王　婷，熊　芬，涂　星，唐洪梅*

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)(廣東 廣州 510405)2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(廣東 廣州 510405)3.湖北民族學(xué)院(湖北 恩施 445000)

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·論著·

熱毒寧治療兒童手足口病療效和安全性的Meta分析

王婷1，熊芬2，涂星3，唐洪梅2*

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)(廣東 廣州 510405)2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(廣東 廣州 510405)3.湖北民族學(xué)院(湖北 恩施 445000)

目的探討熱毒寧注射液治療兒童手足口病的臨床療效和安全性。方法通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索CNKI、維普、萬(wàn)方、Pubmed、Cochrane library自建庫(kù)到2015年8月國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于熱毒寧注射液治療兒童手足口病普通病例的研究；兩位研究人員獨(dú)立對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和資料提取；對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)；應(yīng)用Review Manager 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用優(yōu)勢(shì)比OR或均數(shù)差WMD作為合并統(tǒng)計(jì)量，并用95%CI表示；統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q統(tǒng)計(jì)量的I2檢驗(yàn)分析。結(jié)果共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)10篇(n=1 316)，所納入的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。Meta分析結(jié)果顯示：①熱毒寧治療兒童手足口病的退熱時(shí)間(WMD=-0.96，95%CI為-1.09～-0.82)、退疹時(shí)間(WMD=-1.57，95%CI為-1.73～-1.42)、口腔潰瘍/皰疹消退時(shí)間(WMD=-1.75，95%CI為-2.12～-1.38)、總病程(WMD=-2.22，95%CI為-3.40～-1.05)顯著短于利巴韋林(P<0.01)；②熱毒寧治療兒童手足口病的總有效率(OR=5.62，95%CI為3.74～8.46)顯著高于利巴韋林(P<0.01)；③熱毒寧治療兒童手足口病的不良反應(yīng)發(fā)生率(OR=0.45，95%CI為0.21～0.97)顯著低于利巴韋林。結(jié)論熱毒寧治療兒童手足口病普通病例比利巴韋林有更好的療效和安全性。

手足口??；熱毒寧；療效；安全性；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

【Abstract】Objective To assess the efficacy and safety of Reduninginjection in treatment of hand-foot-mouth disease.Methods We collected both domestic and overseas published documents about Reduning Injection in treatment of HFMD through CNKI,VIP,WAN FANG Data,Pubmed and Cochrane library up to the time of August 2015.The selection and data collection were conducted independently by 2 investigators,and the included studies were assessed.All the meta-analyses were performed by Review Manager 5.3.The weighted mean difference (WMD) and odds ratio (OR) were used to compare continuous and dichotomous variables,respectively.All results were reported with 95% confidence intervals (Cls),and heterogeneity was quantified by theI2statistic.Results Ten articles that included a total of 1 316 patients were analyzed in the meta-analysis and the articles showed lower bias risk.①Time for fever recovery (WMD=-0.96，95%CI: -1.09 to -0.82),time for rash disappearance (WMD=-1.57，95%CI:-1.73 to -1.42), time for mouth ulcer disappearance (WMD=-1.75，95%CI:-2.12 to -1.38) and the total course(WMD=-2.22，95%CI:-3.40 to -1.05) in treatment of HFMD by ReduningInjection showed shorter than Ribavirin (P<0.01).②The total effective rate in treatment of HFMD by Reduning Injection(OR=5.62，95%CI:3.74 to 8.46) showed increased comparing to Ribavirin (P<0.01).③The incidence of adverse effect in treatment of HFMD by Reduning Injection showed lower than Ribavirin (P<0.05).Conclusion Reduning Injection has better clinical efficacy and safety than Ribavirin in treatment of HFMD.

