徐燕 鐘巍 趙靜 陳閩江 李龍蕓 王孟昭

晚期肺癌（lung cancer, LC）合并轉(zhuǎn)移癌脊髓壓迫癥（metastatic spinal cord compression, MSCC）是一種特殊的臨床表現(xiàn)，臨床癥狀重，診斷困難，預(yù)后極差。依據(jù)肺癌轉(zhuǎn)移病灶與脊髓周圍解剖結(jié)構(gòu)的相關(guān)性，可將脊髓受累表現(xiàn)分為三種類型[1]：①硬膜外壓迫，包括脊柱骨轉(zhuǎn)移和/或硬膜外腫瘤轉(zhuǎn)移病灶，轉(zhuǎn)移灶腫瘤直接生長或椎體發(fā)生病理性骨折壓迫硬脊膜及脊髓，進(jìn)而導(dǎo)致的脊髓壓迫綜合征[2]，導(dǎo)致脊髓受累，是最常見的類型；②髓內(nèi)轉(zhuǎn)移[3,4]：脊髓髓內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶直接壓迫脊髓，導(dǎo)致臨床癥狀；③硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移（intradural extramedullary spinal cord metastases），也稱為軟脊膜轉(zhuǎn)移（spinal cord pial metastases），是腦（脊）膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis, LM）相關(guān)脊髓受累的一種特殊臨床表現(xiàn)[5,6]。

腦（脊）膜轉(zhuǎn)移是一種相對(duì)少見的中樞轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤腦（脊）膜轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細(xì)胞在腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)彌漫轉(zhuǎn)移，腦和脊髓的軟腦（脊）膜彌漫性或多灶性、局限性腫瘤細(xì)胞浸潤，進(jìn)而引起一系列的臨床癥狀[7]。腦（脊）膜轉(zhuǎn)移臨床癥狀多樣，以頭痛、惡心、嘔吐等顱高壓為典型表現(xiàn)的軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者多見，然而，部分患者臨床表現(xiàn)脊髓和脊神經(jīng)根受累的表現(xiàn)[5,6]，如膀胱和直腸括約肌功能障礙、神經(jīng)根性疼痛、肌力下降等，是由于惡性腫瘤在蛛網(wǎng)膜下腔廣泛播散，在脊髓的軟脊膜以及脊神經(jīng)表面形成浸潤，使得脊髓和脊神經(jīng)受累，進(jìn)而引發(fā)相應(yīng)的臨床癥狀，肺癌軟脊膜轉(zhuǎn)移起病相對(duì)隱匿，治療效果差，預(yù)后極差。

在臨床工作中，腫瘤科醫(yī)師對(duì)于硬膜下脊髓外的相關(guān)表現(xiàn)認(rèn)識(shí)度低，易忽略相關(guān)軟脊膜轉(zhuǎn)移臨床癥狀，且即使懷疑存在腦膜轉(zhuǎn)移的臨床癥狀，進(jìn)行頭顱增強(qiáng)核磁（magnetic resonance imaging, MRI）進(jìn)行進(jìn)一步判斷，忽略全脊髓增強(qiáng)MRI，無法評(píng)估軟脊膜病變情況。本研究對(duì)我院肺癌合并硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移（軟脊膜轉(zhuǎn)移）證據(jù)的患者，總結(jié)其臨床特征，以期指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1 患者資料 以“脊膜轉(zhuǎn)移”或“脊髓受累”及“肺癌”為檢索關(guān)鍵詞，于我院病案室及我科腦膜轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索，自2013年5月-2016年5月，共8例患者診斷為肺癌合并硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移。肺癌硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移（軟脊膜轉(zhuǎn)移）診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的肺癌；②脊髓或脊神經(jīng)受累的臨床癥狀；③典型的全脊髓增強(qiáng)MRI髓外硬膜下轉(zhuǎn)移的影像學(xué)改變；④腦脊液找到瘤細(xì)胞或轉(zhuǎn)移病灶組織病理證實(shí)。符合①+②+③為臨床診斷，符合①+②+③+④為病理確診。本研究中8例患者均符合前3條臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移，其中5例患者完善腰椎穿刺行腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，腦脊液中找到瘤細(xì)胞為病理確診的硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移。

