張益欽，謝根英，辜雅莉，吳小紅

(1.廈門市海滄醫(yī)院藥劑科，福建 廈門　361026； 2.廈門長庚醫(yī)院藥劑科，福建 廈門　361028)

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135例氟喹諾酮類抗菌藥物致不良反應(yīng)

張益欽1*，謝根英1，辜雅莉2，吳小紅1

(1.廈門市海滄醫(yī)院藥劑科，福建 廈門361026； 2.廈門長庚醫(yī)院藥劑科，福建 廈門361028)

目的：了解氟喹諾酮類抗菌藥物在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，提醒臨床警惕該類藥物的不良反應(yīng)，促進(jìn)合理用藥。方法：對廈門市海滄醫(yī)院2012—2015年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到的氟喹諾酮類抗菌藥物所致的不良反應(yīng)進(jìn)行整理和分析。結(jié)果：135例發(fā)生藥品不良反應(yīng)的患者中，≥60歲36例，占26.67%；涉及3種氟喹諾酮類抗菌藥物，主要為莫西沙星，其次為左氧氟沙星，再次為環(huán)丙沙星；口服給藥73例，靜脈給藥62例；氟喹諾酮類抗菌藥物的主要不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其次為消化道癥狀及過敏反應(yīng)等。結(jié)論：氟喹諾酮類抗菌藥物引起的不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)藥品的用法與用量、禁忌證、注意事項、不良反應(yīng)、聯(lián)合用藥、特殊人群用藥等信息使用氟喹諾酮類抗菌藥物，密切觀察患者病情變化，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后及時停藥或更換藥物并對癥處理，提高用藥合理性。

氟喹諾酮類； 抗菌藥物； 藥品不良反應(yīng)

氟喹諾酮類抗菌藥物可選擇性地抑制敏感革蘭陰性菌DNA回旋酶A亞單位的切割封口活性，同時也能阻斷革蘭陽性菌的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ的解旋活性，導(dǎo)致細(xì)菌死亡而發(fā)揮殺菌作用[1]。其具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、口服吸收好、組織濃度高、與其他抗菌藥物無交叉耐藥性、不良反應(yīng)相對較少等特點，已成為治療細(xì)菌感染性疾病的主要藥物。2013年我國抗感染藥致嚴(yán)重不良反應(yīng)報告中，氟喹諾酮類抗菌藥物致不良反應(yīng)報告數(shù)排序居第4位，而在國家基本藥物致不良反應(yīng)/事件報告中，左氧氟沙星致不良反應(yīng)/事件報告數(shù)排序居第1位[2]。2014年4月，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《抗生素耐藥：全球監(jiān)測報告》指出，大腸埃希菌對氟喹諾酮類抗菌藥物在全球范圍內(nèi)廣泛耐藥且耐藥率高[3]?，F(xiàn)對廈門市海滄醫(yī)院(以下簡稱“我院”)2012—2015年氟喹諾酮類抗菌藥物致不良反應(yīng)報告進(jìn)行回顧性統(tǒng)計分析，報告如下。

1　資料與方法

資料來源于2012—2015年我院1 078例藥品不良反應(yīng)報告，其中，抗菌藥物引起的不良反應(yīng)369例，占藥品不良反應(yīng)報告總數(shù)的比例最高，為34.23%；氟喹諾酮類抗菌藥物致不良反應(yīng)135例，占藥品不良反應(yīng)報告總數(shù)的12.52%，占抗菌藥物不良反應(yīng)報告數(shù)的比例最高，為36.59%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測中心方法[4]、諾氏評估量表[5]，按患者性別、年齡，給藥時間、藥品種類、給藥途徑、不良反應(yīng)癥狀、處置措施、轉(zhuǎn)歸等，對135例氟喹諾酮類抗菌藥物致不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2　結(jié)果

2.1氟喹諾酮類抗菌藥物致不良反應(yīng)報告的基本情況

135例使用氟喹諾酮類抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的患者中，女性73例，男性62例；年齡22～93歲，平均47歲。其中60歲以上患者36例，占氟喹諾酮類抗菌藥物致不良反應(yīng)報告數(shù)的26.67%。報告來源方面，門診82例，住院病房52例，急診1例。其中113例報告來自呼吸內(nèi)科，占83.70%，其余來自泌尿外科、消化科等。