【Key words】HFMD;Reduning Injection;efficacy;safety;systematic review

手足口病(hand-food-mouth disease,HFMD)是由腸道病毒引起的急性傳染病，近年來(lái)在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率顯著升高，并呈現(xiàn)季節(jié)性流行和全年散發(fā)趨勢(shì)[1]。目前治療HFMD并沒(méi)有特效藥，西醫(yī)治療常用抗病毒藥物如利巴韋林、阿昔洛韋等，易導(dǎo)致白細(xì)胞下降、皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)。中醫(yī)治療HFMD辨證施治、內(nèi)外兼顧，有減輕病情和縮短病程等優(yōu)勢(shì)。根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部辦公廳發(fā)布的《手足口病診療指南(2010年版)》,治療HFMD普通病例(濕熱郁蒸證)和重型病例(毒熱動(dòng)風(fēng)證)，中成藥可選用熱毒寧注射液。然而這種注射液的說(shuō)明書(shū)上并沒(méi)有明確提出治療HFMD，超說(shuō)明書(shū)用藥因缺乏用藥的合法性，影響臨床醫(yī)生用藥決策，使患者不能盡早獲得前沿療法。本研究全面系統(tǒng)地評(píng)價(jià)熱毒寧注射液治療兒童HFMD的臨床療效和安全性，為安全、有效、合理使用中藥注射液提供臨床證據(jù)，對(duì)治療HFMD有積極意義。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究設(shè)計(jì)：關(guān)于熱毒寧注射液治療兒童HFMD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。是否采用盲法和分配隱藏不限。(2)研究對(duì)象：年齡小于14歲，無(wú)性別限制，符合衛(wèi)生部HFMD診療指南、HFMD預(yù)防控制指南和《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》HFMD診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)干預(yù)措施：在常規(guī)治療(退熱、補(bǔ)液)的基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組予以熱毒寧注射液，對(duì)照組予以利巴韋林。(4)結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)包括總有效率=(有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%，退熱時(shí)間，退疹時(shí)間，口腔潰瘍/皰疹消退時(shí)間，總病程；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；(2)重癥HFMD患兒或合并其他疾?。?3)提供數(shù)據(jù)不完整；(4)一稿多投；(5)綜述類(lèi)文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索與篩選通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文庫(kù)、Pubmed、Cochrane library自建庫(kù)到2015年8月國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于熱毒寧注射液治療兒童HFMD普通病例的研究，檢索語(yǔ)種僅限漢語(yǔ)和英語(yǔ)。

中文檢索詞包括“熱毒寧”、“手足口病”，英文檢索詞包括“Reduning”、“hand-foot-mouth disease”、“HFMD”。所有檢索采取主題檢索和自由檢索相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整檢索策略。為避免漏查文獻(xiàn)，對(duì)入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，同時(shí)輔以手工檢索相關(guān)期刊。

將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件EndNote X7進(jìn)行去重后，兩位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定其是否納入的試驗(yàn)通過(guò)討論或由第三位研究者決定其是否納入。

1.3納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)兩位研究者獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取的主要資料包括：第一作者，發(fā)表年份，研究對(duì)象特征，研究的干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)測(cè)定等。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量按照“Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具”進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法，分配方案隱藏，是否盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源。對(duì)上述6個(gè)方面內(nèi)容作出“Low risk”(低風(fēng)險(xiǎn))、“Unclear risk”(風(fēng)險(xiǎn)不清楚)或“High risk”(高風(fēng)險(xiǎn))的判斷。

1.4數(shù)據(jù)處理及分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行定量合成。退熱時(shí)間，退疹時(shí)間，口腔潰瘍/皰疹消退時(shí)間，總病程采用均數(shù)差WMD作為合并統(tǒng)計(jì)量，總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率采用比值比OR為合并統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)指標(biāo)均以95%CI。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q統(tǒng)計(jì)量的I2檢驗(yàn)分析。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.1且I2<50%，可認(rèn)為各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1且I2≥50%為各研究存在明顯的異質(zhì)性，則分析異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析；若各研究組之間處在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性過(guò)大則不宜用定量合成數(shù)據(jù)而專(zhuān)用描述分析。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)626篇；剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，獲得相關(guān)文獻(xiàn)373篇；通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，剔除標(biāo)題摘要不符要求，重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，獲得相關(guān)文獻(xiàn)156篇；通過(guò)閱讀全文，剔除一稿多投、內(nèi)容不完整、測(cè)量指標(biāo)不符要求、含重癥或合并其他疾病、干預(yù)措施不符合要求、診斷分型不明確、發(fā)表在科普期刊(如《健康之路》，《大眾健康》，《醫(yī)藥與保健》等)的文獻(xiàn)，最終納入研究文獻(xiàn)10篇。結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)最終納入10篇文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2，3。

表1　納入研究文獻(xiàn)的基本特征

注：結(jié)局指標(biāo)：①退熱時(shí)間；②退疹時(shí)間；③口腔皰疹/潰瘍消退時(shí)間；④有效率；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率；⑥總病程。

圖2　納入文獻(xiàn)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖

圖3　納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

2.3療效評(píng)價(jià)

2.3.1退熱時(shí)間6篇文獻(xiàn)[2-7]報(bào)道了熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童HFMD的退熱時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.08>0.05，I2=49%，說(shuō)明各研究間不存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=-0.96，95%CI為-1.09～-0.82，說(shuō)明熱毒寧治療兒童HFMD的退熱時(shí)間比利巴韋林短(P<0.000 01)，見(jiàn)圖4。

2.3.2退疹時(shí)間5篇文獻(xiàn)[4-6,8,9]報(bào)道了熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童HFMD的退疹時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.21>0.05，I2=31%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=-1.57，95%CI為-1.73～-1.42，說(shuō)明熱毒寧治療兒童HFMD的退疹時(shí)間比利巴韋林短(P<0.000 01)，見(jiàn)圖5。

圖4　熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童手足口病退熱時(shí)間的森林圖

圖5　熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童手足口病退疹時(shí)間的森林圖

2.3.3口腔潰瘍/皰疹消退時(shí)間2篇文獻(xiàn)[4，8]報(bào)道了熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童HFMD的口腔潰瘍/皰疹消退時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.84>0.05，I2=0，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=-1.75，95%CI為-2.12～-1.38，提示熱毒寧治療兒童HFMD的口腔潰瘍/皰疹消退時(shí)間比利巴韋林短(P<0.000 01)，見(jiàn)圖6。

