吳青松，傅仲學(xué)

中國人群中XRCC1 Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性關(guān)系的Meta分析

吳青松，傅仲學(xué)*

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

目的： 探討中國人群中X射線交叉互補(bǔ)修復(fù)基因1(XRCC1)的194位點(Arg194Trp)多態(tài)性與結(jié)直腸癌(CRC)易感性的關(guān)系。方法：檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、EBASE等數(shù)據(jù)庫，獲取有關(guān)XRCC1 Arg194Trp位點多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性關(guān)系的文獻(xiàn)，應(yīng)用 Meta分析軟件Review Manager 5.1對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合定量評價，并進(jìn)行異質(zhì)性分析、敏感性分析、發(fā)表偏倚分析及亞組分析。結(jié)果：經(jīng)過篩選最終納入10個研究。Meta分析結(jié)果示純合子模型的合并OR=1.40，95%CI(1.13～1.73)，P=0.002；顯性模型的合并OR=1.22，95%CI(1.01～1.47)，P=0.04；隱性模型的合并OR= 1.30，95%CI(1.06～1.60)，P=0.01；雜合子模型的合并OR=1.19，95%CI(1.00～1.42)，P=0.05。在亞組分析中，病例組吸煙者和對照組吸煙者的OR=1.04，95%CI(0.84～1.29)，P=0.72；病例組飲酒者和對照組飲酒者的OR=1.08，95%CI(0.81～1.44)，P=0.60。結(jié)論：XRCC1 Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性有關(guān)系，在純合子模型、顯性模型及隱性模型中攜帶194Trp基因型個體發(fā)生結(jié)直腸癌的危險性會增加，吸煙、飲酒與結(jié)直腸癌發(fā)病率無明顯關(guān)聯(lián)。

中國人群；X射線交叉互補(bǔ)修復(fù)基因1；Arg194Trp；多態(tài)性；結(jié)直腸癌；易感性；Meta分析

【ABSTRACT】OBJECTIVE: To investigate whether the polymorphisms of Arg194Trp on X-ray repair crosscomplementing group 1(XRCC1) would influence susceptibility to colorectal cancer among Chinese. METHODS：We collected publications which discussed association between polymorphisms of XRCC1 Arg194Trp and susceptibility to colorectal cancer in Chinese people by searching the databases (wanfangdata，CBM，CNKI， VIP，PubMed，EBASE). The pooled ORs with their 95%CI were calculated by using Review Manager 5.1 software. We also conducted the heterogeneity and sensitivity，publication bias and subgroup analyses. RESULTS：After filtering，10 studies were included on the selection criteria. The result of this Meta-analysis demonstrates：homozygous model，OR=1.40，95%CI (1.13-1.73)，P=0.002；dominant model，OR=1.22，95%CI(1.01-1.47)，P=0.04；recessive model，OR=1.30，95%CI (1.06-1.60)，P=0.01；heterozygous model，OR=1.19，95%CI(1.00-1.42)，P=0.05. In the subgroup analysis，the value of OR between smokers in case group and smokers in control group is 1.04，95%CI(0.84-1.29)，P=0.72；the value of O R b etween d rinkers i n c ase g roup a nd d rinkers i n c ontrol g roup i s 1 .08，95%CI(0.81-1.44)，P=0.60. C ONCLUSION：The polymorphisms of Arg194Trp on XRCC1 contributed to susceptibility of colorectal cancer. Those who carried the 194Trp genotype had increased risk of colorectal cancer in the dominant，homozygous and recessive models. Smoking and drinking had no significant correlation with the incidence of colorectal cancer.

【KEY WORDS】Chinese；X-ray repair cross-complementing group 1；Arg194Trp；polymorphisms；colorectal cancer；susceptibility；Meta-analysis

