歐陽海，謝勝，康照鵬，王萬榮，謝子平，李韜，王金國，譚艷

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院男科，十堰　442000)

?

15例47，XYY綜合征患者的醫(yī)學(xué)助孕研究及相關(guān)文獻復(fù)習(xí)

歐陽海，謝勝*，康照鵬，王萬榮，謝子平，李韜，王金國，譚艷

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院男科，十堰442000)

目的總結(jié)47，XYY綜合征患者的臨床資料、輔助生殖結(jié)局及其子代遺傳情況。方法回顧性分析從9 725個輔助生殖周期中篩查出的15例47，XYY綜合征患者的一般臨床特征、精液參數(shù)、妊娠結(jié)局、子代情況、子代核型及配偶情況。結(jié)果15例患者中有4例無精子癥(除1例配偶有甲亢病史外，其余3例配偶婦檢無異常)，其中2例睪丸穿刺未見精子，其他2例附睪穿刺可見精子，行ICSI處理；1例隱匿性精子癥，1例不射精癥，1例極重度少弱精子癥，1例畸形精子癥(配偶輸卵管梗阻)，1例輕度少弱精子癥(配偶輸卵管積水)，2例輕度弱精子癥(1例配偶多囊卵巢綜合征，另1例配偶婦檢無異常)，治療后行ICSI處理。4例精液正常的患者中1例考慮性取向有問題(配偶婦檢無異常)行宮腔內(nèi)人工授精(IUI)處理，其余3例(2例配偶有輸卵管梗阻和卵巢功能不全，1例配偶婦檢無異常)行IVF-ET和ICSI處理。15對夫婦共分娩7例活嬰，4男3女，除1例失訪外，其余核型均正常。結(jié)論47，XYY綜合征患者在接受輔助生殖助孕治療時，其后代出現(xiàn)染色體異常的風(fēng)險極低，可能是因為精子在受精或者胚胎形成之前會選擇性地去除額外的Y 染色體。

47，XYY綜合征；輔助生殖技術(shù)

【Abstract】

Objective： To summarize the clinical data，pregnancy outcomes of assisted reproductive technology (ART) and genetic traits of offspring in 15 patients with 47，XYY syndrome.

Methods： The clinical histories，semen parameters，pregnancy outcomes，genetic traits of offspring and the spouse’s characteristics in 15 patients with 47，XYY syndrome were retrospectively summarized.

Results： In 15 patients with 47，XYY syndrome，4 patients were azoospermia (the remaining three spouses were normal in gynecological examination except one spouse had a history of hyperthyroidism)，in whom two patients were performed testicular aspiration and no sperm found； another two patients were performed epididymis aspiration and ICSI was conducted with spermatozoa obtained. One patient suffered cryptozoospermia，one anejaculation，one severe oligoasthenozoospermia，one teratozoospermia (spouse with tubal obstruction)，one mild oligoasthenozoospermia (spouse with hydrosalpinx)，and all of them were conducted with ICSI after treatment. Two patients with mild asthenospermia (one spouse with polycystic ovary syndrome and another normal) were performed ICSI. Among the four patients with normal semen，one patient had a problem of sexual orientation (his spouse was normal in gynecological examination) accepted intrauterine insemination (IUI) and another three patients (two spouses with oviductal obstruction and one ovarian dysfunction) were accepted IVF-ET or ICSI. A total of 15 couples delivered 7 live births，four male and three female，the rest were normal karyotype except one patient was lost to follow-up.

Conclusions： The risk of offspring with abnormal karyotype is very low when the 47，XYY syndrome patients accept ART，probably because sperm can be selectively removed a additional Y chromosome prior to sperm fertilization or embryo formation.

(JReprodMed2016，25(8)：701-706)

47，XYY綜合征，又稱超雄綜合征，是性染色體非整倍體(Sex Chromosome Aneuploidy，SCA)中的一種類型，由Sandberg等[1]于1961年首次報道，發(fā)病率約為1‰。大部分XYY男性有生育能力，部分患者可出現(xiàn)睪丸發(fā)育不良，甚至無精子癥，其后代出現(xiàn)染色體異常的風(fēng)險極低[2]。本文收集了從1997年我院生殖中心成立到2015年10月間9 725個輔助生殖周期中篩查到的15例47，XYY病例，回顧性分析其病例資料，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究對象

