何 煦，李洪焱，羅 燕

(1.成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，成都 610500；2.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 408400)

胰島素類似物在治療血糖不達(dá)標(biāo)2型糖尿病患者中的療效觀察

何 煦1，李洪焱2△，羅 燕2

(1.成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，成都 610500；2.重慶市南川區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科 408400)

目的 比較每日晚飯前1次雙相門(mén)冬胰島素30聯(lián)合口服降糖藥(OADs)和每日睡前1次地特胰島素聯(lián)合OADs方案治療口服降糖藥失敗的2型糖尿病(T2DM)的療效和安全性。方法 收集2013年12月至2015年6月南川區(qū)人民醫(yī)院50例口服降糖藥失敗的T2DM患者，被隨機(jī)分為兩組：每日晚飯前1次雙相門(mén)冬胰島素30聯(lián)合OADs組(雙相門(mén)冬胰島素30組，n=20)和每日睡前1次地特胰島素聯(lián)合OADs組(地特胰島素組，n=30)，共治療24周。比較兩組患者治療前后空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血脂的變化和低血糖事件的發(fā)生率及HbA1c達(dá)標(biāo)率(<7%)。結(jié)果 經(jīng)24周治療后，兩組HbA1c、FBG 均較前顯著下降(P<0.01)，但兩者的下降幅度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組HbA1c的達(dá)標(biāo)率(<7%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.236)。雙相門(mén)冬胰島素30組低密度脂蛋白(LDL-C)較治療前有顯著下降(P<0.05)。兩組BMI均較入組前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雙相門(mén)冬胰島素30組發(fā)生10例(50%)輕度低血糖事件，地特胰島素組發(fā)生3例(10%)輕度低血糖事件，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，但雙相門(mén)冬胰島素30組輕度低血糖發(fā)生率顯著高于地特胰島素組(P=0.002)。結(jié)論 每日晚飯前1次雙相門(mén)冬胰島素30聯(lián)合OADs和每日睡前1次地特胰島素聯(lián)合OADs均能有效降低口服降糖藥失效的2型糖尿病患者血糖，但前者的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大。

糖尿病,2型；低血糖癥；雙相門(mén)冬胰島素30；地特胰島素

隨著社會(huì)發(fā)展和生活方式的改變，糖尿病的患病率迅猛增長(zhǎng)，據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)2015年最新公布的數(shù)據(jù)顯示目前全球成年人(20～79歲)中約有4.15億人患糖尿病，預(yù)計(jì)到2040年將會(huì)增長(zhǎng)至6.42億人，而我國(guó)糖尿病患病人數(shù)高達(dá)1.1億[1]。2型糖尿病是糖尿病最主要的類型，指南提示2型糖尿病的治療通常以口服降糖藥(OADs)方案開(kāi)始。但是2型糖尿病是一種進(jìn)行性惡化的代謝性疾病，隨著病情發(fā)展，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退，此前因使用OADs降低的血糖可能會(huì)再次升高，此時(shí)就需要胰島素的補(bǔ)充治療。2型糖尿病患者血糖控制不佳時(shí)，胰島素起始治療有多種方案可選擇，包括基礎(chǔ)胰島素(類似物或人胰島素)每天1次聯(lián)合或不聯(lián)合OADs、預(yù)混胰島素(類似物或人胰島素)每天2次聯(lián)合或不聯(lián)合OADs等方案。隨著時(shí)代的發(fā)展，科技的進(jìn)步，胰島素已經(jīng)經(jīng)過(guò)2次飛躍，進(jìn)入胰島素類似物降糖時(shí)代。胰島素類似物的出現(xiàn)，除了更好的控制血糖[2]，同時(shí)也關(guān)注了低血糖、依從性等問(wèn)題[3-4]。本臨床研究納入使用OADs失敗的2型糖尿病患者，替換為每日晚飯前1次雙相門(mén)冬胰島素30或每日睡前1次地特胰島素，均聯(lián)合OADs，評(píng)估其有效性及安全性。

表1 兩組治療前、后受試者臨床指標(biāo)比較

a：P<0.01，與雙相門(mén)冬胰島素30組治療前比較；b:P<0.01,c:P<0.05，與同組治療前比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年12月至2015年6月在南川區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診及住院部就診的2型糖尿病患者，既往接受OADs治療，血糖控制不佳，共50例(男27例，女23例)，平均年齡(58±7)歲。選入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲，已接受超過(guò)6個(gè)月的OADs治療，其中二甲雙胍至少1 500 mg，維持每日劑量不變至少2個(gè)月，HbA1c≥7.0%及FPG≥6.1 mmol/L，BMI ≤40.0 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在糖尿病急性并發(fā)癥或嚴(yán)重糖尿病慢性并發(fā)癥者；(2)慢性肝功能和(或)腎功能受損而禁用OADs者；(3)懷孕或哺乳期婦女；(4)對(duì)胰島素類似物過(guò)敏者。所有患者事先告知并簽署知情同意書(shū)，且通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查。

