張敏 聶立功 張家涌

肺癌是中國乃至全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一[1]，其中85%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。約10%的NSCLC首次就診時即存在腦轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后中位生存時間僅為1個月-2個月?？诉蛱婺峥捎糜谥委烺OS1（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase）融合基因陽性的肺腺癌[2-5]，但是該藥血腦屏障通透率較低，對腦轉(zhuǎn)移的治療療效有限[6]。本文報(bào)道了1例首診為ROS1融合基因陽性伴有癥狀的腦轉(zhuǎn)移的晚期肺腺癌患者，綜合運(yùn)用手術(shù)、全腦放療+殘留灶補(bǔ)量放療、克唑替尼治療后，肺部病變接近完全緩解（complete remission, CR），顱內(nèi)療效部分緩解（partial remission,PR），腹腔病變CR。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對其安全性和有效性進(jìn)行分析和討論。

1 臨床資料

患者，女性，37歲，不吸煙，因“頭痛、頭暈3周，右側(cè)胸痛、復(fù)視1天余”于2015年12月9日就診于外院，2015年12月10日頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）檢查提示：右側(cè)頂枕交界區(qū)、左側(cè)額葉、左額竇旁多發(fā)占位，強(qiáng)化明顯，瘤周水腫明顯，考慮多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤伴大腦鐮下疝征象；其中病灶最大者位于左額葉，大小為3.6 cm×2.2 cm×3.1 cm（圖1）。2015年12月18日我院正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）提示右下肺占位，高代謝范圍31 mm×20 mm×17 mm，雙肺及胸膜下多發(fā)小結(jié)節(jié)，右側(cè)胸膜結(jié)節(jié)樣增厚，胰腺高代謝灶，右鎖骨上區(qū)、縱隔、右肺門、腹膜后腹主動脈旁多發(fā)高代謝淋巴結(jié)，左額葉、右枕葉、左頂枕交界區(qū)占位，考慮右下肺惡性病變伴右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移、胰腺轉(zhuǎn)移、多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，伴雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移可能大。2015年12月22日于我院行顱內(nèi)占位切除術(shù)，切除左側(cè)額葉病灶，術(shù)后病理提示符合肺腺癌轉(zhuǎn)移，免疫組化：CK7（+++），TTF1（+++），Napsin A（+++），CK20（+），CDX-2（+），PAX8（-），GATA3（-），GFAP（-）。完善相關(guān)分期檢查后明確診斷為：右肺下葉中心型腺癌（T4N3M1，IV期），多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（右肺門、縱隔、右側(cè)鎖骨上、腹膜后腹主動脈旁），右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移（3個），胰腺轉(zhuǎn)移，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移可能大。采用突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（amplification refractory mutation system, ARMS）（廈門艾德ADx-ARMS）實(shí)時熒光定量PCR法檢測ROS1融合基因陽性（Exon34陽性，Exon32/35/36陰性，表1），棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣 4-間變性淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因、K-RAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）基因的各外顯子均未見突變。

治療經(jīng)過：患者于2015年12月22日行顱內(nèi)占位切除術(shù)，切除左側(cè)額葉病灶，術(shù)后頭疼、頭暈癥狀消失，遺留有視物模糊癥狀。術(shù)后兩天復(fù)查腦CT提示左額葉占位完全切除，右額葉鄰近術(shù)區(qū)處可見出血灶（圖1）。因病理檢測提示ROS1融合基因陽性，于2016年1月8日開始口服克唑替尼，250 mg，bid。2016年1月12日開始全腦放療（DT 37.5 Gy/15 f/20 d，右枕葉、左頂葉轉(zhuǎn)移灶局部加量DT 20 Gy/10 f/14 d），2016年2月15日放療結(jié)束，期間持續(xù)服用克唑替尼，2016年1月21日復(fù)查腦CT提示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較前縮小，2016年2月3日復(fù)查胸部CT提示胸部病變較前好轉(zhuǎn)。放療結(jié)束后持續(xù)服用克唑替尼。3個半月后（2016年4月11日）復(fù)查胸CT、頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、腹部超聲，按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（Response Evaluation Criteriation in Solid Tumours v1.1, RECIST v1.1）評價(jià)客觀療效，肺部病變接近CR（圖2），顱內(nèi)療效PR（圖1），腹腔病變CR，視物模糊癥狀減輕，僅夜間存在。服用克唑替尼期間，主要不良反應(yīng)為惡心、輕度嘔吐（胃內(nèi)容物），肝功能異常。嘔吐持續(xù)約7周后消失。

2 討論

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤之一[1,7,8]，2011年我國肺癌發(fā)病率為48.32/10萬，死亡率為39.27/10萬，發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的首位[8]。NSCLC占肺癌患者的85%左右。約10%的NSCLC首次就診時即存在腦轉(zhuǎn)移，在疾病發(fā)展過程中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%-50%。出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移常意味著治療效果不佳，預(yù)后極差，中位生存期約1個月-2個月。

圖 1 患者治療前后的頭MRI。紅箭頭：左額葉病灶；黃箭頭：左頂葉轉(zhuǎn)移灶；綠箭頭：右枕葉轉(zhuǎn)移灶；黑箭頭：右額葉出血灶，術(shù)后2天出現(xiàn)。Fig 1 Magnetic resonance imaging (MRI) of brain before and after treatment. Red arrow: metastatic lesions of left frontal lobe; yellow arrow:metastatic lesions of left parietal lobe; green arrow: metastatic lesions of right occipital lobe; black arrow: hemorrhagic lesion of left parietal lobe occurred 2 days after surgery.

