周小青，王 可，孔晉亮，蔡雙啟，葉 萍

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸疾病研究所，南寧 530021)

·短篇及病例報(bào)道·

Kartagener綜合征3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

周小青，王 可，孔晉亮△，蔡雙啟，葉 萍

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸疾病研究所，南寧 530021)

Kartagener 綜合征(Kartagener′s Syndrome,KS)又稱(chēng)支氣管擴(kuò)張-鼻竇炎-內(nèi)臟轉(zhuǎn)位綜合征，是一種罕見(jiàn)的先天性常染色體隱性遺傳疾病。早期正確診斷對(duì)KS患者的預(yù)后非常重要，但因本病少見(jiàn)，臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足而易誤診、漏診。為提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)對(duì)本科2006年1月至2016年3月收治的3例患者資料進(jìn)行分析，總結(jié)其臨床特點(diǎn)并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)資料如下。

1 臨床資料

病例1，患者，女，77歲5個(gè)月，因“反復(fù)咳嗽、咳痰8余年，加重伴呼吸困難半年余，再發(fā)18 d”入院?；颊哌m齡結(jié)婚，育有5子1女，否認(rèn)相似家族病史及遺傳病史。查體：雙上肺可聞及干性啰音，上下肺可聞及少許濕性啰音。心尖搏動(dòng)位于右側(cè)第五肋間鎖骨中線(xiàn)內(nèi)0.5 cm。鼻咽部+胸部CT提示：(1)鼻咽部CT平掃未見(jiàn)明顯異常；(2)左側(cè)上頜竇炎癥；(3)兩肺Ⅲ型肺結(jié)核；(4)右弓右降。腹部B超提示內(nèi)臟反位，肝臟、膽囊位于左上腹，脾臟位于右上腹；肝多發(fā)囊腫。心臟B超：(1)先天性鏡像右位心；(2)內(nèi)臟反位；(3)左室順應(yīng)性降低，左室收縮功能測(cè)定在正常范圍。入院診斷：(1)支氣管擴(kuò)張并感染；(2)內(nèi)臟反位。入院后予抗感染(哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+左氧氟沙星)、止咳化痰、護(hù)肝護(hù)胃、纖支鏡肺泡灌洗及支持對(duì)癥治療后，癥狀改善，病情好轉(zhuǎn)出院。出院診斷：Kartagener 綜合征。見(jiàn)圖1。

A：胸部；B：鼻竇。

圖1 病例1患者胸部、鼻竇CT

病例2，患者，女，28歲6個(gè)月，因“反復(fù)咳嗽、咳痰20年，加重1周”入院?；颊咦栽V20多年前開(kāi)始出現(xiàn)反復(fù)咳嗽，起病初咳白痰為主，量較少，此后患者咳嗽、咳痰逐年增多，以咳黃膿痰為主，近2年患者咳痰每天20～100 mL。曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“肺炎、支氣管擴(kuò)張、右位心”，給予抗感染等治療后可好轉(zhuǎn)，但癥狀反復(fù)。1周前患者受涼后咳嗽、咳痰癥狀加重，咳黃痰，門(mén)診以“支氣管擴(kuò)張”收入本科室。適齡結(jié)婚，配偶體健，結(jié)婚6年，不孕。否認(rèn)父母近親結(jié)婚，否認(rèn)相似家族病史及遺傳病史。查體：左下肺聞及少量干鳴音，雙下肺聞及濕性啰音。心尖搏動(dòng)位于右側(cè)第五肋間鎖骨中線(xiàn)內(nèi)0.5 cm。胸部X線(xiàn)片示：(1)左肺炎癥，待除外支氣管擴(kuò)張或肺囊腫；(2)鏡面右位心。胸部CT提示：(1)兩肺炎癥；(2)左肺上葉下舌段支氣管擴(kuò)張并肺膨脹不全；(3)鏡面右位心。鼻竇CT示雙側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇炎癥，雙側(cè)下鼻甲肥大。入院后予抗感染(哌拉西林他唑巴坦+克林霉素)，止咳祛痰，調(diào)節(jié)免疫功能等對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT示肺炎明顯吸收，予出院。出院診斷：Kartagener 綜合征。見(jiàn)圖2。

