徐成偉，蔣學(xué)俊，李東鋒，陳俊，楊漢東

哮喘與冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性隊(duì)列研究的Meta分析

徐成偉1，2，蔣學(xué)俊1，李東鋒2，陳俊2，楊漢東2

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)哮喘與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed及EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)中公開發(fā)表的有關(guān)哮喘與冠心病發(fā)病關(guān)系的隊(duì)列研究文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2015年11月，采用NOS量表評(píng)價(jià)所納入研究的質(zhì)量，利用Meta分析方法計(jì)算納入文獻(xiàn)的合并HR值及95%CI值，并根據(jù)入選文獻(xiàn)的研究性別、地域、人群來(lái)源差別，以及入選文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分的高低進(jìn)行亞組分析。結(jié)果 最終納入文獻(xiàn)共6篇，隨訪隊(duì)列總?cè)藬?shù)為510 822例，累計(jì)冠心病患者18 105例，Meta分析結(jié)果顯示，與未患哮喘者相比，哮喘患者冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.41，95%CI：1.36～1.45，P ＜0.001）；亞組分析顯示，哮喘人群中女性發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高于男性，按地域、研究人群、質(zhì)量評(píng)分不同進(jìn)行的亞組分析均提示哮喘增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 哮喘與冠心病的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)，可能是冠心病的危險(xiǎn)因素之一。

哮喘；冠心??；隊(duì)列研究；Meta分析

冠心病是一種由多因素交互作用的慢性復(fù)雜性疾病，是危害人類健康的重大疾病之一［1］，我國(guó)冠心病的發(fā)病率正逐年攀升，并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。冠心病也是一種由環(huán)境與機(jī)體共同作用引起的復(fù)雜性疾病，包括吸煙、血脂異常、糖尿病、高血壓、肥胖、炎癥及遺傳因素等共同作用的結(jié)果［2，3］。近年來(lái)，已有大量關(guān)于哮喘與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)研究，其中大多數(shù)研究都是基于橫斷面觀察，即使是隊(duì)列研究的結(jié)果也不盡相同，對(duì)哮喘是否為冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素依然存在疑問(wèn)，國(guó)內(nèi)關(guān)于這兩者關(guān)系的相關(guān)研究報(bào)道也較少見。因此本研究通過(guò)對(duì)哮喘與冠心病發(fā)病相關(guān)的前瞻性隊(duì)列研究資料進(jìn)行Meta分析，以探討哮喘與冠心病發(fā)生是否存在病因?qū)W關(guān)聯(lián)。

1　材料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 研究設(shè)計(jì)為隊(duì)列研究，研究能夠提供相對(duì)危險(xiǎn)度（HR或RR）及其95%置信區(qū)間（95%CI），或能夠從文中提供的數(shù)據(jù)計(jì)算得出。

1.1.2研究對(duì)象 研究對(duì)象為人群，主要探討哮喘與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1.1.3暴露因素 暴露因素為哮喘。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 冠心病的發(fā)生，包括缺血性心臟病或急性冠脈綜合癥的發(fā)生。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隊(duì)列研究；②重復(fù)報(bào)道、質(zhì)量差或報(bào)道信息不全無(wú)法利用的文獻(xiàn)；③同一隊(duì)列不同觀察時(shí)間點(diǎn)上的報(bào)道僅納入最新最詳細(xì)的研究報(bào)道。

