麻志萍（輝瑞（中國）研究開發(fā)有限公司安全監(jiān)測與風(fēng)險管理部，上海201203）

我國藥物警戒系統(tǒng)運(yùn)行新進(jìn)展

麻志萍
（輝瑞（中國）研究開發(fā)有限公司安全監(jiān)測與風(fēng)險管理部，上海201203）

我國的藥物警戒體系是在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測體系基礎(chǔ)上發(fā)展而來。近年來，隨著國家對藥物警戒工作的認(rèn)識和重視度的不斷提高，我國藥物警戒工作取得了較快發(fā)展。本文就我國在藥物警戒工作中的2個重要組成部分——個例安全性報告（Individual case safety report，ICSR）和定期安全性更新報告（periodic Safety Update Reports，PSUR）取得的新進(jìn)展進(jìn)行探討。

藥物警戒；個例不良反應(yīng)報告；定期安全性更新報告

doi：10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.04.025

［Abstract］In our country，pharmacovigilance evolved from the adverse drug reaction surveillance system，as increase awareness of which value，pharmacovigilance developed rapidly in recent years.Individual case safety report（ICSR）and periodic Safety Update Reports（PSUR）are key tasks of pharmacovigilance，this paper focused on discussing the new progress of these two parts.

［Key words］pharmacovigilance；ICSR；PSUR

個例安全性報告（Individual case safety report，ICSR）是藥物警戒體系的重要組成部分，其數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和準(zhǔn)確性是科學(xué)客觀地評價藥物安全性的基礎(chǔ)，其來源及內(nèi)容會極大影響后續(xù)的風(fēng)險信號評估。定期安全性更新報告（periodic Safety Update Reports，PSUR）是制藥企業(yè)定期向藥品監(jiān)管部門匯總某一藥品上市后某一時間段內(nèi)全球安全性信息的一種報告形式［16］，用以平衡評估上市藥品的效益或風(fēng)險，是藥物警戒工作的重要內(nèi)容。本文就我國在藥物警戒的2個重要組成部分ICSR和PSUR在工作中取得的新進(jìn)展進(jìn)行探討。

1　藥物警戒的歷史

1965年第18屆世界衛(wèi)生大會通過關(guān)注藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的決議，并于1966、1967和1970年相繼通過決議推動成立了國際藥物監(jiān)測合作計劃（ProgrammeforInternationalDrugMonitoring，PIDM）［1］。隨著藥物不良反應(yīng)監(jiān)測活動的廣泛開展，藥物警戒的概念于1974年被法國人正式提出，歐盟將其逐步深化，并于2002年被世界衛(wèi)生組織（WHO）正式將其定義擴(kuò)展為：發(fā)現(xiàn)、評估、理解和防范與藥物有關(guān)的不良作用或其他任何可能與藥物相關(guān)安全性問題的科學(xué)活動［2］。雖然藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作在我國開展較晚。1999年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局與衛(wèi)生部聯(lián)合正式頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）》，首次立法提出開展不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作［3］。2001年2月28日，全國第九屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第二十次會議修訂通過《中華人民共和國藥品管理法》，并于2001年12月1日起施行，其中第71條明確規(guī)定“國家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報告制度”，從此我國正式依法開展了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作［4］。2004年，藥物警戒概念在國內(nèi)首次被提出［5］。2007年11月29日，我國第一屆藥物警戒研討會在北京召開，會議決定在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測體系基礎(chǔ)上建立藥物警戒制度［6］。2011年7月1日，我國正式實(shí)施新版《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）（以下簡稱《管理辦法》）［7］。在十幾年間，我國通過不斷加強(qiáng)立法有效地推動了藥物警戒開展，截止至2011年，全國333個地市都成立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)也在2011年開始試運(yùn)行，為深入開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作奠定了基礎(chǔ)［8］。截至2014年，我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)用戶已擴(kuò)展至24萬余個醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)，2014年收到《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》132.8萬份，能開展數(shù)據(jù)評價分析和風(fēng)險信號挖掘，并開始推進(jìn)定期安全性更新報告的實(shí)行，具備了一定的風(fēng)險管理水平［9］。

