郭 芳，譚詩云，羅和生，吳鵬波，舒泳翔，王明珠，張 國

1. 武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060； 2. 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

IL-17A基因多態(tài)性與自身免疫性疾病易感性關系的Meta分析

郭 芳1，譚詩云1，羅和生1，吳鵬波1，舒泳翔1，王明珠1，張 國2

1. 武漢大學人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060； 2. 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

目的 探討IL-17A基因多態(tài)性與自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)易感性的關系。方法 計算機檢索數(shù)據(jù)庫，收集有關IL-17A基因多態(tài)性與AID易感性病例-對照研究，文獻相關數(shù)據(jù)進行Meta分析，以病例組與對照組IL-17A基因多態(tài)性不同位點各種基因模型的比值比(OR)及95%CI為效應指標，并根據(jù)研究病種進行亞組分析。結果 共14項研究符合納入標準。Meta分析表明IL-17A rs2275913G/C多態(tài)性與AID易感性無明顯相關性[AAvsGG：OR=0.963，95%CI：0.862～1.076，P=0.508；GAvsGG：OR=0.913，95%CI：0.741～1.126，P=0.395；GA/AAvsGG：OR=0.960，95%CI：0.868～1.062，P=0.431；AAvsGG/GA：OR=1.015，95%CI：0.916～1.124，P=0.781]。亞組分析表明IL-17A rs2275913G/C多態(tài)性與炎性腸疾病易感性無明顯相關性。結論 IL-17A rs2275913G/C多態(tài)性與自身免疫性疾病無明顯相關性。

IL-17A；基因多態(tài)性；自身免疫性疾??；易感性；Meta分析

自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)是指機體在某些致病因子的作用下T淋巴細胞和B淋巴細胞活化紊亂時自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損害引起的一組疾病。近年來，隨著人們生活節(jié)奏的加快，AID發(fā)病率明顯上升。目前AID尚無確切有效的治療藥物，傳統(tǒng)的糖皮質激素和免疫抑制劑適時應用雖然能夠有效控制病情，提高患者生存率,但長期使用會增加糖尿病和心血管疾病患病風險等，AID嚴重時可影響患者生活質量，甚或威脅生命。因而進一步了解AID發(fā)病機制以便找到更好的治療方法顯得尤為重要。AID發(fā)病機制極其復雜，現(xiàn)已明確AID發(fā)病與心理、感染、遺傳等因素密切相關[1]。隨著近年來基因檢測相關技術的快速發(fā)展，基因多態(tài)性已經(jīng)成為AID發(fā)病機制領域研究的一大熱點[2-4]。IL-17A在傳遞信息激活調節(jié)免疫細胞及炎癥反應中起重要作用。鑒于IL-17A可能在AID中起作用,近年來IL-17A基因多態(tài)性與AID的易感性成為臨床及流行病學研究的焦點。但由于單個研究樣本量小和地區(qū)差異，導致各研究結論不一，為解決這些分歧，現(xiàn)對已發(fā)表的相關研究進行Meta分析，以明確IL-17A基因位點多態(tài)性與AID易感性。

1 資料與方法

1.1 文獻收集 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed及中文數(shù)據(jù)庫CBM、CNKI、萬方、維普，檢索時間均為1990年6月-2014年9月。英文檢索式：“autoimmune disease or AID”和“mutation or variant or polymorphism”和“IL-17A”；中文檢索式：“自身免疫性疾病”和“基因多態(tài)性或突變”和“IL-17A”。文種限中、英文，手工檢索相關學術期刊。

1.2 文獻納入和排除標準 納入標準：(1)涉及IL-17A多態(tài)性與AID易感性相關的文獻；(2)所有納入研究均為公開發(fā)表的病例對照或巢式病例對照；(3)全文發(fā)表；(4)文獻中數(shù)據(jù)完整，能直接或間接提供統(tǒng)計指標OR及95%CI。排除標準：(1)研究未設立對照組；(2)具體數(shù)據(jù)描述不清；(3)重復報道；(4)AID相關的綜述及動物實驗。