圖 2 患者臨床影像學(xué)特征。A、B：患者接受克唑替尼治療前，胸部CT顯示右肺中心型腫塊及大量胸腔積液；C：患者接受克唑替尼治療3周后，復(fù)查胸部CT顯示腫物縮小，胸腔積液減少；D：患者接受克唑替尼治療3個月后，復(fù)查胸部CT顯示肺部腫塊消失，胸腔積液接近消失，評效接近CR。Fig 2 Clinical radiologic features of the patient. A, B: Before crizotinib treatment, chest CT showing mass and miaximal pleural effusion in right lung; C: After 3 wk of crizotinib, CT showing tumors shrinkage and ruduced of pleural effusion and shadow in right lung; D: After 3 month of crizotinib, CT showing disappeared of pleural effusion and shadow in right lung. CT: computed tomography; CR: complete response.

2015 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦：對有癥狀的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，先治療腦轉(zhuǎn)移病灶，然后進(jìn)行全身治療。治療腦轉(zhuǎn)移瘤的手段包括手術(shù)、放療（全腦放療或者立體定向放射外科）等。既往研究結(jié)果顯示，手術(shù)治療可以獲得病理標(biāo)本、迅速有效的緩解顱內(nèi)占位效應(yīng)，還提高生存率[9-11]；手術(shù)后全腦放療較單獨(dú)放療的總生存期長（40周vs15周，P＜0.01），復(fù)發(fā)率低（20%vs52%,P＜0.02）[12]，還有兩項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果[13,14]類似；對2個-4個腦轉(zhuǎn)移瘤患者，WBRT后腫瘤加量放療（立體定向放射外科）雖然未能延長生存期，但可以延長局部復(fù)發(fā)時間（36個月vs6個月，P=0.000,5）[15,16]。在臨床工作中，一次性手術(shù)切除散在顱內(nèi)的多個病灶，存在一定的困難，因而，手術(shù)切除顱內(nèi)較大占位，緩解腫瘤占位效應(yīng)后，行全腦放療+腫瘤局部推量放療是合理的治療方案。

表 1 實(shí)時熒光定量PCR檢測ROS1融合基因陽性（Exon34陽性）Tab 1 ROS1 gene fusion (Exon34) was positive tested by Real time fluorescence quantitative PCR

ROS1基因是肺癌的腫瘤驅(qū)動基因，約1%-2.6%的NSCLC出現(xiàn)ROS1融合基因陽性[17,18]，多見于亞裔、不吸煙、女性、腺癌患者[17-19]。目前對ROS1融合基因陽性是否影響生存尚無定論[17,20,21]。2015年NCCN指南推薦：對ROS1基因重排的肺腺癌患者建議使用克唑替尼進(jìn)行靶向治療，給予克唑替尼250 mg，bid[2-5]。I期臨床試驗(yàn)（NCT00585195）的初步結(jié)果顯示14例ROS1陽性的進(jìn)展期NSCLC患者接受克唑替尼治療，第8周時有效率和疾病控制率分別為57%和79%[22]。2013美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會研究者更新了相關(guān)數(shù)據(jù)，共33例ROS1陽性進(jìn)展期NSCLC患者入組，31例接受克唑替尼治療，在25例療效可評價(jià)患者中，總緩解率為56%，6個月無進(jìn)展生存率達(dá)到71%，取得了較好的療效。

但是，Costa等[6]報(bào)道克唑替尼血腦屏障通透率較低，對腦轉(zhuǎn)移的治療效果有限。2015年Lukas等[23]報(bào)道了1例腦轉(zhuǎn)移患者，在接受克唑替尼治療中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，給予低劑量放療（12.5 Gy/5 f，因?yàn)轱B壓高癥狀明顯加重而停止放療）后一直進(jìn)行克唑替尼治療，腦轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。他們認(rèn)為，低劑量放療可打破血腦屏障，有助于克唑替尼對腦轉(zhuǎn)移灶的控制。

此例首診為ROS1融合基因陽性伴腦轉(zhuǎn)移的晚期肺腺癌患者，有明顯頭疼、頭暈癥狀，影像學(xué)檢查提示顱內(nèi)有3個轉(zhuǎn)移灶，最大者位于左額葉，腫瘤最大徑達(dá)3.6 cm，瘤周水腫明顯，并有大腦鐮下疝征象?？紤]到安全性，避免放療水腫導(dǎo)致的顱壓增高、腦疝等風(fēng)險(xiǎn)，首先采用手術(shù)治療切除顱內(nèi)病灶，迅速有效地緩解占位效應(yīng)、明確病理診斷。顱內(nèi)共3個病灶，散布于左額葉、右枕葉、左頂葉，不易在一次手術(shù)中全部切除，故僅切除左額葉最大病灶，術(shù)后行全腦放療+右枕葉、左頂葉小轉(zhuǎn)移灶補(bǔ)量放療。服用克唑替尼3個月后復(fù)查評效：肺部病變接近CR（圖2），顱內(nèi)療效PR（圖1），腹腔病變CR，視物模糊癥狀減輕，僅夜間存在。

該病例提示我們，針對ROS1融合基因陽性伴有癥狀的腦轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者，有計(jì)劃的聯(lián)合手術(shù)、全腦放療+局部加量放療控制顱內(nèi)病變，破壞血腦屏障，同時采用克唑替尼控制顱內(nèi)、顱外病灶，有可能提高腫瘤治療效果。這是首次報(bào)導(dǎo)聯(lián)合治療ROS1融合基因陽性伴有癥狀的腦轉(zhuǎn)移有效的病例。