盧健祥，袁衛(wèi)娟，陳亮明，馮彩蓮

(東莞市第五人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 東莞　523905)

?

131I治療前后初診毒性彌漫性甲狀腺腫患者血清CXC趨化因子配體10、白細(xì)胞介素6水平的變化及意義

盧健祥*，袁衛(wèi)娟，陳亮明，馮彩蓮

(東莞市第五人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣東 東莞523905)

目的：探討131I治療前后初診毒性彌漫性甲狀腺腫患者血清CXC趨化因子配體10(CXCL10)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平的變化及意義。方法：選取2014年2月—2015年2月100例初診毒性彌漫性甲狀腺腫患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組各50例。觀察組患者給予131I治療，對(duì)照組給予他巴唑治療，觀察2組患者治療前后CXCL10、IL-6水平變化情況。結(jié)果：治療前，2組患者IL-6、CXCL10、CXCL10/IL-6水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d后，對(duì)照組患者的CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6明顯上升，之后1、3、6個(gè)月逐漸下降，與治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療12個(gè)月時(shí)各指標(biāo)與治療前基本一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但明顯高于觀察組12個(gè)月時(shí)各指標(biāo)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療3 d后，觀察組患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6明顯上升，之后1、3、6個(gè)月逐漸下降，治療3 d，1、3個(gè)月后各指標(biāo)與治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且以上時(shí)間段觀察組患者IL-6、CXCL10水平均較對(duì)照組變化更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月時(shí)，觀察組患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6水平與治療前的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但與對(duì)照組同期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：131I初診毒性彌漫性甲狀腺腫效果較好，IL-6、CXCL10可作為評(píng)估指標(biāo)評(píng)估131I治療后的細(xì)胞平衡狀態(tài)，反映甲狀腺免疫反應(yīng)劇烈程度，但其與疾病預(yù)后關(guān)系仍需作進(jìn)一步研究。

CXCL10； 初診Graves ??；131I； IL-6

毒性彌漫性甲狀腺腫為常見的自身免疫性疾病，目前多認(rèn)為其發(fā)病與Th1/Th2細(xì)胞失衡有關(guān)，但也存在不同觀點(diǎn)。131I治療可改變甲狀腺組織免疫應(yīng)答，而細(xì)胞因子引起介導(dǎo)免疫反應(yīng)，故可作為免疫反應(yīng)標(biāo)志物。本研究探討了131I治療前后初診毒性彌漫性甲狀腺腫患者血清CXC趨化因子配體10(CXCL10)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平的變化及意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1資料來源

選取2014年2月—2015年2月東莞市第五人民醫(yī)院接收的100例毒性彌漫性甲狀腺腫患者，均符合《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺疾病的實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查》[1]中關(guān)于毒性彌漫性甲狀腺腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均未接受過糖皮質(zhì)激素、甲狀腺藥物及其他免疫抑制劑治療，排除其他感染性、免疫性疾病者。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組各50例。觀察組患者中，女性28例，男性22例；年齡18～78歲，平均(36.80±15.30)歲。對(duì)照組患者中，女性23例，男性27例；年齡19～79歲，平均(36.81±15.42)歲。2組患者年齡、性別等資料相似，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署了知情同意書。

1.3方法

治療前、治療3 d及1、3、6、12月后，2組患者于清晨空腹抽取肘靜脈血，血清分離后，-70 ℃保存，酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6、CXCL10[2]。觀察組患者治療前7 d停用含碘食物及藥物，囑患者晨起空腹口服3.7 MBq(100 μCi)的131I，計(jì)算服藥后2、4、24 h的甲狀腺攝131I率。治療劑量計(jì)算公式：每克甲狀腺組織攝取131I劑量×甲狀腺重量/24 h最高攝取131I率。最終劑量根據(jù)患者甲狀腺大小、年齡、甲狀腺內(nèi)軟硬度、并發(fā)癥情況、甲狀腺內(nèi)131I半衰期長短等因素調(diào)整。給藥前患者要禁食2 h以上，服用后注意休息、防止感染，治療后不予抗甲狀腺藥配合治療。對(duì)照組給予他巴唑治療，1次10 mg、1日3次，待甲狀腺功能恢復(fù)正常后劑量逐漸減少。2組患者均治療10周。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.12組患者治療前后不同時(shí)間段IL-6、CXCL10、CXCL10/IL-6比較