1.2 研究方法 回顧分析收集患者臨床信息，包括：肺癌的診斷時(shí)間、病理結(jié)果、分期、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）檢測(cè)結(jié)果（采用ARMS法）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合基因檢測(cè)結(jié)果（免疫組化或Fish法），肺癌治療，軟脊膜轉(zhuǎn)移發(fā)病癥狀，發(fā)病時(shí)間，腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果，頭增強(qiáng)及全脊柱增強(qiáng)MRI影像學(xué)表現(xiàn)，腦（脊）膜轉(zhuǎn)移相關(guān)治療，及轉(zhuǎn)歸。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 癥狀發(fā)生時(shí)間以患者首次出現(xiàn)脊髓或脊神經(jīng)受累相關(guān)癥狀開始計(jì)算。硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移確診時(shí)間以癥狀后出現(xiàn)典型脊髓MRI影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)間。OS以硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移診斷的第一天開始計(jì)算截止至死亡。患者失訪或存活作為刪失，以末次隨訪時(shí)間為時(shí)間終點(diǎn)。通過Kaplan-Meier法進(jìn)行計(jì)算獲得中位生存期（median overall survival, mOS）。計(jì)量資料應(yīng)用Mean±SD表示。計(jì)數(shù)資料采用率表示。應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析及進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)繪圖。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征 自2013年5月-2016年5月，8例患者確診肺癌合并硬膜下脊髓外（軟脊膜）轉(zhuǎn)移（表1），其中男性7例，女性1例，年齡（53.8±13.4）歲。1例小細(xì)胞肺癌，7例為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），其中4例患者檢測(cè)到EGFR突變，1例患者檢測(cè)到ALK重排，另2例患者EGFR突變及ALK重排均為陰性。8例患者中3例患者初次診斷肺癌時(shí)行手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)。8例患者均曾接受全身系統(tǒng)治療，其中5例患者曾接受系統(tǒng)化療，有明確驅(qū)動(dòng)基因的5例患者，4例患者既往曾接受靶向治療，其中3例患者為EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療過程中確診軟脊膜轉(zhuǎn)移，1例患者從未應(yīng)用EGFR-TKIs治療，1例ALK重排陽性的患者應(yīng)用克唑替尼治療后病情進(jìn)展，行系統(tǒng)性化療過程中出現(xiàn)軟脊膜轉(zhuǎn)移。8例患者自確診肺癌至確診脊膜轉(zhuǎn)移中位時(shí)間為：12.8個(gè)月（范圍：9.1個(gè)月-85.2個(gè)月）。

2.2 臨床癥狀 硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移臨床癥狀與受累脊膜病變位置相關(guān)，8例患者有明確腰髓、脊髓圓錐及馬尾神經(jīng)周圍脊膜的受累，因此馬尾綜合征為其突出表現(xiàn)（8/8,100%）：7例患者尿潴留，肌力下降7例，便秘4例，后背痛或下肢疼痛6例，行走不穩(wěn)或無法行走8例，下肢感覺減退3例；1例患者有頸髓節(jié)段軟脊膜病變，表現(xiàn)為頸肩部疼痛、上肢痛，上肢肌力下降；軟腦膜受累及顱高壓表現(xiàn)也是重要的臨床癥狀，表現(xiàn)為頭痛4例，頭暈6例，惡心、嘔吐4例，反應(yīng)遲鈍3例，查體提示腦膜刺激征4例。硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移癥狀發(fā)生至確診時(shí)間51 d（范圍：20 d-124 d），7例患者以硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，1例患者先診斷腦膜轉(zhuǎn)移，8個(gè)月后出現(xiàn)硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移癥狀及MRI脊膜受累表現(xiàn)。

表 1 肺癌合并硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移患者臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of lung cancer patients with intradural extramedullary spinal metastasis

2.3 腦脊液檢測(cè) 5例NSCLC患者完成腰椎穿刺行腦脊液檢測(cè)，其中3例患者葡萄糖減低，5例患者蛋白增高，氯化物無變化，5例患者（5/5, 100%）腦脊液檢測(cè)找到腫瘤細(xì)胞，其中EGFR突變陽性的4例患者腦脊液中均檢測(cè)到EGFR突變。

