
（1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州貴陽550004；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州貴陽550004）

Waldenstr?m巨球蛋白血癥；漿細胞；淋巴瘤；免疫球蛋白M；骨髓/病理學(xué)

華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m macroglobulinemia，WM）又稱淋巴漿細胞性淋巴瘤（LPL），是一類以小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞增多的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，屬于惰性非霍奇金淋巴瘤，其發(fā)病率較低，約占血液系統(tǒng)腫瘤的2%，發(fā)病人群主要以60歲以上的老年男性為主，其臨床表現(xiàn)呈多樣性，但主要以血象異常、肝脾淋巴結(jié)腫大、高黏滯綜合征、周圍神經(jīng)病變等表現(xiàn)為主?，F(xiàn)將本院2015年12月13日對1例WM患者的診斷、鑒別及治療情況分析報道如下。

1　臨床資料

患者，男，60歲，因“頭昏、眼花、胸悶10 d，加重2d”入院，患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查“血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）2.39 g/L，紅細胞計數(shù)（RBC）1.93 T/L，血紅蛋白（Hb）59.00 g/L，血小板計數(shù)（Plt）72.00 g/L。肝、腎功能：球蛋白（GLO）69.20 g/L，清蛋白（ALB）39.30g/L，肌酐（CREA）96.00 μmol/L。維生素B1277 pmol/L。免疫球蛋白：IgA 0.57 g/L，IgG 10.51 g/L，IgM 34.99 g/L。血β2微球蛋白（β2-MG）5.07 mg/L。腫瘤標(biāo)志物全套未見異常。因考慮為“多發(fā)性骨髓瘤”于本院就診。入院查體：神清合作，面色蒼白，皮膚黏膜無黃染，無出血點，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，胸骨無壓痛，兩肺呼吸音清，無干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，雙下肢無水腫。完善血常規(guī)：WBC 2.91 g/L，中性粒細胞計數(shù)（Neut）1.72 g/L， Hb 55.00 g/L，Plt 63.00 g/L。肝腎功能及電解質(zhì)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）7.16 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）18.60 U/L，總蛋白（TP）98.78 g/L，ALB 38.06 g/L，GLO 60.72 g/L，CREA 80.77 μmol/L。免疫球蛋白、單項補體（C3、C4）：IgA 0.461g/L，IgM 55.30 g/L。血β2-MG 3.50 mg/L。輕鏈系列（血）：K輕鏈6 820.00 mg/dL。輕鏈系列（尿）：K輕鏈6 820.00 mg/dL。蛋白質(zhì)電泳：ALB 35.7%，α球蛋白（ALPHA1）3.1%，γ球蛋白（GAMMA）44.3%。免疫固定電泳：類彈性蛋白（ELP）陽性，IgM陽性，κ輕鏈陽性。彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）全套檢查、鐵蛋白、乳酸脫氫（LDH）未見明顯異常。胸部CT示：（1）雙肺CT平掃未見明顯異常；（2）縱隔內(nèi)增大淋巴結(jié)；（3）胸椎退變；（4）肝右葉小囊腫。骨髓常規(guī)示（圖1）：骨髓增生明顯活躍，粒系占7.0%，紅系占11.0%，粒系增生減低，粒細胞有核漿發(fā)育不平及中毒顆粒；紅系增生減低，見中晚幼紅細胞；成熟紅細胞呈典型緡錢狀改變；淋巴細胞占73%，其中原幼淋巴細胞占2%；漿細胞增生，占9%，可見雙核漿細胞。考慮為WM，建議行免疫表型進一步確診。骨髓病理活檢：（骨髓）有核細胞增生取代大部分脂肪組織；增生的為一些中等或中等偏小的細胞，少數(shù)細胞髓過氧化酶（MPO）或CD235a+，可見單圓核及多圓核巨核細胞；網(wǎng)狀纖維增加，疑腫瘤浸潤，待免疫組織化學(xué)標(biāo)記幫助進一步明確。流式免疫表型檢測報告示：異常細胞（R3）比例較高，占全部有核細胞的71.03%，表達CD8、CD19、CD22、CD20、人類白細胞抗原-DR（HLA-DR），不表達CD5、CD16、CD10、CD7、CD19、CD14、CD117、CD123、CD64、CD11B、CD38、CD9、CD138、CD56、CD3、CD4。考慮為B系淋巴瘤浸潤骨髓。結(jié)合各項實驗室檢查結(jié)果，診斷為WM。鑒于免疫表型CD20陽性及患者的一般情況，予RF方案（利妥昔單抗375 mg/m2，第0天；氟達拉濱25 mg/m2，第1～5天）化療，并輔以水化、堿化、護胃、護心、保肝、止吐等治療，靜脈滴注利妥昔單抗前予地塞米松、苯海拉明預(yù)防過敏反應(yīng)?；熀蠡颊哳^昏、眼花、胸悶等癥狀較前好轉(zhuǎn)并出院。