2　ICSR

2.1ICSR來源由于我國管理體制原因，ICSR來源與美國等國家有明顯不同。美國在藥品不良反應(yīng)/事件搜集工作中并用的兩大系統(tǒng)——企業(yè)強(qiáng)制報告系統(tǒng)（生產(chǎn)者、分銷商、包裝者）和MedWatch自愿上報系統(tǒng)（醫(yī)療衛(wèi)生專家和消費(fèi)者）起到了良好作用，據(jù)統(tǒng)計在2000年底至2001年底，F(xiàn)DA不良事件報告系統(tǒng)收到的報告絕大多數(shù)來自生產(chǎn)企業(yè)，可高達(dá)96.43％，另外美國消費(fèi)者也有較高的安全意識，成為ICSR的主要來源之一，見圖1［10-11］。相比之下，根據(jù)我家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2014年）顯示：2014年全國收到《藥品不良反應(yīng)/事件報告表》132.8萬份，其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)的報告占82.2％，藥品經(jīng)營企業(yè)的報告占16.0％，藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告占1.4％，個人及其他來源的報告占0.4％［9］，雖然《管理辦法》規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)是藥品安全第一責(zé)任人，但我國藥品生產(chǎn)企業(yè)仍然沒有充分發(fā)揮作用和優(yōu)勢，在ICSR搜集方面仍有廣大資源沒有發(fā)揮利用。

圖12006　至2015年美國醫(yī)療專業(yè)人員和消費(fèi)者Adverse Event Reporting System（FAERS）報告不良事件情況

2.2ICSR內(nèi)容從ICSR內(nèi)容看，我國《管理辦法》將藥品不良反應(yīng)定義為合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)［7］。藥品質(zhì)量問題、藥物濫用和用藥差錯等情形未被列入報告范圍內(nèi)。而美國的監(jiān)測范圍拓展為“患者用藥期間發(fā)生與藥品相關(guān)的任何不幸事件”，既包括正常用藥情況下的不良反應(yīng)，也包括超劑量用藥、混用、誤用、濫用、失效、缺陷、可疑、污染、包裝破損等非正常情況下的用藥問題［12］。相對而言，我國監(jiān)測范圍較窄，值得一提的是用藥差錯（medication errors）在近些年尤其被重視，用藥差錯是指醫(yī)療專業(yè)人員、患者或消費(fèi)者在使用藥物治療過程中出現(xiàn)的任何能導(dǎo)致用藥不當(dāng)或危害患者健康的可預(yù)防事件。1999年，美國醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)公布數(shù)據(jù)表明每年美國約有近44 000～98 000例住院患者死于用藥差錯事件，位居美國死亡率的第8位。每年大約發(fā)生150萬的用藥差錯，每例住院患者平均每天就有1次用藥差錯［13］?？梢娪盟幉铄e發(fā)生頻率之高，危害之大，但《管理辦法》尚未包含此項(xiàng)監(jiān)測，我國亦應(yīng)提高對用藥差錯的危害性的認(rèn)識，擴(kuò)大監(jiān)測范圍以減少要害事件發(fā)生。