治療前，2組患者的IL-6、CXCL10、CXCL10/IL-6水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d后，對(duì)照組患者的CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6內(nèi)明顯上升，之后1、3、6個(gè)月逐漸下降，與治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，至治療12個(gè)月時(shí)各指標(biāo)與治療前基本一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但明顯高于觀察組12個(gè)月時(shí)各指標(biāo)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療3 d后，觀察組患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6明顯上升，之后1、3、6個(gè)月逐漸下降，治療3 d，1、3個(gè)月后各指標(biāo)與治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且以上時(shí)間段觀察組患者IL-6、CXCL10水平均較對(duì)照組變化更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月時(shí)，觀察組患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6水平與治療前的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但與對(duì)照組同期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

組別時(shí)間CXCL10/(ng/L)IL-6/(pg/ml)CXCL10/IL-6觀察組(n=50)治療前182.50±14.30112.50±9.601.69±0.13治療3d369.50±28.30*#194.50±18.40*#1.92±0.15*治療1月289.73±18.4*#171.50±16.40*#1.72±0.15*治療3月214.30±13.20*#142.30±10.40*#1.51±0.14*治療6月170.50±18.60#111.40±12.40#1.55±0.54#治療12月95.90±5.70*#95.30±7.40*#1.05±0.71*#對(duì)照組(n=50)治療前181.49±14.33112.49±9.611.68±0.15治療3d385.42±28.40*235.62±16.33*2.35±0.18*治療1月352.51±18.55*206.53±10.52*2.05±0.16*治療3月298.44±13.96*175.66±8.62*1.85±0.13*治療6月245.41±12.36*155.41±7.53*1.72±0.15*治療12月206.54±9.63125.64±6.521.69±0.12

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

Note: vs. before treatment，*P<0.05；vs. control group，#P<0.05

2.22組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組患者中，腎功能異常1例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低5例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%；觀察組患者中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.00%，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.680，P<0.05)。

3　討論

3.1131I治療毒性彌漫性甲狀腺腫

毒性彌漫性甲狀腺腫是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的一種，目前觀點(diǎn)認(rèn)為，其發(fā)病與免疫因素密切相關(guān)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞的不平衡可使免疫功能紊亂及甲狀腺濾泡細(xì)胞生長、分化的異常，并認(rèn)為Th1型細(xì)胞免疫也參與其發(fā)病[3-4]。目前，對(duì)于Th細(xì)胞作用機(jī)制尚不完全清楚，但認(rèn)為毒性彌漫性甲狀腺腫中Th2、Th1細(xì)胞因子升高，而對(duì)Th1/Th2失衡趨勢尚無定論。131I治療毒性彌漫性甲狀腺腫，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，致使甲狀腺濾泡細(xì)胞部分出現(xiàn)破裂，內(nèi)容物作為抗原進(jìn)入血液，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，同時(shí)甲狀腺內(nèi)其他免疫應(yīng)答在電離輻射損傷后被啟動(dòng)，使患者預(yù)后最終取決于免疫反應(yīng)方向[5-6]。

3.2毒性彌漫性甲狀腺腫應(yīng)用131碘治療對(duì)CXCL10、IL-6及CXCL10/IL-6水平的影響

CXCL10是一種炎性因子，與其受體CXC亞族趨化因子受體3結(jié)合后，趨化炎細(xì)胞增殖、浸潤，在Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)中起重要作用。原代培養(yǎng)甲狀腺細(xì)胞可被腫瘤壞死因子α刺激而產(chǎn)生CXCL10。毒性彌漫性甲狀腺腫患者甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞可高度表達(dá)CXCL10，提示毒性彌漫性甲狀腺腫免疫反應(yīng)可能與CXCL10有關(guān)[7-8]。本研究中，觀察組患者治療前CXCL10濃度為(182.50±14.30) ng/L，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9-10]，進(jìn)一步說明CXCL10在活化的T細(xì)胞遷移至甲狀腺組織中的重要作用，同時(shí)，經(jīng)131I治療后，短期其濃度進(jìn)一步升高，治療3 d時(shí)升至(369.50±28.30) ng/L，可能是電離輻射損傷使組織出現(xiàn)適應(yīng)性反應(yīng)造成炎癥反應(yīng)加劇，隨后出現(xiàn)下降，可能是甲狀腺功能恢復(fù)，其濃度逐漸下降，提示體內(nèi)炎癥狀態(tài)的改善，說明CXCL可反應(yīng)毒性彌漫性甲狀腺腫治療后免疫炎癥反應(yīng)狀。