1.3 資料提取和質量評價 由2位評價者獨立根據(jù)納入標準對檢索文獻進行篩選，若存在分歧通過討論達成一致。2位評閱人獨立完成對原始文獻信息收集。文獻信息：第一作者姓名、出版年份、國家、病例組和對照組基因型分布及其頻率。根據(jù)文獻對納入研究進行質量評價[5]。質量指標包括：(1)樣本量是否充分；(2)病例診斷是否清楚；(3)病例組和對照組匹配情況；(4)對照組基因型分布是否符合H-W遺傳平衡定律；(5)基因檢測方法是否合理；(6)數(shù)據(jù)是否充分。以上6項，每滿足一項記為1分，其中總分≥3分者為質量可靠。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用Stata 13.0軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性；各研究結果間的異質性檢驗采用Q檢驗和P統(tǒng)計量，P<0.05提示各研究間存在異質性，I2用來衡量異質性大小程度，若各研究結果間不存在異質性，合并采用固定效應模型計算OR值；反之采用隨機效應模型，合并效應OR值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。依次排除單個文獻進行敏感性分析，觀察合并效應是否改變，Begger森林圖對稱性及Egger檢驗判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據(jù)中英文檢索式初檢出文獻126篇，經(jīng)閱讀文題和摘要初篩，排除不符合文獻80篇，進一步查找和閱讀全文復篩，排除文獻20篇，最終納入9篇文獻[6-14]。所有納入研究均為病例對照研究。納入研究的基本特征見表1。其中涉及AID包括潰瘍性結腸炎、克羅恩病、多發(fā)性硬化、彌漫性毒性甲狀腺腫、橋本氏甲狀腺炎、白塞病、視神經(jīng)脊髓炎、小柳原田病、類風濕性關節(jié)炎、重癥肌無力。涉及國家主要包括中國、韓國、日本、挪威。此外所有納入研究質量評分大于6分，提示文獻質量較好。

表1 納入文獻一般情況

Tab 1 The general data of included studies

作者疾病地區(qū)年份病例組GGGCCC對照組GGGCCCH-W平衡文獻質量Nordang等[14]RA挪威20093964281143354611240.0799Kim等[10]BD韓國201252622781119590.2318Arisawa等[6]UC日本200834611696136160.3678Shu等[13]VKH中國20109020389114214840.3676Shu等[13]BD中國201011119556114214840.3676Kim等[12]CD韓國2011551024480119590.2517Kim等[12]UC韓國201190013642080119590.2517Wang等[11]NMO中國20111428103966260.9399Wang等[11]MS中國20112731113966260.9396Yan等[9]GD中國20121151624983101400.3405Yan等[9]HT中國2012571022383101400.3406Hayashi等[8]UC中國2013699835197230480.1066Zhang等[7]UC中國2013801335678134570.9696Zhang等[7]CD中國201323411978134570.9696

注：RA：類風濕關節(jié)炎；BD：白塞?。籙C：潰瘍性結腸炎；VKH：小柳原田?。籆D：克羅恩??；NMO：視神經(jīng)脊髓炎；MS：多發(fā)性硬化；GD：Graves?。籋T：橋本甲狀腺炎。

2.2 Meta分析結果 IL-17A rs2275913G/C基因位點多態(tài)性與AID無明顯相關性(見圖1)。亞組分析表明rs2275913G/C多態(tài)性與炎性腸疾病易感性無明顯相關性(見表2)。

2.3 發(fā)表偏倚分析 如圖2所示，在總體人群中IL-17A rs2275913G/C位點4種基因模型Meta分析中，Begg’s漏斗圖及Egger’s檢驗提示僅發(fā)現(xiàn)IL-17A rs2275913G/C位點AAvsGG(P=0.009)模型和GAvsGG(P=0.007)分析時存在發(fā)表偏倚。

