羅時(shí)旋，張艷秋，李　莉，武靜茹，滕　楊

(1.佳木斯大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，黑龍江 佳木斯154002；2.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

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不同負(fù)荷劑量氯吡格雷對(duì)冠心病患者臨床療效與安全性的Meta分析①

羅時(shí)旋1，張艷秋1，李莉1，武靜茹1，滕楊2

(1.佳木斯大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，黑龍江 佳木斯154002；2.佳木斯大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

摘要：目的：應(yīng)用Meta分析評(píng)價(jià)600mg及300mg不同負(fù)荷劑量氯吡格雷對(duì)PCI術(shù)后患者的臨床療效與安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索英文和中文二種語(yǔ)言數(shù)據(jù)庫(kù)，由2名研究人員對(duì)納入文獻(xiàn)提取信息，應(yīng)用RevMan4.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入21篇文獻(xiàn)，包括23個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共隨訪患者3027例，Meta分析結(jié)果顯示，與300mg負(fù)荷劑量組比較，600mg負(fù)荷劑量組患者服用氯吡格雷可明顯降低不良心血管事件發(fā)生率(P<0.01)，對(duì)植入支架后血栓事件和出血事件的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：服用氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量比300mg負(fù)荷劑量可明顯減少不良心血管事件的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：氯吡格雷；負(fù)荷劑量；meta-analysis

心血管疾病是危害人類健康的重要原因，其中冠心病(CHD)是心血管病的常見(jiàn)病、多發(fā)病。氯吡格雷(clopidogrel)是一種新型抗血小板聚集的噻吩并吡啶類衍生物，本身并沒(méi)有生物活性，是無(wú)藥效作用的前體藥物，口服后在細(xì)胞色素P450酶(主要為CYP2C19)介導(dǎo)下產(chǎn)生有活性的物質(zhì)[1]，能減少冠心病患者尤其是PCI術(shù)后患者不良心血管事件(MACE)的發(fā)生，臨床上常用于ACS患者，目前因其治療作用顯著而副作用小而廣泛應(yīng)用于治療冠心病和行PCI術(shù)患者[2]，但對(duì)其負(fù)荷劑量的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。

1方法

1.1文獻(xiàn)檢索

檢索時(shí)間：從1998-01～2015-01國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于氯吡格雷治療冠心病的相關(guān)期刊、學(xué)術(shù)論文等。計(jì)算機(jī)檢索英文和中文二種語(yǔ)言數(shù)據(jù)庫(kù)，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、HighWire、Medline、Embase；中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞包括"Clopidogrel、Dose、Meta、CHD、PCI、ACS、AMI"；中文檢索詞包括"氯吡格雷、劑量、冠心病、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、急性心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入、Meta分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、 薈萃分析"。并追溯納入研究的相關(guān)參考文獻(xiàn)，確保信息覆蓋全面。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入研究的患者依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為冠心病。②入選患者為接受PCI術(shù)的男女性別均可。③氯吡格雷術(shù)前負(fù)荷劑量為600mg和300mg。④研究結(jié)果按不同負(fù)荷劑量分組，且組間基線資料相同且記錄完整。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述性研究，無(wú)臨床試驗(yàn)結(jié)果文獻(xiàn)。②診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致、分組不明確及樣本量太小，無(wú)法統(tǒng)計(jì)結(jié)果。③數(shù)據(jù)不完整，且作者無(wú)法提供源始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3結(jié)局指標(biāo)

不良心血管事件(MACE)包括死亡、重運(yùn)重建、再次入院、腦卒中、心肌梗死、心絞痛；支架植入后血栓事件(ST)為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后支架部位再次栓塞；出血事件(BE)包括嚴(yán)重出血和輕微出血。