2.23種氟喹諾酮類抗菌藥物引發(fā)不良反應(yīng)的給藥途徑分布

我院現(xiàn)有3種氟喹諾酮類抗菌藥物，6個品規(guī)(左氧氟沙星片及左氧氟沙星注射液、環(huán)丙沙星片及環(huán)丙沙星注射液、莫西沙星片及莫西沙星注射液)。引發(fā)不良反應(yīng)的氟喹諾酮類抗菌藥物主要為莫西沙星和左氧氟沙星，口服給藥的病例數(shù)稍多于靜脈給藥，見表1。

表1　3種氟喹諾酮類抗菌藥物引發(fā)不良反應(yīng)的給藥途徑分布Tab 1　Distribution of route of administration of three kinds of fluoroquinolones that induce ADR

2.3氟喹諾酮類抗菌藥物各品種致不良反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)分布

135例氟喹諾酮類抗菌藥物致不良反應(yīng)中，輕度109例，中度25例，重度1例。大部分不良反應(yīng)表現(xiàn)為單一癥狀，少數(shù)表現(xiàn)為多種癥狀，累及2～3個器官和(或)系統(tǒng)，見表2。其中，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)最多，以頭暈、頭痛、失眠、手抖、胡言亂語多見，嚴(yán)重者表現(xiàn)為譫妄、癲癇；其次為消化系統(tǒng)反應(yīng)，以胃腸道不適(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)及氨基轉(zhuǎn)移酶升高多見；再次為變態(tài)反應(yīng)，以全身皮疹、瘙癢為主；另外，心血管系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)為高血壓、胸悶、室性心動過速、心悸等，呼吸系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)為氣喘、胸悶，血液系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)為血小板減少癥、靜脈炎，亦有伴隨跟腱疼痛。

2.4氟喹諾酮類抗菌藥物致不良反應(yīng)的處理

135例氟喹諾酮類抗菌藥物致不良反應(yīng)中，可耐受的有24例；停藥的有49例；更換藥物的有43例；減慢給藥速度的有4例(滴注速度控制在20～40滴/min以下)；對癥處理的有15例，如給予雙八面體蒙脫石散緩解腹瀉、比索洛爾降壓、甲潑尼龍緩解皮膚過敏癥狀等。報告中氟喹諾酮類抗菌藥物的用量均為常規(guī)治療劑量。莫西沙星臨床1日給藥1次；因感染性疾病而接受左氧氟沙星片治療的患者一般使用劑量為250～750 mg、1日1次，常規(guī)500 mg、1日1次，療程3～7 d，平均療程5 d。其中1例患者因右下肺炎使用左氧氟沙星注射液750 mg、100 ml/h、靜脈滴注，患者出現(xiàn)靜脈炎，局部皮膚發(fā)紅明顯，無明顯疼痛和瘙癢，減慢滴注速度至60 ml/h后，患者癥狀消失，可耐受。可見，單次大劑量、快速靜脈滴注可引起不良反應(yīng)，改變給藥速度可減少不良反應(yīng)發(fā)生。

表2　氟喹諾酮類抗菌藥物各品種致不良反應(yīng)累及器官和 (或)系統(tǒng)分布Tab 2　Distribution of ADR induced by different kinds of fluoroquinolones involved organs and(or) system

3　討論

氟喹諾酮類抗菌藥物在臨床上主要用于治療泌尿生殖道、胃腸道、呼吸道及皮膚軟組織感染等。近年來，隨著臨床研究的深入，其臨床應(yīng)用也不斷拓寬，但也使對該類藥物耐藥的菌株產(chǎn)生。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》，左氧氟沙星、莫西沙星等可用于肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等，以及肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致的社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)。氟喹諾酮類抗菌藥物治療CAP有以下優(yōu)勢：(1)可同時覆蓋CAP常見細(xì)菌及非典型致病原(肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌)；(2)單用與β-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的療效相似，并可降低重癥CAP患者的病死率；(3)其藥動學(xué)/藥效學(xué)特性允許1日給藥1次，更方便施行序貫療法，如莫西沙星靜脈滴注/口服序貫療法治療CAP,其效果與頭孢曲松+左氧氟沙星相當(dāng)[6-7]。此外，亦可用于革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染。氟喹諾酮類抗菌藥物在尿液或泌尿生殖系統(tǒng)組織中的濃度較高、有效濃度持續(xù)時間較長，故可廣泛用于泌尿、生殖系統(tǒng)感染；其對志賀菌屬所致的腸道感染療效好，對細(xì)菌性腹瀉、重癥痢疾的治療效果優(yōu)于氨基糖苷類及頭孢菌素類抗菌藥物，是治療傷寒沙門菌感染的首選藥物[8]。