2.3ICSR規(guī)范我國新的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)于2012年1月1日正式上線［6］。我國最初的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)存在許多不足，如系統(tǒng)功能尚不完備；部分監(jiān)測中心網(wǎng)絡(luò)設(shè)備較匱乏，數(shù)據(jù)庫設(shè)計不夠合理，軟件缺少優(yōu)化，系統(tǒng)不夠穩(wěn)定；缺乏標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及藥學(xué)字典、導(dǎo)致數(shù)據(jù)不規(guī)范；缺乏有效統(tǒng)計匯總平臺［14-15］。人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）E2B為ICSR電子的遞交提供了標(biāo)準(zhǔn)，同時采用了WHO藥物字典和國際醫(yī)學(xué)用語詞典（The drug dictionary for regulatory activities，MedDRA），統(tǒng)一規(guī)范了藥物和醫(yī)學(xué)用語編碼，使ICSR在不同國家、組織之間被高效地交換、利用和管理成為可能［15］。鑒于ICH E2B早已為國際廣泛采用，我國應(yīng)積極引進(jìn)ICH E2B規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)化字典庫，爭取與國際慣例接軌，以便更加充分地利用國內(nèi)外交換的信息，為我國藥物警戒工作服務(wù)。

3　PSUR

《管理辦法》第三十六條首次規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對本企業(yè)生產(chǎn)藥品的不良反應(yīng)報告和監(jiān)測資料進(jìn)行定期匯總分析，匯總國內(nèi)外安全性信息，進(jìn)行風(fēng)險和效益評估，撰寫定期安全性更新報告。國家也于2012在參考ICH E2C（R1）的基礎(chǔ)上，依據(jù)當(dāng)前認(rèn)識發(fā)布了PSUR撰寫規(guī)范，并不斷開展培訓(xùn)和加強(qiáng)監(jiān)督推進(jìn)PSUR的實(shí)施；這一舉措更加完善了我國藥物警戒體系。雖然PSUR在我國剛剛興起，但追述其歷史，PSUR早已在1996年11月在ICH進(jìn)程第4階段被采納，列入ICH指導(dǎo)原則E2C（R1）［17］，在二十年發(fā)展過程中其內(nèi)容已被ICH進(jìn)一步深化和完善，2012年12月，ICH E2C（R2）正式將PSUR升級為藥品定期獲益風(fēng)險評估報告（PeriodicBenefit-RiskEvaluation Report，PBRER），其優(yōu)點(diǎn)在于更加強(qiáng)調(diào)對藥品獲益與風(fēng)險的綜合評價、對信號的評價、對累積數(shù)據(jù)的評價，并且歐盟已經(jīng)正式率先開展PBRER。相比之下，我國采用的PSUR概念相對陳舊，工作開展較晚，目前普遍企業(yè)尚未充分認(rèn)識PUSR的重要性，存在人員配備和培訓(xùn)不到位，遞交的報告質(zhì)量不高，風(fēng)險信息評估不充分等問題。

由以上比較可見：我國雖然沿用了藥物警戒這一概念，但是目前國內(nèi)的法規(guī)及監(jiān)測系統(tǒng)尚不能滿足藥物警戒的需求。我國若要真正有效地開展藥物警戒工作，仍需政府進(jìn)一步加強(qiáng)立法，拓展ICSR的內(nèi)涵，在提高ICSR數(shù)量的同時更關(guān)注ICSR的質(zhì)量和規(guī)范性，進(jìn)一步優(yōu)化數(shù)據(jù)庫，加大對基礎(chǔ)設(shè)施的投入，為后期的信號處理和數(shù)據(jù)挖掘打下良好基礎(chǔ)；除了加強(qiáng)立法，還需細(xì)化規(guī)定，為藥物警戒工作開展提供詳細(xì)依據(jù)，加強(qiáng)對相關(guān)工作人員的培訓(xùn)，讓藥企在政府的扶持和監(jiān)督下更好地發(fā)揮藥品安全第一責(zé)任人的作用，并不斷擴(kuò)大宣傳教育工作，提高公眾對藥物警戒的認(rèn)識，讓廣大民眾積極參與到藥物警戒活動中。

4　小結(jié)