2.4 全腦及全脊髓MRI檢查 8例患者完善頭增強(qiáng)MRI及全脊髓增強(qiáng)MRI檢查。8例均有明確的腰髓段軟脊膜受累及馬尾圓錐軟脊膜受累。其中1例患者有頸胸髓節(jié)段軟脊膜受累，1例患者有胸髓受累表現(xiàn)。3例患者頭增強(qiáng)MRI有軟腦膜受累表現(xiàn)，表現(xiàn)為軟腦膜線樣增強(qiáng)。5例患者合并腦轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。軟脊膜受累表現(xiàn)為增強(qiáng)核磁見脊髓椎管內(nèi)脊膜不規(guī)則增厚伴線樣強(qiáng)化，或腰椎管內(nèi)脊髓外T1WI常見結(jié)節(jié)樣軟組織信號(hào)影，T2WI表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)大小不一的結(jié)節(jié)狀充盈缺損，增強(qiáng)掃描多發(fā)結(jié)節(jié)輕度強(qiáng)化。本研究中其中3例患者為軟脊膜增厚伴線樣強(qiáng)化（圖1），4例患者表現(xiàn)為椎管內(nèi)脊髓外結(jié)節(jié)樣改變（圖2），1例患者同時(shí)具有上述兩種改變。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 5例NSCLC患者行鞘內(nèi)注射治療。4例EGFR突變患者行EGFR-TKIs治療，但由于該3例患者均為EGFR-TKIs治療過程中出現(xiàn)硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移，繼續(xù)EGFR-TKIs治療方案（吉非替尼改用厄洛替尼或厄洛替尼改為AZD9291），患者癥狀仍無明確改善，No.5號(hào)患者無EGFR-TKI治療史出現(xiàn)軟脊膜轉(zhuǎn)移后應(yīng)用局部放療及吉非替尼治療，癥狀緩解，1例患者ALK重排，克唑替尼治療進(jìn)展后改為AP方案（培美曲塞+順鉑）化療，AP方案治療進(jìn)展后多西他賽單藥治療過程中發(fā)現(xiàn)軟脊膜轉(zhuǎn)移，再次加用色瑞替尼后，患者癥狀部分緩解，MRI影像學(xué)提示軟脊膜病變好轉(zhuǎn)，2例無突變的NSCLC患者，曾嘗試厄洛替尼治療，無效。脊髓病變局部放療的3例患者，2例患者癥狀部分改善，1例癥狀穩(wěn)定。中位生存時(shí)間5.8個(gè)月（表2）。

3 討論

肺癌硬膜下脊髓外（軟脊膜）轉(zhuǎn)移是腦（脊）膜轉(zhuǎn)移的一種特殊的臨床表現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在脊髓外蛛網(wǎng)膜下腔播散轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致一系列脊髓及脊神經(jīng)根受累的癥狀，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫綜合癥。該罕見轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，但患者臨床癥狀重，一旦發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，預(yù)后極差。本研究總結(jié)了8例硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移患者的臨床特征和診治結(jié)果，以期能夠指導(dǎo)臨床工作。

腫瘤細(xì)胞通過血源性播散、局部播散等途徑進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，在腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)彌漫轉(zhuǎn)移，腦和脊髓的軟腦（脊）膜彌漫性或多灶性、局限性腫瘤細(xì)胞浸潤，在脊髓表面的軟脊膜或脊神經(jīng)根浸潤，進(jìn)而引發(fā)硬膜下脊髓外（軟脊膜）轉(zhuǎn)移相應(yīng)病變及相應(yīng)的臨床癥狀。Kizawa等[5]分析了實(shí)體瘤腦膜轉(zhuǎn)移患者脊髓病理改變，從頸髓節(jié)段到骶髓節(jié)段的蛛網(wǎng)膜下腔均有腫瘤細(xì)胞彌漫播散，腫瘤于軟脊膜表面形成浸潤灶，甚至侵及脊髓實(shí)質(zhì)，病變多發(fā)生于白質(zhì)的血管周圍間隙，腫瘤細(xì)胞亦可浸潤于神經(jīng)根，導(dǎo)致相應(yīng)的病理損壞。我們的研究中，5例患者進(jìn)行了腰椎穿刺，細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞，提示廣泛的蛛網(wǎng)膜下腔的腫瘤細(xì)胞播散，是進(jìn)一步軟脊膜腫瘤細(xì)胞浸潤轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。

圖 1 No.3（A）及No.2（B）患者T1壓脂腰椎增強(qiáng)MRI表現(xiàn)。腰椎增強(qiáng)MRI顯示軟脊膜不均勻增厚伴有線樣強(qiáng)化。Fig 1 Sagittal sections of a contrast-enhanced fatsaturated T1-weighted magnetic resonance imaging(MRI) study of the lumbar spinal cord of patient No.2(B) and patient No.3 (A). Contrast-enhanced MRI of lumbar spine showed diffuse abnormal enhancement of pial lining of spinal cord.