3.1氟喹諾酮類抗菌藥物致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

本調(diào)查結(jié)果顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)為氟喹諾酮類抗菌藥物主要的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、手抖，嚴(yán)重者表現(xiàn)為癲癇、譫妄。該類藥物因氟原子的引入，脂溶性較強(qiáng)，能透過血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織，容易引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，個別可導(dǎo)致痙攣和癲癇發(fā)作。本調(diào)查中，引發(fā)癲癇2例，其中需急救者1例。該患者既往有癲癇病史，此次因肺部感染給予左氧氟沙星片口服治療，用藥當(dāng)晚出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，口吐白沫，并出現(xiàn)深度昏迷，“120”急診入院給予抗癲癇治療后好轉(zhuǎn)。另一例患者為80歲老年男性，有腦部外傷史，因肺部感染給予左氧氟沙星注射液0.6 g、靜脈滴注，后患者出現(xiàn)精神異?？簥^、胡言亂語，第2日繼續(xù)靜脈滴注仍出現(xiàn)類似情況，故停藥并更換藥物治療。氟喹諾酮類抗菌藥物可抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸與受體結(jié)合而使中樞神經(jīng)興奮性增高，可導(dǎo)致痙攣和癲癇發(fā)作，特別是與茶堿或非甾體抗炎藥聯(lián)用更為常見。臨床有腦部外傷、癲癇病史等患者應(yīng)避免使用氟喹諾酮類抗菌藥物。

3.2氟喹諾酮類抗菌藥物致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

本調(diào)查中，氟喹諾酮類抗菌藥物致胃腸道不良反應(yīng)及肝腎損害的發(fā)生率為22.46%。一般的胃腸道反應(yīng)為氟喹諾酮類抗菌藥物最常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為上腹不適、食欲缺乏、噯氣、惡心、嘔吐、腹瀉及血清氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮、肌酐升高等[9]。癥狀一般較輕，停藥后可消失。本調(diào)查中，中度消化系統(tǒng)反應(yīng)5例，其中氨基轉(zhuǎn)移酶升高3例，給予硫普羅寧治療后癥狀好轉(zhuǎn)，其余2例表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉，對癥治療后好轉(zhuǎn)。

3.3氟喹諾酮類抗菌藥物致變態(tài)反應(yīng)

氟喹諾酮類抗菌藥物致變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚損害，瘙癢、皮疹等過敏癥狀，發(fā)生率為15.22%。其中，中度變態(tài)反應(yīng)11例，給予抗過敏藥等對癥處理后好轉(zhuǎn)。與其他抗菌藥物相比，氟喹諾酮類抗菌藥物引起的過敏反應(yīng)發(fā)生率較低，且一般不會引起過敏性休克等嚴(yán)重過敏癥狀。幾乎所有氟喹諾酮類抗菌藥物都有光毒性，表現(xiàn)為暴露在太陽光下的皮膚區(qū)域出現(xiàn)從中度紅斑到嚴(yán)重大皰疹，因此，患者服藥期間應(yīng)避免直接暴露于陽光下，一旦發(fā)生類似不良反應(yīng)，停藥或更換藥物及對癥處理后可緩解。

3.4氟喹諾酮類抗菌藥物致其他不良反應(yīng)