2.4 敏感性分析 依次單獨剔除1篇文獻后，以檢測結果的穩(wěn)定性。除IL-17A rs2275913G/C位點AA/GAvsGG模型在剔除Shu等[13]關于白塞病研究后結果改變。其他Meta分析結果未見明顯改變，提示Meta分析結果相對穩(wěn)定(見圖3)。

表2 亞組分析結果

Tab 2 Results of subgroups analysis

parameterNO關聯(lián)性檢驗OR(95%CI)Z值P值異質性檢驗χ2值I2(%)P值Egger’stestAID AAvs.GG150.963(0.862～1.076)0.660.50816.9417.30.2590.287 GAvs.GG150.913(0.741～1.126)0.850.395103.1886.40.0000.927 GA/AAvs.GG150.960(0.868～1.062)0.790.43130.8654.60.0060.481 AAvs.GG/GA151.015(0.916～1.124)0.280.78118.4123.90.1890.858IBD AAvs.GG50.992(0.814～1.209)0.080.9377.7748.50.100.192 GAvs.GG50.761(0.388～1.490)0.800.42584.5895.30.000.537 GA/AAvs.GG50.912(0.675～1.230)0.610.54523.9683.30.000.208 AAvs.GG/GA51.176(0.980～1.411)1.740.0814.449.80.350.884

圖1 IL-17A rs2275913G/C多態(tài)性與AID易感性關系的Meta分析(AAvsGG森林圖)

Fig 1 Association between IL-17A gene polymorphism and susceptibility of autoimmune disease: a Meta-analysis (The forest plot of AAvsGG)

3 討論

Th17細胞是近年發(fā)現(xiàn)的新型細胞，現(xiàn)已證實Th17在變態(tài)反應性疾病及某些AID中發(fā)揮著重要作

用[15]。Th17細胞主要分泌包括IL-17在內(nèi)的眾多細胞因子。在AID中，Th17主要通過分泌IL17-F、IL-17A誘導多種炎癥因子和炎癥趨化因子的表達，進而介導炎癥反應在AID發(fā)生、發(fā)展中起著至關重要的作用[16-17]。近年來隨著人們生活節(jié)奏加快，社會壓力加大，AID發(fā)病率大大上升。AID的研究逐漸成為醫(yī)藥領域關注的一個熱點。目前傳統(tǒng)AID治療方式副作用較大，限制其廣泛而持久應用，而生物制劑價格昂貴且安全性有待進一步論證。一般而言，AID病情較輕，進展緩慢，然而少數(shù)患者可在病情持續(xù)存在后進展成威脅生命的疾病。因而明確AID的發(fā)病機制，以期找到AID的治療的切入點和拓寬藥物開發(fā)思路。

目前，國內(nèi)外很多研究證實IL-17A基因多態(tài)性與AID發(fā)病密切相關，本文通過Meta分析顯示IL-17A多態(tài)性與AID易感性無明顯相關性。Meta分析異質性檢驗顯示IL-17A各位點的研究異質性較大，異質性的產(chǎn)生原因較多，其中同種基因某位點多態(tài)性與不同疾病關聯(lián)性分析是研究異質性的重要來源之一；理論上可以通過根據(jù)不同疾病進行亞組分析研究間存在的異質性進行合理解釋和分析，但考慮每種AID與某位點多態(tài)性病例-對照數(shù)量有限，亞組分析不予以考慮。發(fā)表偏倚是影響Meta分析結果的一個可靠性因素，本文分析未見任何發(fā)表偏倚存在。敏感性分析也提示Meta分析結果相對穩(wěn)定。分析結果表明該Meta分析結果相對較為可靠。