近年來，隨著對藥物警戒認(rèn)識的不斷提高，國家通過不斷學(xué)習(xí)國際先進(jìn)理念和經(jīng)驗(yàn)，逐步完善立法，建立了符合我國國情的藥物警戒體系，并不斷推廣和深化，使我國藥物警戒工作取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，但與歐盟和美國等先進(jìn)國家實(shí)施的藥物警戒活動相比，我國的相關(guān)工作在各方面都仍有一定差距。與此同時，值得指出的是，我國已成為全球藥品消費(fèi)增速最快的地區(qū)之一。中國醫(yī)藥市場在國際地位的迅速提升為我國的藥物警戒工作提出了更高要求和更嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，因此我們更加需要不斷地學(xué)習(xí)和實(shí)踐，由政府、企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)和公眾共同努力將我國藥物警戒工作提高一個新臺階，為公眾的用藥安全提供有力保障。

［1］WHO.The 38th Annual Meeting of Representatives of the National Pharmacovigilance Centres participating in the WHO Programm for International Drug Monitoring，4-6 November，2015，New Delhi，India.http：//www.who.int/medicines/areas/quality_safety/ safety_efficacy/india_annual_meeting/en/

［2］宋洋，楊悅.歐盟藥物警戒體系建立運(yùn)行與實(shí)施進(jìn)展［J］.中國藥物警戒，2014，11（7）：401-406.

［3］周延安，胡先明.我國與歐盟藥品不良反應(yīng)報告制度和監(jiān)測制度比較分析［J］.中國藥師，2012，15（12）：1784-1787.

［4］CFDA.《中華人民共和國藥品管理法》（主席令第45號）. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0064/23396.html

［5］劉花，馮變玲，楊世民.藥品不良反應(yīng)研究現(xiàn)狀與展望［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，32（10）：1384-1388.

［6］黃莉婷，陸世娟，陸朝甫.我國藥物警戒體系建設(shè)的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢［J］.藥學(xué)與臨床研究，2014，22（1）：96-99.

［7］CFDA.《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）.http：//app1.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/62621.html

［8］CFDA.2011年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告［R］. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/72193.html

［9］CFDA.國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2014年）［R］. http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/124407.html

［10］董鐸，劉翠麗.美國藥品生產(chǎn)企業(yè)上市后監(jiān)測制度研究及啟示［J］.中國藥物警戒，2013，10（8）：456-459.

［11］FDA.FAERS Reporting by Healthcare Providers and Consumers by Year［11/24/2015］.http：//www.fda.gov/Drugs/Guidance ComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/Adverse Drug Effects/ucm070456.htm

［12］嚴(yán)瑾，邵蓉.中美藥品不良反應(yīng)/事件監(jiān)測報告內(nèi)容對比與啟示［J］.廣東藥學(xué)院學(xué)報，2014，30（1）：71-75.

［13］蔡慎，楊悅.美國用藥差錯監(jiān)測與干預(yù)及對我國的啟示［J］.實(shí)用藥物與臨床，2012，15（5）：297-300.

［14］秦艷榮.藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的設(shè)計與實(shí)現(xiàn)［D］.成都：電子科技大學(xué)，2013.

［15］葉小飛，郭曉晶，趙璐.個例安全性報告規(guī)范（ICH E2B）簡介及應(yīng)用［J］.中國藥物警戒，2012，9（3）：149-151.

［16］袁興東，高菁，周鵑，等.我國藥品定期安全性更新報告的實(shí)施現(xiàn)狀與展望［J］.中國藥物警戒，2014，11（6）：333-335.

［17］魏樹民，甄志芹，李科南.藥品生產(chǎn)企業(yè)在《藥品定期安全性更新報告》的作用［J］.中國藥物警戒，2014，11（9）：547-549.

（文敏編輯）

Research Progress of Individual Case Safety Report and Periodic Safety Update Reports

MA Zhiping
（Pfizer（China）Research and Development Co.，Ltd.Safety Surveillance and Risk Management，Shanghai 201203，China）

R969.3

A

1008-2344（2016）04-0302-03

2016-02-11