時寅玲,黃相麗,姚云峰

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，濟(jì)南250031)

?

食管癌分子靶向治療研究進(jìn)展

時寅玲,黃相麗,姚云峰

(濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院，濟(jì)南250031)

食管癌是一種常見惡性腫瘤，目前雖采取多種手段綜合治療，但治療效果欠佳。近年來分子靶向藥物治療食管癌的基礎(chǔ)及臨床研究受到關(guān)注，為食管癌患者提供了新的治療手段，如針對表皮生長因子受體、人類表皮生長因子受體2、血管內(nèi)皮生長因子、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子的靶向治療等。

食管腫瘤；靶向治療；分子機(jī)制

食管癌是一種常見惡性腫瘤，新近流行病學(xué)資料顯示我國食管癌發(fā)病率和病死率分別占全部惡性腫瘤的第6位和第4位。目前臨床上治療這種疾病以根治性手術(shù)、放療、化療為主要治療手段，但因不能全部早期發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上患者已無根治性手術(shù)機(jī)會，同時食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移也比較常見；對于這樣的患者臨床大多采用姑息性放療、化療、生物治療、中醫(yī)等綜合治療，雖已取得一定療效，但預(yù)后仍差。近年來分子靶向藥物治療食管癌的基礎(chǔ)及臨床研究越來越受到關(guān)注，為食管癌患者提供了新的治療手段，筆者就目前食管癌靶向治療的分子基礎(chǔ)及其臨床轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展綜述如下。

1 針對表皮生長因子受體(EGFR)的靶向治療

EGFR是EGFR家族成員之一，相對分子質(zhì)量170 kD，由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)激酶區(qū)構(gòu)成。EGFR受到配體表皮生長因子(EGF)作用后，進(jìn)行胞外域的二聚化，進(jìn)而通過跨膜區(qū)促進(jìn)胞內(nèi)域的二聚化，趨動胞內(nèi)域的激酶活性增強(qiáng)并進(jìn)行自磷酸化，進(jìn)而使其下游信號分子活化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化及侵襲轉(zhuǎn)移等。EGFR突變(5%)、擴(kuò)增(20%～30%)及過表達(dá)(30%～80%)等現(xiàn)象也在人食管癌中被檢測出，且是食管癌獨立的預(yù)后因素[1]。Jiang等[2]搜集96例臨床食管癌組織標(biāo)本應(yīng)用免疫組化及熒光原位雜交技術(shù)等方法研究發(fā)現(xiàn)，EGFR高表達(dá)與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、中位無進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)具有相關(guān)性，而EGFR擴(kuò)增與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況呈正相關(guān)。針對這一靶點的藥物主要有兩類：抗EGFR單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑。單抗主要有尼妥珠單抗、西妥昔單抗及帕尼單抗等，小分子酪氨酸激酶抑制劑主要有吉非替尼及厄羅替尼等。尼妥珠單抗能競爭性結(jié)合EGFR，阻斷由EGFR與其介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化及促進(jìn)細(xì)胞凋亡等作用。Liu等[3]在細(xì)胞水平實驗中發(fā)現(xiàn)，尼妥珠單抗可使放射耐受的食管癌細(xì)胞株KYSE-150R重新獲得放射敏感性，其機(jī)制是抑制EGFR磷酸化，阻斷其下游信號傳導(dǎo)通路絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)激活，另外還可阻止DNA修復(fù)。在尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療不可切除食管癌Ⅱ期多中心、開放、隨機(jī)對照臨床研究(ⅡC RD-EC 75)中顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療對晚期上、中段食管癌療效確切，顯著延長客觀有效率及疾病控制率，對EGFR高表達(dá)的患者，接受尼妥珠單抗聯(lián)合放化療，客觀有效率達(dá)60%，疾病控制率達(dá)80%，目前Ⅲ期試驗正在進(jìn)行中。西妥昔單抗也是針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，但有關(guān)它用于食管癌的臨床試驗未能取得更好的效果。RTOG 0436是一項評估非手術(shù)食管癌患者接受紫杉醇、順鉑聯(lián)合放療加或不加西妥昔單抗的Ⅲ期臨床研究，納入患者328例，結(jié)果顯示在紫杉醇+ 順鉑+放療基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗不能延長食管癌患者的OS[4]。EXPAND臨床試驗是一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照試驗，納入了904例不可切除的晚期胃癌或食管胃交接部腺癌患者，這一試驗評估了患者采用西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和卡培他濱作為一線療法的療效，但該試驗顯示標(biāo)準(zhǔn)化療中添加西妥昔單抗未能使患者受益[5]。