圖2 AA vs GG(A)及GA vs GG(B)發(fā)表偏倚

圖3 AA vs GG(A)及GA vs GG(B)敏感性分析

本研究通過Meta分析解決單個研究樣本量小和地區(qū)差異等問題，但也存在以下不足：(1)本Meta分析只檢索了國內(nèi)外幾個代表性數(shù)據(jù)庫，檢索語言僅為中文和英文，且只限于公開發(fā)表的文獻，影響了納入研究的全面性；(2)納入研究的人群主要分布在中國、韓國、日本等亞洲國家，僅少數(shù)研究還涉及到波蘭、挪威歐洲國家，因而研究很大程度上代表的是IL-17A多態(tài)性對亞洲人群AID易感性的影響；(3)飲食和社會環(huán)境是影響AID易感性的重要因素，本文納入病例-健康對照組的研究往往忽略上述因素。因此，由于存在以上局限性，為進一步明確IL-17A多態(tài)性與AID易感性的內(nèi)在聯(lián)系，尚需開展更多樣本量更大、設計更嚴謹?shù)难芯俊?/p>

[1]Liang Y, Yang ZX, Zhong RQ. The progress of pathogenesis of autoimmune disease [J]. Chin J Lab Med, 2012, 35(3): 197-201. 梁艷, 楊再興, 仲人前. 自身免疫性疾病發(fā)病機制研究進展[J]. 中華檢驗醫(yī)學雜志, 2012, 35(3): 197-201.

[2]Liu J, Cen H, Ni J, et al. Association of IL-21 polymorphisms (rs907715, rs2221903) with susceptibility to multiple autoimmune diseases: a meta-analysis [J]. Autoimmunity, 2015, 48(2): 108-116.

[3]Xu J, Zhang YC, Sun HS, et al. Meta-analysis of association between peptidylarginine deiminase IV gene and rheumatoid arthritis [J]. Chin J Rheumatol, 2012, 16(6): 406-410. 許菁, 張源潮, 孫紅勝, 等. 肽?；彼崦搧啺泵?基因與類風濕關節(jié)炎關聯(lián)研究的Meta分析[J]. 中華風濕病學雜志, 2012, 16(6): 406-410.

[4]Chen YH, Liu XM, Shen CL. The association between polymorphism in -308 site of TNF-α promoter region and ankylosing spondylitis: a Meta-analysis update [J]. Chin J Rheumatol, 2014, 18(5): 313-320. 陳銀河, 劉曉敏, 申才良. 腫瘤壞死因子-α基因啟動子308位點基因多態(tài)性與強直性脊柱炎的相關性Meta分析[J].中華風濕病學雜志, 2014, 18(5): 313-320.

[5]Little J, Higgins JP, Ioannidis JP, et al. Strengthening the reporting of genetic association studies (STREGA): an extension of the STROBE statement [J]. Eur J Epidemiol, 2009, 24(1): 37-55.

[6]Arisawa T, Tahara T, Shibata T, et al. The influence of polymorphisms of interleukin-17A and interleukin-17F genes on the susceptibility to ulcerative colitis [J]. J Clin Immunol, 2008, 28(1): 44-49.

[7]Zhang X, Yu P, Wang Y, et al. Genetic polymorphisms of interleukin 17A and interleukin 17F and their association with inflammatory bowel disease in a Chinese Han population [J]. Inflamm Res, 2013, 62(8): 743-750.

[8]Hayashi R, Tahara T, Shiroeda H, et al. Influence of IL17A polymorphisms (rs2275913 and rs3748067) on the susceptibility to ulcerative colitis [J]. Clin Exp Med, 2013, 13(4): 239-244.

[9]Yan N, Yu YL, Yang J, et al. Association of interleukin-17A and -17F gene single-nucleotide polymorphisms with autoimmune thyroid diseases [J]. Autoimmunity, 2012, 45(7): 533-539.

[10]Kim ES, Kim SW, Moon CM, et al. Interactions between IL17A, IL23R, and STAT4 polymorphisms confer susceptibility to intestinal Behcet’s disease in Korean population [J]. Life Sci, 2012, 90(19-20): 740-746.