A：胸部X線(xiàn)片；B、C：CT。

圖2 病例2患者胸部X線(xiàn)、CT檢查

A：胸部X線(xiàn)片；B、C：胸部CT；D：心臟彩色多普勒超聲。

圖3 病例3患者胸部X線(xiàn)、CT、心臟彩色多普勒超聲檢查

病例3，患者，男，31歲9個(gè)月，因“反復(fù)咳嗽、咳痰10年，再發(fā)伴發(fā)熱3 d”入院。患者自幼體弱，極易“感冒”。10年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)陣發(fā)性連聲咳，多為咳白色黏痰，偶有黃色膿痰，受涼后及秋冬季加重，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗感染治療(具體不詳)后上癥可好轉(zhuǎn)，但10年來(lái)反復(fù)發(fā)作。3 d前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰再發(fā)，咳嗽性質(zhì)及程度同前，咳大量黃色膿痰，每天約20 mL，伴發(fā)熱，最高體溫可達(dá)38.0 ℃，至本院門(mén)診就診，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù) 13.07×109/L，血小板計(jì)數(shù) 398.40×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 9.52×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 0.729。紅細(xì)胞沉降率68 mm。胸部X線(xiàn)片示：(1)兩下肺炎癥；(2)右位心。門(mén)診以“肺炎”收入本科室。發(fā)現(xiàn)右位心20余年，具體不詳。適齡結(jié)婚，配偶體健，不孕，領(lǐng)養(yǎng)1女。父母均體健，否認(rèn)父母近親結(jié)婚，妹妹有鼻竇炎病史，具體不詳。對(duì)姜和乙醇過(guò)敏。查體：雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕啰音，未聞及干啰音及胸膜摩擦音。心尖博動(dòng)位于右側(cè)第5肋間鎖骨中線(xiàn)內(nèi)0.5 cm。雙手可見(jiàn)杵狀指。入院后完善相關(guān)檢查，予抗感染(哌拉西林鈉舒巴坦鈉+鹽酸克林霉素)、止咳化痰、護(hù)肝護(hù)胃、纖支鏡肺泡灌洗及對(duì)癥支持治療后，癥狀改善，病情好轉(zhuǎn)出院。見(jiàn)圖3。

2 討 論

2.1 流行病學(xué) 1904年由Siewert報(bào)道；1933年Kartagener對(duì)22個(gè)家族中的48例患者進(jìn)行了詳盡的描述而命名；1981年，Rossmon等提出將該綜合征命名為原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)。 PCD包括Kartagener綜合征又稱(chēng)支氣管擴(kuò)張-鼻竇炎-內(nèi)臟轉(zhuǎn)危綜合征(KS)、不動(dòng)纖毛綜合征和纖毛運(yùn)動(dòng)方向缺陷，預(yù)計(jì)患病率為1/4 000～1/40 000不等。O′Callaghan等[1]對(duì)在英國(guó)的亞洲人群進(jìn)行調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者的父母為堂兄妹/表兄妹近親結(jié)婚的患病率高達(dá)4.41%。KS為PCD的特殊亞型，伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，男女患病率無(wú)明顯差別，占PCD的56%[2]。

2.2 發(fā)病機(jī)制 1975年Comner和其同事通過(guò)觀察2例患者的呼吸道黏膜上皮，提出KS的發(fā)病機(jī)制為纖毛運(yùn)動(dòng)障礙[3]。掃描電子顯微鏡下可觀察到KS患者有不同的纖毛超微結(jié)構(gòu)缺陷，包括放射性輪輻絲的缺失、微管的錯(cuò)位或內(nèi)、外動(dòng)力蛋白臂的缺失異常等[4-5]。纖毛廣泛存在鼻咽部、中耳、鼻竇、及氣管至終末呼吸道，其病理基礎(chǔ)是由于呼吸道纖毛活動(dòng)異常削弱黏液清除能力，導(dǎo)致分泌物潴留，細(xì)菌和病毒滋生，從而導(dǎo)致上、下呼吸道反復(fù)或持續(xù)感染，發(fā)生不可逆支氣管擴(kuò)張和鼻旁竇炎[6]。同時(shí)，纖毛還廣泛存在輸卵管、輸精管、精子鞭毛、腦、脊髓室管膜等組織器官中；胚胎發(fā)育過(guò)程中纖毛運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致胎兒內(nèi)臟隨機(jī)轉(zhuǎn)位，有一半表現(xiàn)為內(nèi)臟反位；女性由于輸卵管內(nèi)纖毛運(yùn)動(dòng)障礙，影響卵子排出、卵子與精子結(jié)合而出現(xiàn)異位妊娠，甚至不孕；男性則因精子尾部鞭毛結(jié)構(gòu)異常，引起精子活動(dòng)能力不足導(dǎo)致不育。本文病例1有生育能力，病例2和病例3無(wú)生育能力。

隨著對(duì)KS/PCD研究的深入和二代測(cè)序技術(shù)(NGS)的發(fā)展，目前發(fā)現(xiàn)存在近30種基因變異，它們包括DNAI1、DNAH5、SPAG1、CCDC40、CCDC39、CCDC114、CCDC103、DNAH11、DNAI2、DNAL1、NME8、RSPH9、RSPH4A、RSPH1、OFD1、RPGR等；其中DNAH5突變約占外動(dòng)力蛋白臂缺陷患者的50%，DNAI1約占10%；SPAG1變異約占內(nèi)外動(dòng)力蛋白臂同時(shí)缺陷患者的10%[7]。有研究應(yīng)用全外顯子組測(cè)序1例患者發(fā)現(xiàn)c.8030G>A(p.R2677Q)突變，位于基因DNAH5[8]；另一研究對(duì)DNAH1序列分析發(fā)現(xiàn)一種純外顯子20的錯(cuò)配變異(g.52387629A>C；c.3460A>C；p.Lys1154Gln)[9]。