1997年1月至2015年10月間在我院生殖中心就診并進入輔助生殖程序的9 725個周期中，常規(guī)行男女雙方染色體檢查，篩查出15例核型為47，XYY的男性患者。收集并分析夫婦雙方的病例資料。

二、研究內(nèi)容

記錄患者的年齡、身高、體重、體重指數(shù)(BMI)、睪丸體積、性激素水平、精液質(zhì)量等；配偶情況包括女方年齡、妊娠史、不育年限、染色體核型等；以及接受輔助生殖助孕治療后子代情況和子代核型。

相關(guān)指標(biāo)參照以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)睪丸體積以毫升(ml)表示，采用北京偉力生產(chǎn)的睪丸體積測量器來衡定；(2)性激素五項測定采用化學(xué)發(fā)光法，其試劑盒由美國貝克曼庫爾特公司提供，測量儀器由天津德普公司提供；(3)由于年份跨度較大，會出現(xiàn)不同版本的精液參數(shù)，為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，精液分析相關(guān)指標(biāo)按照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)第4版進行統(tǒng)計；(4)染色體核型分析采用G顯帶技術(shù)，計數(shù)30個分裂相。

結(jié)　　果

一、患者一般情況

1997年1月至2015年10月間在我院生殖中心接受輔助生殖治療的9 725個周期中，共檢出15例47，XYY綜合征患者，在總周期數(shù)中所占的比率約為1.5‰。

患者夫婦不育年限1～6年，平均2.7年。

女方年齡22～42歲，平均28.2歲。女方染色體核型均正常。再婚2例。女方懷孕次數(shù)(G)、生產(chǎn)次數(shù)(P)、存活數(shù)(L)、流產(chǎn)次數(shù)(A)等情況見表1，其中有妊娠史者4例，包括2例再婚者，其中有2例有正常生產(chǎn)史。15例女性配偶中，2例輸卵管梗阻、1例輸卵管積水、1例多囊卵巢綜合征、1例卵巢功能不全、1例有甲亢病史，其余9例婦科情況未見異常(表1)。

15例男性患者身高175～190 cm(平均179.9 cm)，體重62～80 kg(平均70.1 kg)，BMI 19.4～23.4 kg/m2(平均21.6 kg/m2)；睪丸體積6～20 ml(平均15.7 ml)，2例(病例1和9)睪丸萎縮，其余13例睪丸體積均在正常范圍(表1)；15例患者除1例考慮性取向有問題(有正常手淫史)外，其余14例性功能均正常。

二、患者激素水平檢測

15例患者中有8例復(fù)查性激素水平，其中病例1和9睪丸萎縮，卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)明顯升高，睪酮(T)水平下降，提示睪丸功能不足。病例3為極重度少弱精子癥，F(xiàn)SH輕度升高，T水平下降，提示睪丸功能輕度受損。另外2例無精子癥(病例2和13)、1例性取向有問題者(病例7)、1例隱匿性精子癥(病例12)、1例不射精癥(病例14)激素水平都在正常范圍(表2)。

三、男方精液參數(shù)、治療情況及輔助生殖結(jié)局

15例患者中有4例無精子癥，1例隱匿性精子癥，1例不射精癥，1例畸形精子癥，1例極重度少弱精子癥，1例輕度少弱精子癥，2例輕度弱精子癥，其余4例精液各項參數(shù)基本正常(表3)。

表1　患者夫婦一般情況

注：*婚后育1子，15歲溺亡，擬再生育，2年未育；#女方再婚，初婚時G1P1L1A0，男方初婚；?女方再婚，初婚時G2P0L0A2，男方再婚，初婚育1女

表2　患者激素水平

注：各激素水平成年男性參考范圍：FSH：1.27～19.26 U/L；LH：1.24～8.62 U/L；雌二醇(E2)：73.40～275.25 pmol/L；泌乳素(PRL)：0.12～0.59 nmol/L；T：12～37 nmol/L

4例無精子癥病例中，2例(病例1、9)睪丸萎縮，F(xiàn)SH和LH水平明顯升高，T降低，睪丸穿刺未見精子；其他2例(病例2、13)睪丸體積和性激素水平正常，附睪飽滿，附睪穿刺可見精子。1例(病例2)行附睪穿刺取精，ICSI后行2次鮮胚植入，產(chǎn)1男性活嬰。1例(病例13)行附睪穿刺，高倍鏡每視野可見100～150條精子，其中活動精子5～20條，行精液冷凍，ICSI后行 1次鮮胚植入、2次凍胚植入均失敗(表3)。