圖 2 No.7患者腰椎MRI表現(xiàn)。A：T1WI椎管內(nèi)脊髓外多發(fā)稍高信號(hào)軟組織密度結(jié)節(jié)；B：T2WI椎管內(nèi)脊髓外多發(fā)低信號(hào)的結(jié)節(jié)樣充盈缺損；C：增強(qiáng)MRI顯示椎管內(nèi)脊髓外多發(fā)結(jié)節(jié)輕度強(qiáng)化。Fig 2 Sagittal sections of MRI study of the lumbar spinal cord of patient No.7. A:T1-weighted imaging showed multiple hyperintense intradural extramedullary nodules; B: T2-weighted imaging showed multiple hypointense intradural extramedullary nodules; C: Contrast-enhanced MRI of lumbar spine showed multiple intradural extramedullary nodules with abnormal enhancement.

表 2 硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移患者的治療結(jié)果Tab 2 Treatment outcomes of patients with intradural extramedullary spinal metastasis

在肺癌中樞轉(zhuǎn)移的診治過程中，對(duì)于臨床癥狀的識(shí)別和分析至關(guān)重要。在肺癌臨床診斷過程中，顱高壓表現(xiàn)（如惡心、嘔吐、頭痛等）以及顱神經(jīng)受累表現(xiàn)（復(fù)視、聽力下降等），進(jìn)而行頭增強(qiáng)MRI及腰椎穿刺行腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，進(jìn)而明確腦膜轉(zhuǎn)移診斷。同樣，脊膜受累或脊神經(jīng)受累的相關(guān)癥狀，強(qiáng)烈提示軟脊膜受累。在肺癌的硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究中，馬尾綜合征為最常見的臨床癥狀[8,9]，臨床表現(xiàn)為腰骶部疼痛，雙側(cè)或單側(cè)坐骨神經(jīng)痛，鞍區(qū)感覺減退，尿潴留、便秘，下肢感覺減退或下肢運(yùn)動(dòng)功能減退等，在本研究中，馬尾綜合征亦為最為常見的臨床癥狀，8例患者均有不同程度的馬尾綜合征表現(xiàn)。1例患者有頸髓節(jié)段脊膜受累，亦表現(xiàn)相應(yīng)的典型的上肢疼痛及無力的表現(xiàn)。因此，在肺癌患者中，癥狀和查體對(duì)于臨床決策的判斷極為重要，如常規(guī)病變不能解釋的脊髓受累的表現(xiàn)，應(yīng)積極行進(jìn)一步的脊髓增強(qiáng)MRI進(jìn)一步檢查。同樣，由于軟脊膜轉(zhuǎn)移是腦（脊）膜轉(zhuǎn)移的一種臨床表現(xiàn)，部分患者合并腦膜轉(zhuǎn)移的臨床癥狀，而其他的兩類轉(zhuǎn)移癌脊髓壓迫綜合征僅有脊髓壓迫表現(xiàn)，無腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)表現(xiàn)。

增強(qiáng)MRI是轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫綜合征最敏感和最特異的影像學(xué)檢測(cè)方法，對(duì)于肺癌患者如出現(xiàn)脊髓及脊神經(jīng)受累的癥狀體征，需積極完善脊髓增強(qiáng)核磁檢查。通過MRI，可以整體觀察脊柱、椎管、硬脊膜、蛛網(wǎng)膜下腔、脊髓和脊神經(jīng)受累情況，可以有效識(shí)別椎管內(nèi)外結(jié)構(gòu)病變，鑒別病變位置及性質(zhì)，進(jìn)一步鑒別硬膜外轉(zhuǎn)移、髓內(nèi)轉(zhuǎn)移受累或是硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移[10,11]。對(duì)于椎管內(nèi)硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移的全脊髓增強(qiáng)MRI，其影像學(xué)表現(xiàn)可表現(xiàn)I分為三種類型[12-14]：①硬膜下脊髓外結(jié)節(jié)樣改變，T1WI等信號(hào)結(jié)節(jié)樣軟組織信號(hào)影，T2WI表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)大小不一的結(jié)節(jié)狀充盈缺損，增強(qiáng)掃描呈輕度強(qiáng)化；②軟脊膜增厚伴有線樣增強(qiáng)，極少數(shù)情況可見脊神經(jīng)增強(qiáng)或增厚；③混合型。對(duì)于合并有結(jié)節(jié)樣改變的髓外病變，易于識(shí)別和診斷。僅有軟脊膜增厚伴有線樣增強(qiáng)的病變，如進(jìn)行常規(guī)核磁，難以識(shí)別，而且即使行增強(qiáng)MRI，如病變影像學(xué)改變程度輕，需結(jié)合患者臨床癥狀，由放射科醫(yī)師與臨床醫(yī)師共同討論后方可診斷。本研究中3例患者僅表現(xiàn)為軟脊膜的增厚及增強(qiáng)，腦脊液中均找到瘤細(xì)胞，經(jīng)放射科醫(yī)師與臨床醫(yī)師共同討論后診斷腦（脊）膜轉(zhuǎn)移。