圖1　骨髓涂片（瑞氏染色，1 000×）

2　討　論

WM為一種罕見的血液系統(tǒng)惡性疾病，目前臨床上診斷WM采用的是2008年WHO提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清中存在單克隆免疫球蛋白IgM（IgM蛋白含量不限）；骨髓中克隆樣淋巴樣漿細胞大于或等于10%；瘤細胞具有典型的免疫表型（sIgM+、CD5+/-、CD10-、CD19+、CD20+、CD23-），排除其他淋巴細胞增殖性疾病、意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）及其他漿細胞系統(tǒng)疾病即可診斷。此例患者主要以“頭昏、眼花、胸悶”及IgM升高所致的高黏滯綜合征為臨床表現(xiàn)，該患者查血常規(guī)三系減少、血β2-MG及血、尿κ輕鏈明顯升高，免疫固定電泳ELP蛋白、IgM、κ輕鏈陽性。蛋白質(zhì)電泳ALB降低，ALPHA1、GAMMA升高，因此首先考慮為漿細胞系統(tǒng)疾?。ǖ湫筒±喟l(fā)性骨髓瘤），但該患者行骨髓常規(guī)卻提示W(wǎng)M可能，為進一步明確診斷，后行流式細胞學(xué)免疫表型分析檢查，提示B系淋巴瘤浸潤骨髓。結(jié)合患者骨髓常規(guī)提示淋巴細胞系及漿細胞均增生，以淋巴細胞系增生明顯，考慮WM。

WM是骨髓中合成單克隆抗體的IgM的漿細胞樣淋巴細胞增生并產(chǎn)生相關(guān)的高黏癥狀的一種疾病，常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾，不表達CD5、CD10、CD23，常表達B淋巴細胞相關(guān)抗原如CD19、CD20、CD22、CD79a等；患者臨床常具有血清IgM增多，骨髓中腫瘤細胞包括小淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞等。結(jié)合本例患者IgM明顯增高，骨髓中淋巴細胞及漿細胞增多，故WM診斷明確。通常臨床疾病的診斷直接影響患者的預(yù)后及生存，此病需與多發(fā)性骨髓瘤、MGUS、B淋巴細胞增殖性疾病等多種相關(guān)性疾病鑒別，從而減少誤診率，并及時治療。IgM型多發(fā)性骨髓瘤患者以溶骨性病變、腎功能損害、貧血等臨床表現(xiàn)為主，骨髓中以骨髓瘤細胞（原始或幼稚漿細胞）浸潤，流式細胞學(xué)免疫表型分析B淋巴細胞系的抗原CD19、CD20一般陰性，而以異常漿細胞表面抗原CD38、CD138陽性表達為主。MGUS一般無貧血、出血、肝脾淋巴結(jié)腫大、高黏滯綜合征等臨床表現(xiàn)，單克隆IgM的增高水平有限（一般小于15 g/L），且常保持多年無顯著變化，其骨髓中是正常形態(tài)的漿細胞，漿細胞增多數(shù)量有限，但需要指出的是，部分IgM型MGUS多年后可向WM轉(zhuǎn)化，臨床上診斷WM時需謹慎。

目前，治療WM的方法主要包括血漿置換、放化療及造血干細胞移植，而治療的藥物以核苷酸類藥物、烷化劑、利妥昔單抗、硼替佐米等為主，利妥昔單抗和氟達拉濱治療WM具有良好療效，因此這2種藥物成為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的主要治療用藥。本例患者采用的是目前公認的療效較可的RF方案，治療后患者的高黏滯綜合征的癥狀及相關(guān)指標(biāo)明顯改善，說明患者對此方案化療較敏感，但鑒于氟達拉濱有潛在的干細胞毒性及導(dǎo)致二次腫瘤的可能，需結(jié)合患者的一般情況選擇合適的治療方案。WM雖為惰性淋巴瘤，但其病程長且難以治愈，因此使患者處于長期無病生存則為臨床醫(yī)生及患者所密切關(guān)心的問題。目前WM的發(fā)病機制仍不非常明確，但近期有相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)了該病的致病突變基因MYD88 L265P，該基因突變?yōu)榇龠MWM發(fā)生的致癌因素，因此MYD88 L265P基因突變的檢測將為WM的診斷、鑒別診斷、靶向治療及預(yù)后提供全新的依據(jù)。雖然目前對MYD88 L265P基因的檢測手段非常有限，但隨著對該基因的進一步認識，對WM的治療將會有更大的突破。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.07.065

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1009-5519（2016）07-1117-03

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（2016-01-08）