受體酪氨酸激酶(RTKs)是將細(xì)胞外信號傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的主要分子。小分子酪氨酸激酶抑制劑在食管癌及胃食管結(jié)合部腫瘤的臨床研究也在進(jìn)行中。在英國進(jìn)行的一項進(jìn)展期的食道癌患者化療后臨床Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲試驗中，納入了450例患者，給予安慰劑或吉非替尼，兩組OS差異未見統(tǒng)計學(xué)意義(3.73個月vs 3.67個月)，而試驗組中位PFS略長于對照組(1.57個月vs 1.17個月)，還能更有效地改善患者的吞咽困難和吞咽痛等癥狀[6]。Wainberg等[7]在厄羅替尼的一項臨床Ⅱ期試驗研究中納入了33例進(jìn)展期食管癌患者，發(fā)現(xiàn)厄羅替尼與FOLFOX6化療方案聯(lián)合應(yīng)用，PFS及中位OS分別為5.5個月(95%CI3.1～7.5個月) 和11.0個月(95%CI8.0～17.4個月)，效果較好，且不良反應(yīng)可耐受。在一項局部進(jìn)展期食管癌患者的臨床Ⅱ期試驗中也發(fā)現(xiàn)厄羅替尼與放化療聯(lián)用可明顯提高患者總體臨床有效率[8]。

2 針對人類表皮生長因子受體2(Her-2)的靶向治療

原癌基因Her-2基因定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質(zhì)量為185 kD的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性。在食管癌中，許多研究證實，Her-2在食管癌及胃食管結(jié)合部腫瘤中高表達(dá)，且Her-2過表達(dá)與5年病死率及短的OS相關(guān)[9]。曲妥珠單抗是抗Her-2的單克隆抗體，它通過附著在Her-2上來阻止人體表皮生長因子在Her-2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞生長。一項在日本進(jìn)行的臨床Ⅱ期試驗(ToGA)中，納入了101例胃癌及胃食管交界部食管癌患者，亞組分析發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用化療在Her-2陽性的日本患者中可提高OS。拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可同時抑制表皮生長因子受體1(ErbB1)和Her-2。在一項臨床試驗(TRIO-013/LOGIC 研究)中納入545例Her-2陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌、食管癌及胃食管結(jié)合部癌患者，隨機(jī)予以卡培他濱+奧沙利鉑聯(lián)合拉帕替尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示聯(lián)合拉帕替尼組與安慰劑組的中位OS分別為12.2個月和10.5個月(HR=0.91)，中位PFS分別為6.0個月和5.4個月(HR=0.86)，客觀有效率分別為53%和40%。亞組分析顯示，亞洲患者及<60歲患者的OS顯著改善。兩組毒性反應(yīng)相似，但聯(lián)合拉帕替尼組總腹瀉、皮膚毒性和3級以上腹瀉的發(fā)生率較高。

3 針對血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的靶向治療

VEGF是屬于血小板來源生長因子家族中的一員，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生有絲分裂和血管生成。在食管癌中，VEGF過表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)[10]，因此它可以作為腫瘤靶向治療的靶點。貝伐單抗是抗血管生成藥物的代表藥物，在一項Ⅱ期臨床試驗中，貝伐單抗與多西他賽、卡鉑和氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用提高了PFS及OS[11]。但在另外一項新近的臨床隨機(jī)、雙盲Ⅲ期對照試驗研究(AVATAR試驗)中納入202例進(jìn)展期胃癌及胃食管結(jié)合部腫瘤患者，貝伐單抗與鉑類藥物+卡培他濱化療聯(lián)用與化療+安慰劑組相比未發(fā)現(xiàn)PFS及OS明顯變化[12]。