IL-6為Th2型細(xì)胞因子，其在細(xì)胞間傳遞消息、T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖、活化及介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答等發(fā)揮重要作用[11-12]。正常情況下，甲狀腺濾泡細(xì)胞僅產(chǎn)生少量IL-6，但毒性彌漫性甲狀腺腫患者中可產(chǎn)生大量IL-6。本研究中，觀察組患者的IL-6水平為(112.50±9.60) pg/ml，可能是受到淋巴細(xì)胞的刺激，使甲狀腺濾泡細(xì)胞分泌大量IL-6，提示炎癥反應(yīng)較劇烈，131I治療后，短期內(nèi)繼續(xù)升高，治療1個(gè)月開始下降，治療12個(gè)月時(shí)降至(95.30±7.40)pg/ml，可能是隨著甲狀腺功能的恢復(fù)，炎癥反應(yīng)減輕，使IL-6水平逐漸下降，與文報(bào)道一致[13]，提示IL-6是毒性彌漫性甲狀腺腫免疫炎癥反應(yīng)狀態(tài)的另一評(píng)估指標(biāo)。

研究結(jié)果表明，Th1/Th2細(xì)胞平衡偏移在毒性彌漫性甲狀腺腫的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[13-15]。其常用藥物甲疏咪唑其可通過抑制CXCL10、γ-干擾素產(chǎn)生抑制Th1型免疫反應(yīng)，以Th2細(xì)胞應(yīng)答為主。本研究中發(fā)現(xiàn)CXCL10/IL-6比值明顯下降，至治療12個(gè)月時(shí)降至(1.05±0.71)，提示131I治療后，毒性彌漫性甲狀腺腫免疫網(wǎng)絡(luò)格局得到調(diào)整，Th1型轉(zhuǎn)化向Th2型[14-15]。

3.3131I治療初診毒性彌漫性甲狀腺腫的效果

131I是一種放射性藥物，進(jìn)入患者血液后，131I被甲狀腺組織高度攝取，其釋放的β射線可起到“放射性切除”甲狀腺組織的作用，達(dá)到治療疾病的目的。而β射線放射射程短，并不會(huì)對(duì)周圍器官造成損傷，因此安全性較高。本研究中，治療3 d后，觀察組患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6明顯上升，之后1、3、6個(gè)月逐漸下降，治療3 d，1、3個(gè)月后各指標(biāo)與治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且以上時(shí)間段觀察組患者IL-6、CXCL10水平均較對(duì)照組變化更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個(gè)月時(shí)，觀察組患者CXCL10、IL-6、CXCL10/IL-6水平與治療前的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但與對(duì)照組同期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，以上進(jìn)一步表明131I治療初診毒性彌漫性甲狀腺腫有效。觀察組患者不良反應(yīng)為2.00%，低于對(duì)照組的12.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明131I治療初診毒性彌漫性甲狀腺腫安全性更高。

綜上所述，131I初診毒性彌漫性甲狀腺腫效果較好，IL-6、CXCL10可作為評(píng)估指標(biāo)評(píng)估131I治療后的細(xì)胞平衡狀態(tài)，反映甲狀腺免疫反應(yīng)劇烈程度，但其與疾病預(yù)后的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，《中國甲狀腺疾病診治指南》編寫組.中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺疾病的實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46(8):697-702.

[2]李守杰.GD甲亢131I治療后血清CXCL10、IL-6水平的變化及相關(guān)性研究[D].泰安：泰山醫(yī)學(xué)院，2011.

[3]李健榕.Th17在難治性Graves病中的作用機(jī)制[D].福州：福建醫(yī)科大學(xué)，2011.

[4]盧曉婷.初發(fā)Graves病131碘治療前后血清CXCL10、Il-6、ICAM-1的動(dòng)態(tài)變化及意義[D].泰安：泰山醫(yī)學(xué)院,2014.

[5]李燕，覃偉武，李秀瓊，等.血清TRAb水平與Graves病患者131I治療后早發(fā)甲減的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2012，52(11):76-77.