腫瘤是目前人類健康面臨的最大挑戰(zhàn)，結(jié)直腸癌作為消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在女性所患惡性腫瘤中高居第2位，在男性所患惡性腫瘤中亦排在第3位[1]。而在中國結(jié)直腸癌排在惡性腫瘤的第4位[2]。結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是環(huán)境與基因相互作用的結(jié)果。而DNA修復(fù)基因被認(rèn)為在預(yù)防基因損傷及其引起的癌變方面發(fā)揮了重要作用，因此DNA修復(fù)基因也被與腫瘤易感性聯(lián)系起來[3-6]。X射線交叉互補(bǔ)修復(fù)基因1(X-ray repair cross-complementing group 1，XRCC1)位于19號染色體的長臂，編碼XRCC1蛋白，是一種切除修復(fù)蛋白，通過多聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)、脫嘌呤嘧啶核酸內(nèi)切酶1(apurinic apyrimidinic endonuclease-1，APE1)、多聚核苷酸激酶/磷酸酶、DNA連接酶Ⅲ及DNA多聚酶β的相互作用參與DNA堿基修復(fù)及DNA單鏈斷裂的重組修復(fù)[7-8]。常見的XRCC1基因序列單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)主要有R399Q(rs25487)、R280H (rs25489)和R194W(rsl799782)，其中中國人群中關(guān)于XRCC1基因Arg194Trp位點(即R194W)多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的研究結(jié)果不一致[10-18]。本研究采用 Meta分析的方法對中國人群 XRCC1 Arg194Trp位點多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性進(jìn)行研究，以便為結(jié)直腸癌的防治提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

通過計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(wanfangdata)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、EBASE等數(shù)據(jù)庫從建庫開始到2015年3月，檢索中國人群XRCC1 Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系。數(shù)據(jù)庫中文檢索詞為XRCC1、X線損傷交叉互補(bǔ)基因1、基因多態(tài)性和結(jié)直腸癌。中文檢索策略：XRCC1或者X線損傷交叉互補(bǔ)基因1并且結(jié)直腸癌或結(jié)直腸腫瘤。英文檢索詞為：X-ray repair cross-complementation group 1、XRCC1、polymorphisms、variants、 colorectal、colonic、rectal、cancer、neoplasma。 英文檢索策略：(X-ray repair cross-complementation group 1 OR XRCC1) AND (polymorphisms OR variants) AND (colorectal OR colonic OR rectal) AND ( cancer OR neoplasma)。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)需滿足：①研究對象為經(jīng)病理學(xué)檢查確診為結(jié)直腸癌的患者和同期住院的非腫瘤患者；②是關(guān)于XRCC1基因Arg194Trp位點多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的病例對照研究；③有具體的多態(tài)位點檢測方法；④對照組樣品各自的等位基因頻率滿足Hardy-Weinberg平衡；⑤文獻(xiàn)中有各組等位基因的原始數(shù)據(jù)從而能夠計算對應(yīng)優(yōu)勢比(odds ratio，OR)值及95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)。⑥重復(fù)報告、同一作者及其團(tuán)隊的多篇報告、綜述、個案報道、數(shù)據(jù)不完全、缺乏對照組的相關(guān)研究予以排除。

1.3資料提取

兩位研究者根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選檢索出的文獻(xiàn)，在完成初步篩選后再對初篩出的文獻(xiàn)分別進(jìn)行交叉核對，對于兩位研究者有分歧的研究，則通過研究小組商議決定。最后篩選出來的文獻(xiàn)記錄以下變量：第一作者姓名、出版時間、樣本來源、具體的基因檢測技術(shù)、樣本量(實驗組和對照組各種基因型分布)、是否滿足Hardy-Weinberg平衡。

1.4統(tǒng)計分析

采用Revman 5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，并以O(shè)R及95%CI為分析統(tǒng)計量。以野生型Arg/Arg作為標(biāo)準(zhǔn)，通過比較純合子模型(即Trp/Trp基因型頻數(shù)與Arg/Arg基因型頻數(shù)的比值，以Trp/Trp vs. Arg/Arg表示，下同)、雜合子模型(Arg/Trp vs. Arg/Arg)、顯性模型[(Arg/Trp+ Trp/Trp) vs. Arg/Arg]、隱性模型[Trp/Trp vs. (Arg/Arg +Arg/Trp)]計算混合效應(yīng)的大小。采用χ2檢驗對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)希金斯的I2檢驗[9]，當(dāng)I2＜50%時認(rèn)為納入研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2＞ 50%，則認(rèn)為納入研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并OR值的顯著性檢驗采用Z 檢驗。用Review Manager 5.1軟件按照4種遺傳模型對納入的研究作漏斗圖，根據(jù)漏斗圖的對稱性進(jìn)行發(fā)表偏倚評價。而敏感性分析則依次分別去除各個研究后，觀察相應(yīng)異質(zhì)性的變化情況來評價。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的一般情況