1.2文獻(xiàn)檢索 以“哮喘”、“冠心病”為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；以“asthma”、“coronary heart disease”或“ischemic heart disease”、“cohort study”或“perspective study”為檢索詞，檢索PubMed及EMbase英文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于哮喘與冠心病相關(guān)隊(duì)列研究的文獻(xiàn)，各數(shù)據(jù)庫(kù)時(shí)間范圍至2015年11月，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.3資料提取 由2名評(píng)價(jià)者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選及資料的提取，并交叉核對(duì)，若遇爭(zhēng)議則通過(guò)討論解決。提取信息包括第一作者姓名、發(fā)表年份、地域、研究人群、病例數(shù)、樣本量、基線年齡、研究年限、調(diào)整后的效應(yīng)值及95%置信區(qū)間、調(diào)整因素等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有入選的文獻(xiàn)都通過(guò)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）提供的隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，包括暴露選擇、可比性、隨訪及結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)等條目，滿分為9分［4］。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 以HR作為計(jì)算合并效應(yīng)的指標(biāo)，其中RR被直接視為HR使用。通過(guò)Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)各效應(yīng)值之間的異質(zhì)性，當(dāng)P＜0.1、I2≥50%時(shí)認(rèn)為存在異質(zhì)性［5］，選用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之則選用固定效應(yīng)模型。使用Begg's和Egger's檢驗(yàn)評(píng)估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚［6，7］。將納入的研究依次排除以進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)價(jià)研究結(jié)果的穩(wěn)定性。根據(jù)按納入研究的研究人群、性別、地域差別進(jìn)行亞組分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上所有分析均采用Stata 12.0軟件進(jìn)行分析。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)368篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，排除342篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，進(jìn)行剔除重復(fù)發(fā)表及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)6篇［8-13］進(jìn)行Meta分析，隨訪隊(duì)列總?cè)藬?shù)為510 822例，累計(jì)冠心病患者18 105例，其中一篇文獻(xiàn)分析了不同哮喘患病年齡人群冠心病發(fā)病情況，一篇報(bào)道了不同吸煙哮喘人群冠心病發(fā)病情況，其余文獻(xiàn)報(bào)道人群均為總體哮喘人群的冠心病發(fā)病情況。NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，納入的6篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分較好，均為6分以上。納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

2.2Meta分析結(jié)果 納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示Q=14.95， I2=33.1%， P=0.134，提示各研究間不存在異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與未患哮喘人群相比，哮喘人群冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.41， 95%CI：1.36～1.45， P＜0.001）（圖1）。對(duì)納入研究逐個(gè)依次剔除進(jìn)行敏感性分析，合并HR值及95%CI從1.40（95%CI：1.35～1.45）升高到1.46（95%CI：1.30～1.62），結(jié)果無(wú)實(shí)質(zhì)性的變化，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.3亞組分析 分別按照性別、地域、研究人群、質(zhì)量評(píng)分差異進(jìn)行亞組分析（表2）。結(jié)果顯示，哮喘人群中，女性（HR=1.56，95%CI：1.50～1.63）發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高于男性（HR=1.29，95%CI：1.23～1.35）。另外，根據(jù)研究人群的地域差別、研究人群來(lái)源不同、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分高低亞組分析顯示，均提示哮喘增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4發(fā)表偏倚 采用Begg's和Egger's檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，P＞0.05，提示不存在發(fā)表偏倚（圖2）。

3　討論

以往關(guān)于哮喘與冠心病發(fā)病關(guān)系的研究結(jié)果并不一致，本次Meta分析是第一次系統(tǒng)性評(píng)價(jià)哮喘與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，納入文獻(xiàn)均是前瞻性隊(duì)列研究。研究結(jié)果顯示，與未患哮喘人群相比，患有哮喘能夠增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)，女性哮喘患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高于男性，不同研究人群的地域差別、研究人群來(lái)源不同、納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分高低的亞組分析均提示哮喘增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　哮喘與冠心病隊(duì)列研究文獻(xiàn)及其特征

圖1　哮喘與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

圖2　發(fā)表偏倚圖

表2　哮喘與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)研究的亞組分析

冠心病是一種復(fù)雜的慢性疾病，其發(fā)生發(fā)展受多種因素的影響，包括不良生活習(xí)慣、基因及環(huán)境等因素。目前，哮喘與冠心病發(fā)病相關(guān)的流行病學(xué)研究結(jié)果有很大差異，Iribarren等［10］研究發(fā)現(xiàn)哮喘人群冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，且女性哮喘患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高于男性。Onufrak等［9］研究發(fā)現(xiàn)不同哮喘患病年齡以及不同性別，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也不一樣。?olak等［13］研究發(fā)現(xiàn)不同吸煙人群哮喘患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)也不同，相比未吸煙者以及戒煙者，吸煙的哮喘患者患冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著。本次Meta分析發(fā)現(xiàn)哮喘患者發(fā)生冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加1.41倍，女性哮喘患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高于男性。