1.4數(shù)據(jù)資料整理

首先由2名研究者獨(dú)立完成初步篩選工作，排除了重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料整理、記錄。最后，由研究者交叉核對(duì)整理資料，如有分歧，通過(guò)互相討論或找第三方進(jìn)行解決處理。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane網(wǎng)協(xié)作RevMan 4.3軟件對(duì)提取資料作統(tǒng)計(jì)分析，并繪制完成相關(guān)圖表。Meta 分析的方法采用 I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，其檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為 50%，即當(dāng)I2<50% 時(shí)，認(rèn)為各研究結(jié)果之間無(wú)顯著異質(zhì)性。采用Q檢驗(yàn)進(jìn)行模型分析，如Q檢驗(yàn)P值<0.1， 采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；如 Q 檢驗(yàn)P值>0.1，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若①P<0.05，多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②P>0.05，多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)，以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)整理結(jié)果

根據(jù)1.2所述的方法標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢索到文獻(xiàn)進(jìn)行整理，最終納入若干符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，受試者共3027例(600mg組/300mg組為1546例/1481例)，包括23個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中英文文獻(xiàn)5篇、中文文獻(xiàn)16篇。對(duì)入選21篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，總結(jié)納入研究基本特征。負(fù)荷劑量對(duì)心血管事件的影響研究為其中20篇文獻(xiàn)；對(duì)支架植入后血栓事件的影響研究為其中3篇文獻(xiàn)；對(duì)出血事件的影響研究為其中17篇文獻(xiàn)。

2.2Meta分析

2.2.1不同負(fù)荷劑量對(duì)不良心血管事件的影響

納入研究受試者2946例，其中不良心血管事件例數(shù)437例。異質(zhì)性分析I2=24.2%其結(jié)果小于50%，表明各研究間不存在顯著異質(zhì)性，Q檢驗(yàn)P=0.16，其結(jié)果大于0.1，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)值RR=0.51，95%CI[0.43，0.61]，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)圖1。說(shuō)明與300mg負(fù)荷劑量組比，600mg負(fù)荷劑量組患者服用氯吡格雷可明顯降低不良心血管事件發(fā)生率。

圖1　600mg與300mg負(fù)荷劑量對(duì)心血管事件的影響(ST事件人數(shù)n，總?cè)藬?shù)N)

圖2600mg與300mg負(fù)荷劑量對(duì)支架植入后血栓事件的影響

圖3　600mg與300mg負(fù)荷劑量對(duì)出血事件的影響

2.2.2不同負(fù)荷劑量對(duì)支架植入后血栓事件的影響

對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，受試者801例，其中支架植入后血栓事件例數(shù)30例。異質(zhì)性分析I2=0%<50%，各研究間不存在顯著異質(zhì)性，Q檢驗(yàn)(P=0.52>0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)值RR=0.53，95%CI[0.26，1.07]，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08>0.05)，見(jiàn)圖2。說(shuō)明600mg負(fù)荷劑量組與300mg負(fù)荷劑量組患者服用氯吡格雷對(duì)植入支架后再次發(fā)生血栓事件的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3不同負(fù)荷劑量對(duì)出血事件的影響

對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，受試者2196例，其中出血事件例數(shù)252例。異質(zhì)性分析I2=5.2%<50%，各研究間不存在顯著異質(zhì)性，Q檢驗(yàn)(P=0.39>0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)值RR=1.13，95%CI[0.92，1.40]，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24>0.05)，見(jiàn)圖3。說(shuō)明600mg負(fù)荷劑量組與300mg負(fù)荷劑量組患者服用氯吡格雷對(duì)出血事件的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

Meta分析因可以從定性和定量等多角度綜合分析多個(gè)研究結(jié)果，得出更為科學(xué)、合理和可信的結(jié)論，成為了臨床醫(yī)學(xué)研究界獲取、評(píng)價(jià)和應(yīng)用最佳證據(jù)的重要手段之一[3]。Meta分析在臨床科研中的應(yīng)用十分廣泛，尤其是在心血管疾病藥物防治研究方面應(yīng)用較多，此分析方法正在成為醫(yī)學(xué)科研管理的重要方法，有助于臨床醫(yī)生對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行再解析、判斷與評(píng)定，從而在有限的時(shí)間內(nèi)獲取更多所需的信息[4]。