1例隱匿性精子癥患者(病例12)，離心后高倍鏡每視野可見1～2條精子，無前向運動精子，睪丸體積和性激素水平正常，給予人絨毛膜促性腺素(HCG)2 000 U肌注(3次/周)、十一酸睪酮80 mg口服(2次/d)。1月后復(fù)查精子濃度2.21×106/ml(a級：10%，b級：15%)，行精液冷凍，后行ICSI 3次均失敗(表3)。

1例不射精癥患者(病例14)，睪丸體積和性激素水平正常，行睪丸穿刺高倍鏡每視野可見2～3條精子，ICSI 2次均失敗(表3)。

1例畸形精子癥患者(病例10)，畸形率93%，行ICSI 2次，1次失敗，1次生化妊娠(表3)。

1例極重度少弱精子癥患者(病例3)，睪丸體積正常，但激素水平提示睪丸功能受損。給予來曲唑2.5 mg，1次/d，3個月后復(fù)查精子濃度4.21×106/ml(a級：5%，b級：10%)，行精液冷凍，ICSI后行1次鮮胚植入，產(chǎn)1女性活嬰(表3)。

1例輕度少弱精子癥患者(病例6)給予維生素E 200 mg口服(1次/d)、麒麟丸6 g口服(3次/d)。1個月后復(fù)查精子濃度24.00×106/ml(a級：12%，b級：25%)，IVF-ET 1次失敗，ICSI 2次失敗(表3)。

2例輕度弱精子癥患者(病例8、11)行ICSI后各產(chǎn)下1例活嬰(表3)。

4例精液正常患者中：考慮性取向有問題的患者(病例7)行海綿體藥物注射(ICI)和夜間陰莖脹大試驗(NPT)檢查未見異常，給予萬艾可100 mg并指導(dǎo)性生活仍無效，有手淫史，行宮腔內(nèi)人工授精(IUI)1次，產(chǎn)1女性活嬰：另1例患者(病例4)行IVF-ET和ICSI后產(chǎn)2男性活嬰；其余2例(病例5、15)行IVF-ET和ICSI均失敗(表3)。

四、子代隨訪

15對夫婦共分娩活嬰7例，4男3女，除1例失訪外，其余核型均正常(表3)。

表3　各患者精液參數(shù)及輔助生殖結(jié)局

討　　論

SCA包括“45，X”、“47，XXY”、“47，XXX”、“47，XYY”、同源嵌合體、X染色體結(jié)構(gòu)變異和Y染色體結(jié)構(gòu)變異等，發(fā)生率大概為0.26%[3]，我們在臨床中更為熟悉的是克氏綜合征，而47，XYY核型作為SCA中的一種類型，是人類Y染色體數(shù)目畸變中少見的一種類型。

Grouchy等[4]報道該病在男性新生兒中的發(fā)病率約為1.1‰。本病兒童期無明顯癥狀，成年患者可出現(xiàn)身材高大、體型瘦長、長耳、輕度翼狀肩、輕度漏斗胸、脾氣暴躁、性情古怪、易激惹，具有所謂的反社會性格，但其智力與發(fā)育均正常。國外統(tǒng)計，在犯罪者中，47，XYY的比例高于一般人的6倍，犯罪性質(zhì)多為強奸、暴力行兇和傷害事件[5]。本研究納入的15例患者中，除1例考慮性取向有問題外，其余14例性功能均正常，女方普遍反應(yīng)丈夫性欲較強?；颊咂骄砀?79.9 cm，體型瘦長，面部和頸部痤瘡較多見。

一般認(rèn)為47，XYY并不是由遺傳而來，而是新發(fā)生的突變。其機理是由于Y染色體在精子形成過程中減數(shù)分裂Ⅱ期不發(fā)生分離的結(jié)果，從而導(dǎo)致一部分精子含有兩條Y染色體，然后與一個X單體組合，這種組合增加了24，YY的發(fā)生率，從而也增加了產(chǎn)生47，XYY個體的幾率。在精原細(xì)胞中期分裂時產(chǎn)生額外的Y染色體的幾率約為2%～17%[3，6-7]。