[6]閔迅，王靖瑜，陳莉，等.Graves病患者血清白細(xì)胞介素及超敏-C反應(yīng)蛋白的變化及意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2010，7(24):2694-2695.

[7]王鵬，丁慧，陳穎，等.白藜蘆醇對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠趨化因子CCR5、CXCL10的影響[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29(11):986-990.

[8]李守杰，高冠起，馬玉華，等.初發(fā)Graves病131I治療早期血清CXCL10、IL-6的變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2011，51(17):55-56.

[9]李霞，欒樹榮，耿秀英，等.血清白細(xì)胞介素-6測定在Graves病中的臨床意義[J].中國綜合臨床，2010，26(6):603-605.

[10]方文珠，羅章偉，林敏華，等.131I治療對(duì)Graves病眼病患者血清細(xì)胞因子水平的影響[J].中國臨床醫(yī)學(xué)，2010，17(2):264-266.

[11]任曉華，蔣波涌.抗甲狀腺藥物影響Graves病患者外周血細(xì)胞因子水平的表達(dá)[J].放射免疫學(xué)雜志，2010，23(1):14-16.

[12]唐喜香，穆攀偉，王曼曼，等.白細(xì)胞介素2、6和17水平與甲狀腺相關(guān)性眼病患者病情活動(dòng)度的相關(guān)性研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2015，31(11):946-950.

[13]甘佳，毛紹蓉，唐小玲，等.Graves病患者131I聯(lián)合碳酸鋰治療前后TNF-α和IL-6的變化及臨床意義[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，10(3):350-353.

[14]楊自更，張陽，嚴(yán)紅艷，等.Graves病患者治療前后血清IL-2、IL-6和TGF-β的變化及臨床意義[J].放射免疫學(xué)雜志，2011，24(4):406.

[15]劉亮，楊玉紅，潘佳秋，等.131I治療Graves病致甲狀腺功能減退進(jìn)程中IL-6變化的意義[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2014，37(3):93-94.

Clinical Significance and Level Changes of CXCL10 and IL-6 Before and After Graves Disease131I Treatment

LU Jianxiang， YUAN Weijuan， CHEN Liangming， FENG Cailian

(Dept.of Isotopic Laboratory, the Fifth People’s Hospital of Dongguan, Guangdong Dongguan 523905, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical significance and level changes of CXCL10 and IL-6 before and after graves disease131I treatment. METHODS: 100 patients with graves disease admitted from Feb. 2014 to Feb. 2015 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 50 cases in each. The observation group were treated with131I, while the control group were given tapazole. The level changes of CXCL10 and IL-6 in two groups were observed before and after treatment. RESULTS: Before treatment, there was no statistical significance between two groups in levels of IL-6, CXCL10 and CXCL10/IL-6(P>0.05). After treatment of 3d, the levels of IL-6, CXCL10 and CXCL10/IL-6 in observation group significantly increased, yet decreased gradually in the following 1, 3 and 6 months, compared with after treatment, the difference was statistically significant (P<0.05). There was no statistical significance in indicators before and after treatment of 12 months (P>0.05), yet the indicators in control group were higher than that in observation control group, the difference was statistically significant (P<0.05). After treatment of 3 d, the levels of CXCL10, IL-6 and CXCL10/IL-6 in observation group significantly increased, yet decreased gradually in the following 1, 3 and 6 months, with statistically significant difference (P<0.05); and the levels of CXCL10, IL-6 and CXCL10/IL-6 in observation group changed more significantly than that in control group, with statistically significant difference (P<0.05). After treatment of 6 months, there was no statistical significance in the observation group in the levels of CXCL10, IL-6 and CXCL10/IL-6 before and after treatment of 12 months (P>0.05), while compared with control group, the difference was statistically significant (P<0.05). The incidence rate of adverse drug reaction of observation group was significantly lower than that in the control group, the difference was statistically significant (P<0.05).CONCLUSIONS: The effects of131I in treatment of graves disease is significant, IL-6 and CXCL10 can be used to evaluate the Th1/Th2 cell equilibrium state after131I treatment, which can reflect the immune response of thyroid gland. However, it still needs to make a further study on its correlation with the prognosis.

CXCL10; Graves disease;131I; IL-6

2016-01-04)

R977.1+4

A

1672-2124(2016)07-0902-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.014

*副主任醫(yī)師。研究方向:頑固性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的131I治療等。E-mail:0769ljx@sina.com