1.2 方法 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者，用簡(jiǎn)單隨機(jī)化療法分配到雙相門(mén)冬胰島素30組及地特胰島素組。雙相門(mén)冬胰島素30組停用除二甲雙胍以外的OADs，于每日晚飯前腹部皮下注射1次雙相門(mén)冬胰島素30。地特胰島素組繼續(xù)保持原有的OADs降糖方案，于每日睡前腹部皮下注射地特胰島素1次。胰島素起始劑量均由0.1～0.2 U/kg起始，所有受試者均進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的糖尿教育，并指導(dǎo)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)血糖及記錄，同時(shí)要求患者記錄任何形式的低血糖事件。在24周的治療期中，初始每周隨訪1次，8周后每2周隨訪1次，16周后每4周隨訪1次，根據(jù)血糖情況調(diào)整胰島素劑量，OADs保持不變，直到空腹血糖達(dá)到目標(biāo)值(4.4～6.1 mmol/L)。

1.3 數(shù)據(jù)收集 所有入組者均進(jìn)行一般情況登記，性別、年齡，并測(cè)量身高、體質(zhì)量、血壓等身體指標(biāo)，檢測(cè)血脂指標(biāo)，并記錄患者本次隨訪自行測(cè)量的血糖數(shù)值及低血糖發(fā)生次數(shù)及嚴(yán)重程度；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。

2 結(jié) 果

2.1 雙相門(mén)冬胰島素30組和地特胰島素組受試者一般指標(biāo)及生化指標(biāo)比較 雙相門(mén)冬胰島素30組平均年齡(57±6)歲，地特胰島素組平均年齡(55±10)歲，性別、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。地特胰島素組FBG、HbA1c顯著高于雙相門(mén)冬胰島素30組(P<0.05或P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.2 FBG、HbA1c、血脂變化 經(jīng)24周治療后，兩組受試者HbA1c、FBG均較治療前顯著下降(P<0.01)。兩組HbA1c、FBG下降幅度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組HbA1c<7%達(dá)標(biāo)率亦差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雙相門(mén)冬胰島素30組LDL-C較治療前顯著下降(P<0.05)，其余血脂指標(biāo)無(wú)顯著變化(表1，圖1)。

a:P<0.01，與雙相門(mén)冬胰島素30組比較。

圖1 兩組FBG、HbA1c及低血糖情況

2.3 其余指標(biāo)的變化 經(jīng)24周治療后，兩組受試者治療前后BMI、SBP、DBP均無(wú)顯著改變(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.4 低血糖事件 治療期結(jié)束，共有13例發(fā)生輕度低血糖事件(2.8～3.9 mmol/L)，其中雙相門(mén)冬胰島素30組10例(50%)，地特胰島素組3例(10%)，兩組均無(wú)重度低血糖事件。兩組輕度低血糖事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，見(jiàn)圖1。

3 討 論

隨著2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，部分患者使用的OADs已難以維持糖化血紅蛋白在目標(biāo)范圍，此時(shí)胰島素的加入能有效地控制2型糖尿病患者的血糖,使血糖達(dá)標(biāo)從而減少糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。目前強(qiáng)化胰島素治療方案因?yàn)檎{(diào)整方便，血糖能快速達(dá)標(biāo)而被廣大醫(yī)師所接受，而大多數(shù)2型糖尿病患者更喜歡較少的日注射次數(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)，較少次數(shù)的日胰島素治療可以達(dá)到與強(qiáng)化治療相似的血糖控制[5]；同時(shí)亦有研究發(fā)現(xiàn)OADs失效的亞洲2型糖尿病患者每日注射一次雙相門(mén)冬胰島素30聯(lián)合OADs治療，血糖水平可顯著改善，且優(yōu)于甘精胰島素[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)24周治療期后雙相門(mén)冬胰島素30組糖化HbA1c由入組時(shí)8.3%±0.8%降至7.3%±0.8%，降幅為1.0%，類似于Kilo等[7]中每日晚飯前一次雙相門(mén)冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療組的糖化血紅蛋白下降幅度(1.3%)。地特胰島素組HbA1c由入組時(shí)10.3%±2.3%降至8.5%±1.9%，下降幅度與Fajardo Montanana 等[8]中結(jié)果相似。對(duì)兩組HbA1c的下降幅度進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩種治療方案的治療效果類似。在對(duì)FBG的下降幅度研究中，兩組研究結(jié)果類似，說(shuō)明晚飯前注射雙相門(mén)冬胰島素30可達(dá)到與長(zhǎng)效胰島素相似的控制FBG的效果[9]。另外本研究發(fā)現(xiàn)雙相門(mén)冬胰島素30組糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率(<7.0%)為35%，與Garber等[10]研究中每日1次雙相門(mén)冬胰島素30糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率(41%)相似，地特胰島素組達(dá)標(biāo)率20%，兩組達(dá)標(biāo)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果均提示每日晚飯前1次雙相門(mén)冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍和每日睡前1次地特胰島素聯(lián)合OADs兩種治療方案均可顯著改善糖代謝。