即使是染色體核型正常的個體，其生育能力也存在差別，可表現(xiàn)為生育能力正常、生育能力低下，甚至不育。47，XYY患者大多數(shù)性發(fā)育正常，具有生育能力，偶可見陰莖短小、睪丸發(fā)育不全、隱睪、尿道下裂等[8]，部分表現(xiàn)為生育力下降或無生育力，在不育男性中發(fā)病率為0.2%～0.5%[9-10]。本研究中病例6和15是曾有過正常生育史的。此類患者一般是在面臨生育問題需要尋求醫(yī)學(xué)幫助時，意外發(fā)現(xiàn)核型異常。

15例患者中有4例精液質(zhì)量正常。其中病例4的女方在婚前同居時人流1次，導(dǎo)致輸卵管梗阻；病例15其女方初婚時有2次流產(chǎn)史，男方初婚時育有1女，女方出現(xiàn)卵巢功能不全；病例5夫婦雙方未見明顯病因，為不明原因性不育；病例7考慮為患者性取向問題不愿同房所致不育。精液質(zhì)量正常提示睪丸功能正常，再次證實此類患者可以表現(xiàn)為生育能力正常，其配偶不孕的原因有可能是女方因素導(dǎo)致或者特發(fā)性的。

15例患者中有4例為無精子癥。其中2例睪丸萎縮，行睪丸穿刺未見精子；另外2例性激素水平正常，查體附睪飽滿，考慮梗阻性無精子癥，行附睪穿刺可見活動精子。1例隱匿性精子癥患者，性激素水平正常，給予HCG和十一酸睪酮治療后，精子濃度2.21×106/ml，a級：10%，b級：15%，行精液冷凍。1例極重度少弱精子癥患者，性激素水平提示睪丸生精功能障礙，給予來曲唑治療后，精子濃度4.21×106/ml，a級：5%，b級：10%，行精液冷凍。精子生成障礙可能是額外的Y染色體干擾了精子的生成，有學(xué)者通過對睪丸組織的超微結(jié)構(gòu)研究檢測發(fā)現(xiàn)，該病患者曲細(xì)精管管腔內(nèi)精子數(shù)量少，生精細(xì)胞排列紊亂，生精過程明顯阻滯[11]。對于這些生精功能障礙的患者，我們的經(jīng)驗是先給予試驗性治療，復(fù)查精液若能滿足冷凍的條件，行精液冷凍保存生育力，以避免取卵當(dāng)天無精子可用的情況。同時我們的研究也觀察到精子質(zhì)量越差，行輔助生殖助孕治療失敗的風(fēng)險也相對較大。

XYY患者的生殖結(jié)局可分為3類[12-14]：(1)有正常的后代；(2)有異常的后代；(3)沒有后代。理論上47，XYY可形成4種類型精子：X、Y、XY、YY，與正常卵母細(xì)胞結(jié)合后可形成4種配子：XX、XY、XXY、XYY，后代染色體異常發(fā)生率約為50%[15]。但臨床上，47，XYY患者后代染色體異常發(fā)生率少見報道，通常為1%或更低[2，16-18]。本研究中15例患者共分娩活嬰7人，4男3女，除1例失訪外，其余核型均正常。故很多學(xué)者對XYY男性進行了大量的減數(shù)分裂研究，試圖確定額外的Y染色體是在精子發(fā)生過程中丟失，還是非整倍體精子產(chǎn)生后，在受精或胚胎發(fā)育早期有選擇地被消除。Benet等[19]1988年應(yīng)用體外穿透技術(shù)分析XYY男性的精子染色體組分，以確定性染色體和常染色體非整倍性的出現(xiàn)率；其研究否定了XYY男性能增加因次級不分離或染色體間的影響而造成的非整倍體后代的風(fēng)險，提出關(guān)于額外的Y染色體在XYY男性的生殖細(xì)胞中消失的假設(shè)。Milazzo等[20]通過熒光原位雜交和原位末端標(biāo)記法研究證實XYY 男性額外Y染色體在生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時期通過凋亡而被清除，進而可發(fā)育成正常的23X或23Y 精子，故XYY男性不增加染色體異常后代的風(fēng)險。因此，此類患者因不孕不育需要接受輔助生殖助孕治療時，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)詳盡告知患者此類染色體核型并不增加后代遺傳風(fēng)險，避免增加患者的心理負(fù)擔(dān)。

[1]Sandberg AA，Koepf GF，Ishihara T，et al. An XYY human male[J]. Lancet，1961，2：488-489.