本文將CHD病人分為二組，分別為600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量組、300mg氯吡格雷負(fù)荷劑量組，應(yīng)用RevMan 4.3軟件對(duì)不良心血管事件、ST及出血三個(gè)方面進(jìn)行分析，應(yīng)用異質(zhì)性檢驗(yàn)、Q檢驗(yàn)作為評(píng)價(jià)手段。本研究入選文獻(xiàn)數(shù)量較少、受試者數(shù)量有限、基本情況也參差不齊，隨訪終點(diǎn)事件和各指標(biāo)的定義模糊。本文應(yīng)用電子檢索數(shù)據(jù)庫(kù)法，有可能遺漏部分符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。漏斗圖各項(xiàng)研究效應(yīng)的點(diǎn)呈不對(duì)稱的倒漏斗型分布，說(shuō)明存在發(fā)表偏倚。Meta分析雖然有其科學(xué)可信的一面，但也受許多因素包括入選文獻(xiàn)的數(shù)量、總樣本量的大小、發(fā)表的偏倚以及分析方法自身的缺陷等的影響[5]。由于Meta分析屬于描述性的再分析，并基于上述的缺陷使本研究存在局限性，使用時(shí)應(yīng)客觀地看待分析的結(jié)果。另外，不同患者的基因分型、聯(lián)合用藥及藥物間的相互作用等因素沒(méi)有進(jìn)行分類研究。因此，尚需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果的可靠性。綜上所述，本研究組間不同負(fù)荷劑量氯吡格雷對(duì)不良心血管事件有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)支架植入后血栓事件及出血事件無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但尚需更多的臨床研究支持。

參考文獻(xiàn):

[1]Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite[J]. Drug Metab Dispos, 2010, 38(1):92-99

[2]郭麗敏,崔煒.氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及其影響因素[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展, 2005, 26(2):120-123

[3]仇曉春. Meta分析在醫(yī)學(xué)科研中應(yīng)用的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào), 2014, 27(7): 733-736

[4]但漢雷,白楊,張亞歷,等. Meta分析方法及其醫(yī)學(xué)科研價(jià)值與評(píng)價(jià)[J]. 中華醫(yī)學(xué)科研管理雜志,2003,16(1):12-15

[5]黃葉,楊拯,田蕓,等.小針刀治療腰椎間盤(pán)突出癥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥, 2010, 21(9):2420-2421

基金項(xiàng)目：①佳木斯大學(xué)校級(jí)青年基金項(xiàng)目，編號(hào)：Sq2013-030。

作者簡(jiǎn)介：羅時(shí)旋(1981～)女，黑龍江綏棱人，碩士，主管藥師。 通訊作者：滕楊(1982～)女，黑龍江五常人，碩士，講師。E-mail：tengyang19820405@163.com。

中圖分類號(hào)：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1008-0104(2016)03-0034-03

(收稿日期：2015-09-12)

A meta-analysis on the clinical efficacy and safety of different loading dose clopidogrel in patients with coronary heart disease

LUOShi-xuan1,ZHANGYan-qiu1,LILi1,WUJing-ru1,TENGYang2

(1.Phamarceutical Department, the Second Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002,China; 2. School of Pharmacy, Jiamusi University, Jiamusi 154007,China)

Abstract:Objective: Meta-analysis was used to evaluate the clinical efficacy and safety of 600mg loading dose clopidogrel on percutaneous coronary intervention (PCI) compared with 300 mg loading dose. Methods: Authors searched database in English and Chinese language. 2 researcher extracted the inclusive articles. Statistic analysis was performed by using RevMan 4.3 software. Results: 21 articles including 23 randomized controlled trials were collected finally, which enrolled 3027 consecutive patients. Meta-analysis showed that compared with the group of 300mg, the group of 600mg loading dose clopidogrel reduced adverse coronary events significantly (P<0.01). Rates of stent thrombosis (ST) and bleeding events were no significant differences among patients treated with different loading dose of clopidogrel (P>0.05). Conclusion: Clopidogrel of 600mg loading dose can significantly reduce the happens of major adverse coronary events than 300mg.

Key words:clopidogrel; loading dose; meta-analysis