美國食品藥品管理局2014年4月批準(zhǔn)人VEGF-2拮抗劑雷莫蘆單抗用于進(jìn)展期胃癌或胃食管連接部腺癌患者治療。該批準(zhǔn)令是基于一項全球性、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(REGARD試驗)結(jié)果，研究納入355例不能切除或轉(zhuǎn)移的胃癌或胃食管結(jié)合部癌癥患者，雷莫蘆單抗治療組患者中位OS為5.2個月，而安慰劑組為3.8個月，HR為0.78(P=0.047)，也顯著改善中位PFS，聯(lián)用雷莫蘆單抗治療后，PFS從1.3個月延長至2.1個月[13]。

還有一些酪氨酸激酶抑制劑，在阻斷RTK同時也阻斷VEGFR，如舒尼替尼、索拉菲尼等。在一項臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)索拉菲尼與多西他賽+順鉑聯(lián)用于胃癌及胃食管結(jié)合部癌，PFS及OS分別為5.8個月(90%CI5.4 ～ 7.4個月)、13.6個月(90%CI8.6～16.1個月)[14]。

4 針對間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(c-MET)的靶向治療

c-MET是一種肝細(xì)胞生長因子(HGF)受體，具有酪氨酸激酶活性，與HGF結(jié)合激活下游PI3K/AKT、mTOR和STAT3通路，是細(xì)胞增殖、分化和運(yùn)動的重要因素。目前認(rèn)為，c-MET擴(kuò)增與食管癌不良預(yù)后相關(guān)。Xu等[15]應(yīng)用免疫組化方法研究分析90例臨床食管鱗狀細(xì)胞癌患者，發(fā)現(xiàn)c-MET過表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)(OS: 253 d vs 422 d,P=0.011)。

Rilotumumab為一種完全人源化的中和HGF的單克隆抗體。近期公布的一項雙盲、隨機(jī)Ⅱ期研究提示,對于MET陽性的胃癌和胃食管結(jié)合部癌患者，抑制HGF/MET信號通路的新靶向藥物Rilotumumab聯(lián)合表阿霉素、順鉑、卡培他濱(ECX)方案與安慰劑聯(lián)合ECX方案相比，無意料之外的藥物安全事件發(fā)生，而療效更好。該研究納入來自全球43個研究中心、既往沒有接受過系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者121例，被隨機(jī)分配到3組(Rilotumumab 15 mg/kg組 40例；7.5 mg/kg組 42例；安慰劑組 39例)。中位PFS分別是15 mg/kg組 5.1個月，7.5 mg/kg 組 6.8個月，兩組聯(lián)合為5.7個月，安慰劑組4.2個月。任何級別的不良作用在Rilotumumab聯(lián)合組比安慰劑組多見，無意料之外的藥物安全事件發(fā)生。

5 其他靶向藥物

AXL受體酪氨酸激酶屬于AXL家族，其成員還包括Mer及Rse等幾個分子。AXL高表達(dá)與細(xì)胞存活、增殖及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可以通過激活MAPK/ERK和PI3K/AKT 通路發(fā)揮作用。有研究指出，AXL受體酪氨酸激酶高表達(dá)與食管癌相關(guān)，且與不良預(yù)后相關(guān)。在食管癌研究中發(fā)現(xiàn)，AXL在食管癌組織中高表達(dá)，且通過抑制c-ABL/p73信號傳導(dǎo)、凋亡及DNA損傷，導(dǎo)致食管癌細(xì)胞耐藥[16]。目前有關(guān)AXL的臨床前試驗正在進(jìn)行中，這對克服耐藥有積極作用。

AURKA基因編碼一個進(jìn)化上保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，是Aurora激酶家族成員之一。在有絲分裂中,AURKA通過參與中心體的分離和成熟以及紡錘體兩極的建立，在細(xì)胞周期中起著重要作用。它在食管癌中高表達(dá)且與不良預(yù)后相關(guān)。在動物試驗中發(fā)現(xiàn)一種AURKA 抑制劑(MLN8237)可抑制食管癌細(xì)胞株及移植瘤動物模型中腫瘤的生長。目前，有關(guān)其在腫瘤中的臨床試驗正在進(jìn)行中[17]。