[2]Gonzalez-Merino E，Hans C，Abramowicz M，et al. Aneuploidy study in sperm and preimplantation embryos from nonmosaic 47，XYY men[J]. Fertil Steril，2007，88：600-606.

[3]余小英，何淑鳳，徐慶陽，等. 47，XYY綜合征一例[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志，2012，20：59.

[4]Grouchy JD，Turleau C. Clinical atlas of human chromosomes[M]. New York： John Wiley & Sons，1977：314.

[5]朱春業(yè). 男性性染色體異常與犯罪[J]. 大家健康，1995，8：36.

[6]Das M，Holzer HE. Recurrent implantation failure： gamete and embryo factors[J]. Fertil Steril，2012，97：1021-1027.

[7]Harper JC，Wilton L，Traegersynodinos J，et al. The ESHER PGD Consortium： 10 years of data collection[J]. Hum Reprod Update，2012，18：234-247.

[8]Linden MG，Bender BA. Intrauterine diagnosis of sex chromosome aneuploidy[J]. Obstet Gynecol，1996，87：468-475.

[9]Eldahtory F，Elsheikha HM. Male infertility related to an aberrant karyotype，47，XYY： four case reports[J]. Cases J，2009，2：28.

[10]王志勇，韓玉芬，王瑜，等. 47，XYY綜合征伴隱匿精子癥1 例報告并文獻復(fù)習(xí)[J]. 中國性科學(xué)雜志. 2013，22：57-61.

[11]劉永章，周波，黃學(xué)鋒. 47，XYY綜合征患者精子間期核的FISH檢測及睪丸組織超微結(jié)構(gòu)的研究[C]. 遺傳學(xué)進步與人口健康高峰論壇論文集，2007：49-50.

[12]王國良，談湧布，張忠恕. 47，XYY父親的異常小孩[J]. 國外醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分冊，1980，4：222-223.

[13]林蕾，孫麗，劉萍，等. 精子染色體異常與男性不育及輔助生殖技術(shù)妊娠結(jié)局的關(guān)系[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志，2009，18：406-410.

[14]林奇，劉紅杰，沈樹秋，等. 男方染色體平衡易位不育夫婦行體外受精-胚胎移植術(shù)后的臨床妊娠結(jié)局[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23：528-534.

[15]Blanco J，Egozcue J，Vidal F. Meiotic behaviour of the sex chromosomes in three patients with sex chromosome anomalies (47，XXY，mosaic 46，XY/47，XXY and 47，XYY) assessed by fluorescence in-situ hybridization[J]. Hum Reprod，2001，16：887-892.

[16]Martin RH，Shi Q，F(xiàn)ield LL. Recombination in the pseudoautosomal region in a 47，XYY male[J]. Hum Genet，2001，109：143-145.

[17]Shi Q，Martin RH. Multicolor fluorescence in situ hybridization analysis of meiotic chromosome segregation in a 47，XYY male and a review of the literature[J]. Am J Med Genet，2000，93：40-46.

[18]Robinson DO，Jacobs PA. The origin of the extra Y chromosome in males with a 47，XYY karyotype[J]. Hum Mol Genet，1999，8：2205-2209.

[19]Benet J，Martin RH. Sperm chromosome complement in a 47，XYY man[J]. Hum Genet，1988，78：313-315.

[20]Milazzo JP, Rives N, Mousset-Siméon N,et al. Chromosome constitution and apoptosis of immature germ cells present in sperm of two 47，XYY infertile males[J]. Hum Reprod，2006，21：1749-1758.

[編輯：羅宏志]

ART outcomes in fifteen patients with 47，XYY syndrome and literature review

OUYANG Hai，XIE Sheng*，KANG Zhao-peng，WANG Wan-rong，XIE Zi-ping，LI Tao，WANG Jin-guo，TAN Yan

DepartmentofAndrology，RenminHospital，HubeiUniversityofMedicine，Shiyan442000

47，XYY syndrome；Assisted reproductive technology

2016-01-14；

2016-03-15

歐陽海，男，湖北十堰人，醫(yī)學(xué)碩士，講師，泌尿男科學(xué)專業(yè).(*

)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.007