2.3.4總病程2篇文獻(xiàn)[4，9]報(bào)道了熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童HFMD的總病程，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.004<0.05，I2=88%，說(shuō)明存在明顯的異質(zhì)性，由于文獻(xiàn)數(shù)少，無(wú)法進(jìn)行亞組分析，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，WMD=-2.22，95%CI為-3.40～-1.05，提示熱毒寧治療兒童HFMD的總病程比利巴韋林短(P=0.000 2<0.01)，見(jiàn)圖7。

圖7　熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童手足口病總病程的森林圖

2.3.5總有效率10篇文獻(xiàn)[2-11]報(bào)道了熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童HFMD的總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.81>0.05，I2=0%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=5.62，95%CI為3.74～8.46，說(shuō)明熱毒寧治療兒童手足口病優(yōu)于利巴韋林(P<0.000 01)，見(jiàn)圖8。

2.4安全性評(píng)價(jià)9篇文獻(xiàn)[2-10]報(bào)道了熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童HFMD的不良反應(yīng)發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.35>0.05，I2=5%，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=0.45，95%CI為0.21～0.97，說(shuō)明熱毒寧治療兒童HFMD不良反應(yīng)發(fā)生率低于利巴韋林(P=0.04<0.05)，見(jiàn)圖9。

圖8　熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童手足口病總有效率的森林圖

圖9　熱毒寧對(duì)比利巴韋林治療兒童手足口病不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

3　討論

本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)10篇。從Meta分析的結(jié)果看，熱毒寧治療兒童HFMD的退熱時(shí)間、退疹時(shí)間、口腔潰瘍/皰疹消退時(shí)間和總病程顯著短于利巴韋林(P<0.01)；熱毒寧的總有效率顯著高于利巴韋林(P<0.01)；提示熱毒寧治療兒童HFMD比利巴韋林有較好的療效，結(jié)論與文九芳等[12]報(bào)道的一致。本文納入的研究中有9個(gè)研究描述了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中3篇文獻(xiàn)報(bào)道了少數(shù)患者在使用利巴韋林后出現(xiàn)惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降、嗜睡或肝酶升高，使用熱毒寧的少數(shù)患者出現(xiàn)腹瀉或嘔吐。Meta分析結(jié)果顯示，熱毒寧治療兒童HFMD的不良反應(yīng)發(fā)生率低于利巴韋林，提示熱毒寧治療兒童HFMD比利巴韋林安全性高。

目前治療HFMD并沒(méi)有特效藥，西醫(yī)治療以抗病毒制劑為主，常用的有利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋等。熱毒寧注射液由青蒿、金銀花和梔子組成，三藥合一劑，有抗病毒、抗菌和增強(qiáng)機(jī)體免疫等藥理作用[13]。本文結(jié)果提示熱毒寧治療兒童HFMD比利巴韋林有更好的療效和安全性。但熱毒寧說(shuō)明書(shū)描述的功能主治為“清熱，疏風(fēng)，解毒。用于上呼吸道感染(外感風(fēng)熱證)所致的高熱、微惡風(fēng)寒、頭身痛、咳嗽、痰黃等癥”，未提示可用于HFMD的治療。若用于治療HFMD，就存在超藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥的問(wèn)題，一旦發(fā)生醫(yī)療糾紛，醫(yī)務(wù)人員將難于免責(zé)。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)熱毒寧注射液治療兒童普通型HFMD的療效和安全性，可為熱毒寧注射液超說(shuō)明書(shū)用藥提供循證依據(jù)。

本文納入的研究對(duì)象以HFMD普通病例為主，未納入重癥病例，可提高納入研究的同質(zhì)性。由漏斗圖可見(jiàn)，納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，但納入的研究質(zhì)量不高，是否分配隱藏和雙盲不詳，且未明確描述隨機(jī)方法，因此仍需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持。

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責(zé)任編輯：牟冬生

Meta Analysis of Efficacy and Safety of Reduning Injection in Treatment of Hand-Foot-Mouth Disease

Wang Ting1,Xiong Fen2,Tu Xing3,Tang Hongmei2*

(1.Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine,Guangzhou 510405,China;2.The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine,Guangzhou 510405,China;3.Hubei University for Nationalities,Enshi 445000,China)

廣東省中醫(yī)藥管理局課題(20152117)；“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2013BAI06B04)。

王婷(1992- )，女，廣東梅州人，在讀碩士研究生,研究方向：中藥新藥開(kāi)發(fā)與安全性評(píng)價(jià)；*

唐洪梅，主任中藥師，博士生導(dǎo)師，博士，研究方向：中藥新藥開(kāi)發(fā)與安全性評(píng)價(jià)。

R725.1

A

1008-8164(2016)02-0001-05

2016-03-16