6 結(jié)語

初步的臨床研究提示，尼妥珠單抗及酪氨酸激酶抑制劑存在一定的療效，雷莫蘆單抗可能提高食管腺癌的疾病控制率。如何多靶點聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物特別是單抗類藥物聯(lián)合新型細(xì)胞毒藥物以及聯(lián)合放療才能達(dá)到最佳療效，是將來研究的重點。另外分子靶向治療易產(chǎn)生耐藥，如何提前預(yù)防耐藥的產(chǎn)生也是一個重要的研究方向，這也需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究。通過更多的臨床試驗研究，有望把食管癌的治療推向新的階段，從而延長食管癌患者的生存期和提高其生存質(zhì)量。

[1] Cronin J, Mcadam E, Danikas A, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in high-grade dysplasia and adenocarcinoma of the esophagus and may represent a biomarker of histological progression in Barrett′s esophagus (BE) [J]. Am J Gastroenterol, 2011,106(1):46-56.

[2] Jiang D, Li X, Wang H, et al. The prognostic value of EGFR overexpression and amplification in Esophageal squamous cell Carcinoma [J]. BMC Cancer, 2015,12(15):377.

[3] Liu H, Yang W, Gao H, et al. Nimotuzumab abrogates acquired radioresistance of KYSE-150R esophageal cancer cells by inhibiting EGFR signaling and cellular DNA repair [J]. Onco Targets Ther, 2015,2(8):509-518.

[4] Kachnic LA, Moughan J, Suntharalingam M, et al. Patient-reported outcomes (PROs) in NRG Oncology/RTOG 0436: a phase 3 trial evaluating the addition of cetuximab to paclitaxel, cisplatin, and radiation for esophageal cancer treated without surgery [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016,10(1):S31.

[5] Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2013,14(6):490-499.

[6] Dutton SJ, Ferry DR, Blazeby JM, et al. Gefitinib for oesophageal cancer progressing after chemotherapy (COG): a phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled randomised trial[J]. Lancet Oncol, 2014,15(8):894-904.

[7] Wainberg ZA, Lin LS, Dicarlo B, et al. Phase Ⅱ trial of modified FOLFOX6 and erlotinib in patients with metastatic or advanced adenocarcinoma of the oesophagus and gastro-oesophageal junction [J]. Brit J Cancer, 2011,105(6):760-765.

[8] Li G, Hu W, Wang J, et al. Phase Ⅱ study of concurrent chemoradiation in combination with erlotinib for locally advanced esophageal carcinoma [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,78(5):1407-1412.

[9] Nagaraja V, Eslick GD. HER2 expression in gastric and oesophageal cancer: a meta-analytic review[J]. J Gastrointest Oncol, 2015,6(2):143-154.

[10] Kilic E, Schild SE, Thorns C, et al. Prognostic role of vascular endothelial growth factor and its receptor-1 in patients with esophageal cancer[J]. Anticancer Res, 2014,34(9):5221-5226.

[11] Shah MA, Jhawer M, Ilson DH, et al. Phase Ⅱ study of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma[J]. J Clin Oncol, 2011,29(7):868-874.

[12] Shen L, Li J, Xu J, et al. Bevacizumab plus capecitabine and cisplatin in Chinese patients with inoperable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: randomized, double-blind, phase Ⅲ study (AVATAR study)[J]. Gastric Cancer, 2015,18(1):168-176.

[13] Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2014,383(9911):31-39.

[14] Sun W, Powell M, O′dwyer PJ, et al. Phase Ⅱ study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG 5203[J]. J Clin Oncol, 2010,28(18):2947-2951.

[15] Xu Y, Peng Z, Li Z, et al. Expression and clinical significance of c-Met in advanced esophageal squamous cell carcinoma [J]. BMC Cancer, 2015,12(15):6.

[16] Hong J, Peng D, Chen Z, et al. ABL regulation by AXL promotes cisplatin resistance in esophageal cancer [J]. Cancer Res, 2013,73(1):331-340.

[17] Sehdev V, Peng D, Soutto M, et al. The aurora kinase A inhibitor MLN8237 enhances cisplatin-induced cell death in esophageal adenocarcinoma cells [J]. Mol Cancer Ther, 2012,11(3):763-774.

黃相麗(E-mail:1052172996@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.45.037

R795.4

A

1002-266X(2016)45-0108-03

2016-09-03)