治療上，不同于硬膜外壓迫或髓內(nèi)轉(zhuǎn)移的手術(shù)或放療為主的局部治療方式，軟脊膜轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，在脊髓蛛網(wǎng)膜下腔形成多發(fā)結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移灶或彌漫性軟脊膜受累病變，無法行手術(shù)治療，治療困難，需多學(xué)科綜合治療。由于發(fā)生腦（脊）膜轉(zhuǎn)移后患者臨床癥狀重，無法耐受化療，因此，系統(tǒng)治療方面以靶向治療為主。由于EGFR-TKIs及ALK-TKIs作為小分子藥物，可以一定程度透過血腦屏障，盡管腦脊液濃度極低，仍部分患者可能產(chǎn)生一定的效果，多項(xiàng)研究報(bào)道EGFR-TKIs治療EGFR突變的腦膜轉(zhuǎn)移患者，可延長生存期。有研究[15,16]報(bào)道EGFR敏感突變的NSCLC軟脊膜受累的腦膜轉(zhuǎn)移癌患者，吉非替尼治療后硬膜下脊髓外多發(fā)結(jié)節(jié)明顯縮小，在我們的研究中，1例EGFR突變患者軟脊膜轉(zhuǎn)移后應(yīng)用EGFRTKIs并加用局部馬尾病變的放療，癥狀明顯緩解，其他3例EGFR-TKIs治療過程中發(fā)生軟脊膜轉(zhuǎn)移或2例EGFR野生型患者，應(yīng)用EGFR-TKIs治療效果欠佳。值得注意的是，本研究中1例存在ALK重排的患者，一代ALK-TKI克唑替尼治療失敗，停用藥物后，發(fā)生軟脊膜轉(zhuǎn)移，再次應(yīng)用二代ALK-TKI色瑞替尼治療，癥狀及影像學(xué)均有緩解，提示二代ALK-TKI可一定程度透過血腦屏障，并可克服一代ALK-TKI耐藥，治療脊膜轉(zhuǎn)移可再次有效。鞘內(nèi)注射化療作為一種局部給藥的治療措施，是一種傳統(tǒng)的治療腦（脊）膜轉(zhuǎn)移的方法，在Gwak等[17]研究中，合并馬尾綜合征的13例患者，經(jīng)腦室內(nèi)注射化療后，僅2例（15%）患者癥狀改善，并有部分患者新出現(xiàn)馬尾綜合征，其原因可能與鞘內(nèi)注射藥物對(duì)肺癌有效率差相關(guān)，鞘內(nèi)注射治療的療效尚需要進(jìn)一步評(píng)估。放療可以作為一種局部治療的方式，有明顯局灶性病變的患者有改善癥狀的效果[18]，在本研究中，3例患者進(jìn)行了局部病灶的放療，癥狀得到了不同程度的改善或癥狀穩(wěn)定，且生存期分別為5.8個(gè)月、7個(gè)月及14個(gè)月。對(duì)于本組研究的患者，由于脊膜病變及脊神經(jīng)病變受累相關(guān)癥狀，該組患者生活質(zhì)量差，有效的治療，可能改善患者臨床癥狀，本組患者中位OS為5.8個(gè)月，提示經(jīng)過積極的綜合治療，硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移患者生存期有一定的改善。

綜上，硬膜下脊髓外轉(zhuǎn)移是肺癌患者的災(zāi)難性轉(zhuǎn)移事件，馬尾綜合征是最常見的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。全脊髓增強(qiáng)MRI是診斷的有效定性定位措施，可表現(xiàn)為軟脊膜彌漫線樣增強(qiáng)和硬膜下脊髓外多發(fā)結(jié)節(jié)，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)找腫瘤細(xì)胞為陽性。靶向治療和/或可能改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但預(yù)后仍很差。