2.3 臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的慢性鼻炎、鼻竇炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張及反復(fù)發(fā)生的肺炎；也可伴發(fā)其他多系統(tǒng)疾病，如多囊肝、多囊腎、視網(wǎng)膜病變、腦積水、膽道閉鎖、慢性中耳炎、傳導(dǎo)性耳聾、男性不育、女性生育能力下降、宮外孕傾向、嚴(yán)重的慢性頭痛等。癥狀表現(xiàn)多種多樣，嚴(yán)重程度各不相同，包括咳嗽、咳(膿)痰、咯血、鼻腔分泌物增多、呼吸困難等，隨年齡增長(zhǎng)而逐步加重；呼吸道感染時(shí)肺部有干濕性啰音；可有發(fā)紺、杵狀指等。本文3例患者均出現(xiàn)反復(fù)呼吸道感染，慢性咳嗽、咳痰病史，2例有不育不孕病史，1例呼吸困難，1例肝多發(fā)囊腫，查體3例均有肺部干濕啰音，1例患者有杵狀指。

2.4 診斷 診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)右位心或全內(nèi)臟轉(zhuǎn)位；(2)支氣管擴(kuò)張癥；(3)鼻竇炎。KS根據(jù)支氣管擴(kuò)張、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位和鼻竇炎三聯(lián)征的發(fā)生情況分為完全型和不完全型，三聯(lián)征均發(fā)屬完全型KS，如僅有支氣管擴(kuò)張和內(nèi)臟轉(zhuǎn)位為不完全型KS，右位心為診斷的必備條件。本文報(bào)道3例均為完全型KS。根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，有下列情況時(shí)應(yīng)考慮本病的可能：(1)內(nèi)臟反轉(zhuǎn)伴呼吸系統(tǒng)或鼻部癥狀；(2)不明原因新生兒呼吸窘迫癥；(3)兄弟姐妹為原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)患者，特別是伴相應(yīng)臨床癥狀時(shí)；(4)長(zhǎng)期咳嗽、咳痰，可從幼年開(kāi)始出現(xiàn)而沒(méi)有引起父母重視；(5)如果考慮囊性纖維化，亦可考慮PCD，特別是伴有鼻炎，鼻竇炎或中耳炎的患者；(6)原因不明的支氣管擴(kuò)張癥；(7)漿液性中耳炎伴上、下呼吸道癥狀；(8)心臟病伴內(nèi)臟異位，且懷疑有呼吸道，鼻腔或耳部疾?。蝗绻颊哂蠵CD家族史，則考慮該病的門(mén)檻應(yīng)該降低[7]。

2.5 治療 目前尚無(wú)能使纖毛功能恢復(fù)的藥物，現(xiàn)階段仍以對(duì)癥支持治療、預(yù)防反復(fù)感染為主。急性期主要采取化痰、排痰、體位引流、止血及根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇敏感的抗菌藥物；緩解期應(yīng)加強(qiáng)鍛煉，營(yíng)養(yǎng)支持以增強(qiáng)身體免疫力，可適當(dāng)使用免疫調(diào)節(jié)劑、接種疫苗，以減少感染概率。呼吸系統(tǒng)的良好管理可提高患者肺功能，延緩疾病進(jìn)展。Ebner等研究表明，鈣離子載體對(duì)Kartagener綜合征患者有一定療效[10]。本文3例患者經(jīng)過(guò)吸氧、積極抗感染、止咳祛痰、護(hù)肝護(hù)胃、經(jīng)纖維支氣管鏡吸引氣管內(nèi)分泌物、肺泡灌洗、調(diào)節(jié)免疫功能等對(duì)癥支持治療后，癥狀均改善，病情好轉(zhuǎn)出院。

2.6 預(yù)后 本病的預(yù)后與支氣管擴(kuò)張程度相關(guān)，早期診斷和有效干預(yù)可延緩本病的發(fā)展[4]。大多數(shù)患者預(yù)后良好,但如反復(fù)長(zhǎng)期呼吸道感染者最終可發(fā)展成呼吸功能不全或心力衰竭。

KS是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，其診斷并不困難，但是由于臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，常會(huì)誤診、漏診，從而延誤治療。希望通過(guò)本研究，使臨床醫(yī)生對(duì)該病有更深的認(rèn)識(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，從而改善患者的預(yù)后，延長(zhǎng)預(yù)期壽命。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.047

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81260663)；廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2013GXNSFAA019166)。 作者簡(jiǎn)介：周小青(1982-)，在讀碩士，主要研究領(lǐng)域?yàn)榉尾扛腥拘约膊〉幕A(chǔ)研究?！?/p>

,E-mail：kjl071@163.com。

R596.1

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1671-8348(2016)34-4890-03

2016-05-08

2016-08-06)