通過計算機(jī)檢索后初檢出258篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過閱讀題目及摘要后排除230篇與本次研究不相關(guān)的文獻(xiàn)，對剩余28篇文獻(xiàn)查找并閱讀全文后，排除未達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)18篇，最終10篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)[10-19]。 見圖1。納入病例組的患者2 398例，其中未檢出者118例；納入對照組健康人群3 188例，其中未檢出者165例。所有納入文獻(xiàn)經(jīng)過Hardy-Weinberg平衡檢驗。各納入研究確定基因型的方法除了楊曉東等[15]選擇SNaPshot SNP分型(即小測序)外，其余均為限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)法。所有納入研究的一般情況見表1。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2異質(zhì)性及敏感性分析

在納入的10組研究基因型中，純合子模型和隱性模型差異無異質(zhì)性[Trp/Trp vs. Arg/Arg，I2=45，P= 0.06；Trp/Trp vs. (Arg/Arg+Arg/Trp)，I2=30，P=0.17]。但在雜合子模型及顯性模型中差異具有顯著異質(zhì)性[Arg/Trp vs. Arg/Arg，I2=52，P=0.03；(Arg/Trp+Trp/Trp) vs. Arg/Arg，I2=63，P=0.00]。在雜合子模型中，依次分別去除各個研究，最后發(fā)現(xiàn)當(dāng)去除金明娟及宋華寧等兩組研究后，相應(yīng)的異質(zhì)性顯著下降(Arg/Trp vs. Arg/Arg，I2=40，P=0.10；Arg/Trp vs. Arg/Arg，I2=26，P=0.21)。同理，在顯性模型中，去除金明娟和宋華寧等兩組研究后，相應(yīng)的異質(zhì)性亦會出現(xiàn)顯著下降[(Arg/Trp + T rp/Trp) v s. A rg/Arg，I2=58，P=0.00；(Arg/Trp + Trp/Trp) vs. Arg/Arg，I2=32，P=0.02]?？烧J(rèn)為這2項研究引起了雜合子模型及顯性模型的異質(zhì)性，然而加上此2項研究后也并不影響Meta分析最后的結(jié)果，進(jìn)一步支持了本篇Meta分析的穩(wěn)健性。

表1　納入研究的一般情況

圖2　純合子模型中Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性的森林圖

2.3Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系

不同模型下各研究的OR值及最后的合并OR值見圖2～5。這些OR值可以反映Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性關(guān)系的大小。通過最后的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，純合子模型、顯性模型、隱形模型中Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性顯著相關(guān)[Trp/Trp vs. Arg/Arg：OR=1.40，95%CI=1.13～1.73，P=0.00；(Arg/Trp +Trp/Trp) vs. Arg/Arg：OR=1.22，95%CI=1.01～ 1.47， P= 0.04；Trp/Trp vs. (Arg/Arg +Arg/Trp)：OR= 1.30， 95%CI = 1.06～1.60，P=0.01]。然而，在雜合子模型中卻不存在這種關(guān)聯(lián)(Arg/Trp vs. Arg/Arg：OR=1.19， 95%CI= 1.00～1.42， P=0.05)。

圖3　顯性模型中Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性的森林圖

圖4　隱性模型中Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性的森林圖

圖5　雜合子模型中Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性的森林圖

2.4發(fā)表偏移分析

應(yīng)用Review Manager 5.1針對4種遺傳模型對納入的研究作漏斗圖，見圖6。4種遺傳模型制作出的漏斗圖對稱性均較好，可認(rèn)為被納入的各獨立研究無明顯發(fā)表偏倚。

圖6　4種模型漏斗圖

2.5吸煙與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系

從納入研究中選取記錄有受試者吸煙信息的相關(guān)研究，共納入8個研究，提取相關(guān)信息如表2。經(jīng)Review Manager 5.1對原始數(shù)據(jù)處理后發(fā)現(xiàn)I2=67，P= 0.004，提示納入的8個研究間存在異質(zhì)性。病例組吸煙者和對照組吸煙者OR=1.04，95%CI=0.84～1.29， P= 0.72， 研究結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，提示吸煙與結(jié)直腸癌發(fā)病無明顯關(guān)聯(lián)，見圖7。

表2　納入研究者的吸煙情況

圖7　吸煙與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系

2.6飲酒與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系

從納入研究中選取含有受試者飲酒信息的相關(guān)研究，共納入6個研究，提取相關(guān)信息如表3。經(jīng)Review Manager 5.1對原始數(shù)據(jù)處理后發(fā)現(xiàn)I2=70，P=0.00，提示納入的6個研究間存在異質(zhì)性。病例組飲酒者和對照組飲酒者OR=1.08，95%CI=0.81～1.44，P=0.60，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，提示飲酒與結(jié)直腸癌發(fā)病無明顯關(guān)聯(lián)，見圖8。