然而，哮喘增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未完全闡明，有研究表明哮喘與冠心病存在共同的危險(xiǎn)因素、系統(tǒng)性炎癥等問(wèn)題，有研究提示肺功能障礙是心血管疾病發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素［14］，也有研究表明過(guò)敏癥狀與冠心病的發(fā)病存在一定的相關(guān)性［15］，同時(shí)發(fā)現(xiàn)治療哮喘的藥物可能是增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)因素［16］。另有研究表明慢性呼吸道炎癥可能導(dǎo)致引起系統(tǒng)性炎癥以及血管的脆弱性，這可能在哮喘和冠心病的發(fā)病過(guò)程中起到重要作用［17，18］，同時(shí)上調(diào)哮喘細(xì)胞因子可促進(jìn)參與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥細(xì)胞的活化［19］，哮喘可能通過(guò)慢性炎癥特殊的病理生理通路導(dǎo)致冠心病發(fā)病［20］。另外，有研究顯示哮喘與冠心病可能存在共同的炎癥通路，比如半胱氨酰白三烯或有效的炎癥介質(zhì)，在哮喘和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過(guò)程中都起重要作用［21，22］。

本次Meta分析所納入的研究均是前瞻性隊(duì)列研究，其可避免回憶偏倚的影響，因果論證強(qiáng)度高，而且樣本量較大，所得結(jié)論可靠。但是本研究同時(shí)也存在局限性：①納入的隊(duì)列研究大多來(lái)著歐美，不能代表其他種族人群。②盡管納入的效應(yīng)值都是調(diào)整之后的值，但每個(gè)研究所調(diào)整的變量并不一致。③本文納入文獻(xiàn)有限，可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，不過(guò)考慮納入的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分均較高，結(jié)果仍具有一定發(fā)可靠性。

綜上，本次研究表明，哮喘能夠增加患者的冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，可能是冠心病的危險(xiǎn)因素之一，提示在冠心病預(yù)防方面，減少和控制哮喘的發(fā)生可能有益于降低冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但是由于納入的研究數(shù)量有限，該結(jié)論還需更多的高質(zhì)量的前瞻性隊(duì)列研究加以驗(yàn)證。

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本文編輯：張超

Meta-analysis of cohort studies evaluating the association of asthma with the risk of coronary heart disease

XU Cheng-wei*， JIANG Xue-ju， LI Dong-feng， CHEN Jun， YANG Han-dong.*Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University， Wuhan， 430000， China.

YANG Han-dong， E-mail: yanghand@139.com

Objective To systematically review the association between asthma and risk of coronary heart disease （CHD）. Methods A systematic literature search for asthma and the risk of coronary heart disease cohort studies were conducted in databases including Chinese National Knowledge Infrastructure （CNKI）， Wanfang， PubMed，EMbase until November 2015. Quality of all included studies were evaluated according to NOS tool. Meta-analysis was conducted to calculate pooled HR and corresponding 95% confidence intervals. We also conducted a number of subgroups analysis stratified by gender， regions， populations and research quality. Results Six studies were included in the meta-analysis， with a total of 510， 822 subjects and 18， 105 CHD cases. The results showed that the risk of CHD in asthma patients was significant increased than subjects without asthma （HR=1.41， 95%CI： 1.36～1.45， P＜0.001）. Results of subgroup analysis suggested that the risk of CHD among asthma patients were higher in females than males. Results of subgroup analyses with respect of regions， populations and research quality showed statistical significance. Conclusion Asthma may be associated with increased risk of coronary heart disease.

Asthma； Coronary heart disease； Cohort study； Meta-analysis

· 循證理論與實(shí)踐 ·

R541.4

A

1674-4055（2016）04-0396-03

國(guó)家自然科學(xué)基金（81573244，81400288）

1430000 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科；2442000 十堰，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院心內(nèi)科

楊漢東，E-mail：yanghand@139.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.04