[11]Wang H, Zhong X, Wang K, et al. Interleukin 17 gene polymorphism is associated with anti-aquaporin 4 antibody-positive neuromyelitis optica in the Southern Han Chinese-a case control study [J]. J Neurol Sci, 2012, 314(1-2): 26-28.

[12]Kim SW, Kim ES, Moon CM, et al. Genetic polymorphisms of IL-23R and IL-17A and novel insights into their associations with inflammatory bowel disease [J]. Gut, 2011, 60(11): 1527-1536.

[13]Shu Q, Yang P, Hou S, et al. Interleukin-17 gene polymorphism is associated with Vogt-Koyanagi-Harada syndrome but not with Behet’s disease in a Chinese Han population [J]. Hum Immunol, 2010, 71(10): 988-991.

[14]Nordang GB, Viken MK, Hollis-Moffatt JE, et al. Association analysis of the interleukin 17A gene in Caucasian rheumatoid arthritis patients from Norway and New Zealand [J]. Rheumatology (Oxford), 2009, 48(4): 367-370.

[15]Zambrano-Zaragoza JF, Romo-Martínez EJ, Durán-Avelar Mde J, et al. Th17 cells in autoimmune and infectious diseases [J]. Int J Inflam, 2014, 2014: 651503.

[16]Hundorfean G, Neurath MF, Mudter J. Functional relevance of T helper 17 (Th17) cells and the IL-17 cytokine family in inflammatory bowel disease [J]. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18(1): 180-186.

[17]Kobayashi T, Okamoto S, Hisamatsu T, et al. IL23 differentially regulates the Th1/Th17 balance in ulcerative colitis and Crohn’s disease [J]. Gut, 2008, 57(12): 1682-1689.

(責任編輯：馬 軍)

Association between IL-17A gene polymorphism and susceptibility of autoimmune disease: a Meta-analysis

GUO Fang1, TAN Shiyun1, LUO Hesheng1, WU Pengbo1, SHU Yongxiang1, WANG Mingzhu1, ZHANG Guo2

1. Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060; 2. Department of Gastroenterology, the People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Objective To explore the association between IL-17A polymorphism and susceptibility of autoimmune disease (AID). Methods Data bases were comprehensively searched to retrace all the related studies on the associations between IL-17A gene polymorphism and susceptibility of AID. The pooled odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (95%CI) of the association between IL-17A polymorphism and susceptibility of AID were performed under different genetic model comparisons. Subgroup analysis was performed based on the type of diaesaes. Results Fourteen original studies were collected in the final data combination. The results of Meta-analysis showed that there were no significant associations between IL-17A rs2275913G/C polymorphism and susceptibility of AID under different genetic models [AAvsGG:OR=0.963, 95%CI: 0.862～1.076,P=0.508;GAvsGG:OR=0.913, 95%CI: 0.741～1.126,P= 0.395; GA/AAvsGG:OR=0.960, 95%CI: 0.868～1.062,P=0.431; AAvsGG/GA:OR=1.015, 95%CI: 0.916～1.124,P=0.781]. Subgroup analysis showed that there was no significant association between IL-17A rs2275913G/C polymorphism and susceptibility of inflammatory bowel disease.Conclusion Meta-analysis strongly suggests that there is no significant association between IL-17A rs2275913G/C polymorphism and susceptibility of AID.

IL-17A; Polymorphism; Autoimmune disease; Susceptibility; Meta-analysis

湖北省衛(wèi)生計委肝病專項基金資助項目(XF2012-7)

郭芳，碩士，研究方向：消化道腫瘤的防治。E-mail：624509646@qq.com

譚詩云，教授，博士生導師，研究方向：消化道腫瘤的防治。E-mail：tanshiyun@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.025

R57

A

1006-5709(2016)03-0326-04

2015-06-03