表3　各研究納入研究者的飲酒情況

圖8　 飲酒與結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系

3　討論

近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率高居不下，被認(rèn)為是環(huán)境及基因相互作用的結(jié)果，具有明顯的遺傳異質(zhì)性。各種理化因素作用引起DNA受損后，細(xì)胞會啟動DNA修復(fù)系統(tǒng)修復(fù)受損的DNA，以此來保證DNA的穩(wěn)定性。多種細(xì)胞參與DNA的修復(fù)過程，當(dāng)參與修復(fù)過程的細(xì)胞某些基因發(fā)生突變后，其對應(yīng)編碼的蛋白也可能發(fā)生改變，從而影響DNA修復(fù)過程，使受損的DNA得不到及時修復(fù)，最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變，因此DNA修復(fù)基因多態(tài)性與腫瘤的發(fā)生之間存在著某些密切的聯(lián)系。XRCC1基因編碼XRCC1蛋白，當(dāng)XRCC1基因發(fā)生突變后，可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變。國內(nèi)相關(guān)研究[20]顯示XRCC1 Arg194Trp位點多態(tài)性與肺癌和食管癌發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，國外也有研究[21]顯示Arg194Trp位點多態(tài)性與整個人群中結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險無關(guān)，但在中國人群中關(guān)于XRCC1 Arg194Trp位點多態(tài)性與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的研究結(jié)果不一致，因此本研究只納入針對中國人群的報道進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果示：Trp/Trp vs. Arg/Arg：OR=1.40，95%CI=1.13～1.73，P=0.00；(Arg/ Trp+Trp/Trp) vs. Arg/Arg：OR=1.22，95%CI=1.01～ 1.47，P=0.04；Trp/Trp vs.(Arg/Arg+Arg/Trp)： OR=1.30， 95%CI= 1.06～1.60， P=0.01；Arg/Trp vs. Arg/Arg： OR=1.19，95%CI= 1.00～1.42， P=0.05。表明在純合子模型、顯性模型及隱性模型中Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性是有顯著關(guān)聯(lián)的，其中攜帶194Trp純合子模型個體罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險是野生型的1.33倍，攜帶194Trp的顯性模型個體罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險是野生型的1.22倍，攜帶194Trp的隱性模型個體罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險是野生型的1.30倍。

腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，納入的部分研究[13]表明同時暴露于飲酒和含有194Trp等位基因這兩個危險因素，患結(jié)直腸癌的危險性的增加大于暴露于單個危險因素，提示環(huán)境因素和194Trp等位基因在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中具有協(xié)同作用。但也有研究顯示194Trp等位基因和飲酒聯(lián)合分析，未發(fā)現(xiàn)與結(jié)直腸癌風(fēng)險存在顯著相關(guān)性[10]。故提取納入研究中關(guān)于吸煙、飲酒的相關(guān)信息，將相關(guān)數(shù)據(jù)提取后進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示吸煙、飲酒與結(jié)直腸癌發(fā)病率無明顯關(guān)聯(lián)，這與已有研究[22-24]結(jié)果存在差異，究其原因，可能此次納入部分研究中男女性別比存在差異，且各個研究組對吸煙和飲酒的具體定義不同才導(dǎo)致此次研究結(jié)果與其他研究不一致。由于納入資料中缺乏病例組和對照組各種基因型中吸煙、飲酒的數(shù)量，故不能判斷吸煙、飲酒對194Trp等位基因?qū)Y(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的協(xié)同作用，尚需進(jìn)一步研究來闡述它們之間的關(guān)系。綜上所述，XRCC1 Arg194Trp位點多態(tài)性和結(jié)直腸癌易感性有關(guān)系，在顯性模型、純合子模型及隱性模型中攜帶194Trp基因型個體發(fā)生結(jié)直腸癌的危險性增加，吸煙、飲酒與結(jié)直腸癌發(fā)病率無明顯關(guān)聯(lián)。

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Association between polymorphisms of XRCC1 Arg194Trp and susceptibility to colorectal cancer in Chinese: a Meta-analysis

WU Qingsong，F(xiàn)U Zhongxue*
(The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

R735.3+5；R394.5

A

1004-616X(2016)02-0134-07

1 0.3969/j.issn.1004-616x.2016.02.011

2015-10-10；

2015-12-21

作者信息： 吳青松，E-mail：wuqingsong200912@sina.com。*

，傅仲學(xué)，E-mail：fzx990521@sina.com