(1)藥品說明書“警告”項中提示，氟喹諾酮類抗菌藥物有致跟腱斷裂風(fēng)險，文獻(xiàn)報道強(qiáng)調(diào)對>60歲患者、聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)激素患者以及腎臟、心臟和肺移植患者，該類藥物相關(guān)跟腱炎和跟腱斷裂的風(fēng)險將進(jìn)一步增加?；颊呷舫霈F(xiàn)相關(guān)跟腱紅腫、疼痛等，應(yīng)立即停藥并就診。氟喹諾酮類抗菌藥物可使QT間期延長，也使QTC延長，進(jìn)而引發(fā)心律失常，表現(xiàn)為血壓升高或降低、心動過速，嚴(yán)重者可致心肌梗死等。因此，心臟病及高血壓病患者應(yīng)慎用氟喹諾酮類藥物。(2)靜脈注射氟喹諾酮類抗菌藥物還有可能導(dǎo)致注射部位疼痛及靜脈炎。國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2013年11月25日發(fā)布的第58期藥品不良反應(yīng)信息通報《關(guān)于氟喹諾酮類藥品的嚴(yán)重不良反應(yīng)》中提出，應(yīng)用氟喹諾酮類抗菌藥物時應(yīng)注意以下不良反應(yīng)的發(fā)生：重癥肌無力加重、不可逆轉(zhuǎn)的周圍神經(jīng)病變、影響糖尿病患者的血糖控制水平[10]。Chou等[11]共調(diào)查了2006—2007年11月78 433例接受抗菌藥物治療的糖尿病患者的相關(guān)情況，結(jié)果顯示，糖尿病患者口服氟喹諾酮類抗菌藥物可能是出現(xiàn)血糖異常的原因，其中莫西沙星導(dǎo)致血糖異常的風(fēng)險最高。(3)新的不良反應(yīng)：文獻(xiàn)報道，氟喹諾酮類抗菌藥物有可能引發(fā)青光眼[12]、視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險[13]。

綜上所述，氟喹諾酮類抗菌藥物雖廣泛應(yīng)用于臨床，其致細(xì)菌性耐藥已被經(jīng)常報道[14]。臨床應(yīng)加強(qiáng)對抗菌藥物合理應(yīng)用的監(jiān)管，藥師需嚴(yán)格按照藥品的用法與用量、禁忌證、注意事項、不良反應(yīng)、聯(lián)合用藥、特殊人群用藥等信息審核處方，臨床用藥過程中需密切觀察患者病情變化，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)后及時停藥或更換藥物并對癥處理，保障患者安全用藥。

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135 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Fluoroquinolones Antibiotics

ZHANG Yiqin1, XIE Genying1, GU Yali2, WU Xiaohong1

(1.Dept.of Pharmacy, Xiamen Haicang Hospital, Fujian Xiamen 361026, China; 2.Dept.of Pharmacy, Xiamen Changgeng Hospital, Fujian Xiamen 361028, China)

OBJECTIVE：To investigate the occurrence of adverse drug reactions(ADR) induced by fluoroquinolones antibiotics in clinic, so as to provide some tips for the clinic to attach more importance to the adverse drug reactions and promote the rational drug use. METHODS: ADR cases induced by fluoroquinolones antibiotics

by ADR monitoring center of Xiamen Haicang Hospital during 2012-2015 were statistically analyzed. RESULTS: Of the 135 cases, 36 cases were ≥60 years old, accounting for 26.67%; including three kinds of fluoroquinolones antibiotics, and moxifloxacin dominated the first place, followed by levofloxacin and ciprofloxacin. 73 cases were induced by oral administration, and 62 cases were induced by intravenous administration. The main manifestations of ADR induced by fluoroquinolones antibiotics were central nervous system symptoms, followed by gastrointestinal symptoms and anaphylactic reactions, etc.. CONCLUSIONS: The incidence of ADR induced by fluoroquinolones antibiotics is relatively high, the clinic should strictly apply fluoroquinolones antibiotics according to the information of usage and dosage, contraindications, matters need attention, ADR, drug combination and medication of special crowd. Meanwhile, the clinic should closely observe the changes of patients’ conditions, timely withdrawal drugs and give symptomatic treatment to the patients, so as to improve the rationality of drug use.

Fluoroquinolones; Antibiotics; ADR

2016-02-16)

R969.3；R978.1

A

1672-2124(2016)07-0986-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.045

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、藥物咨詢。E-mail：56939071@qq.com