更嚴(yán)格的血糖控制通常會(huì)伴隨低血糖發(fā)生率的增加，Raskin等[11]的研究發(fā)現(xiàn)預(yù)混胰島素降低HbA1c的作用較基礎(chǔ)胰島素強(qiáng)的同時(shí)，其低血糖的發(fā)生次數(shù)顯著高于基礎(chǔ)胰島素組。同樣本研究發(fā)現(xiàn)地特胰島素組低血糖的發(fā)生率為10%，而雙相門(mén)冬胰島素30組低血糖發(fā)生率為50%，比較兩組間低血糖發(fā)生率提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低血糖是啟動(dòng)胰島素治療及胰島素規(guī)范治療的最大障礙，在對(duì)T2DM患者低血糖發(fā)生的研究中發(fā)現(xiàn)短效胰島素是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。本研究中預(yù)混胰島素低血糖發(fā)生率相對(duì)較高，可能與藥物本身的峰值有關(guān)，但地特胰島素組亦有低血糖發(fā)生，因此對(duì)所有啟用胰島素治療的患者都必須幫助他們認(rèn)識(shí)、管理及避免低血糖發(fā)作。

體質(zhì)量的增加是使用胰島素治療的主要不良反應(yīng)之一，而頻繁的低血糖發(fā)生后患者必定會(huì)進(jìn)食，進(jìn)而加大體質(zhì)量的增加的可能，體質(zhì)量的增加反過(guò)來(lái)會(huì)導(dǎo)致血糖不易控制。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)1年的治療，預(yù)混胰島素組與地特胰島素組HbA1c的下降幅度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，預(yù)混胰島素組有顯著的體質(zhì)量增加，這可能與該組低血糖發(fā)生率增高相關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，地特胰島素組及雙相門(mén)冬胰島素30組受試者體質(zhì)量較入組前均無(wú)明顯增加，可能與雙相門(mén)冬胰島素30組加用二甲雙胍相關(guān)。

本研究還對(duì)患者入組前后血脂進(jìn)行研究，經(jīng)過(guò)24周的治療后發(fā)現(xiàn)，雙相門(mén)冬胰島素30組LDL-C較入組前有顯著降低。糖代謝異常常伴有脂代謝異常，但糖代謝的改善不能解釋LDL-C的降低。既往有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)脂代謝有直接改善作用[14]，所以本研究考慮雙相門(mén)冬胰島素30組低密度脂蛋白的改善可能與持續(xù)使用二甲雙胍有關(guān)。

總的來(lái)說(shuō)，本研究進(jìn)一步證實(shí)了OADs失敗的T2DM患者，改為每日一次雙相門(mén)冬胰島素30聯(lián)合OADs及每日一次地特胰島素聯(lián)合口服降糖藥方案的可行性，有效性，為日常的臨床實(shí)踐提供簡(jiǎn)單的治療模式。但本研究樣本量相對(duì)較少，入組前未進(jìn)行導(dǎo)入，對(duì)口服藥生產(chǎn)廠家未進(jìn)行統(tǒng)一，未進(jìn)行兩組胰島素使用的劑量的對(duì)比。

[1]International Diabetes Federation.The 7th Edition of the IDF Diabetes Atlas[C].Brussels:International Diabetes Federation,2015.

[2]Peyrot M,Rubin RR,Lauritzen T,et al.Resistance to insulin therapy among patients and providers:results of the cross-national Diabetes Attitudes,Wishes,and Needs (DAWN) study[J].Diabetes Care,2005,28(11):2673-2679.

[3]Philis-Tsimikas A,Charpentier G,Clauson P,et al.Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes[J].Clin Ther,2006,28(10):1569-1581.

[4]郭立新.中比例預(yù)混胰島素類似物在胰島素治療中的地位[J].中國(guó)糖尿病雜志,2015,23(2):189-192.

[5]Masuda H1,Sakamoto M,Irie J,et al.Comparison of twice-daily injections of biphasic insulin lispro and basal-bolus therapy:glycaemic control and quality-of-life of insulin-na?ve type 2 diabetic patients[J].Diabetes Obes Metab,2008,10(12):1261-1265.

[6]Kalra S,Plata-Que T,Kumar D,et al.Initiation with once-daily BIAsp 30 results in superior outcome compared to insulin glargine in Asians with type 2 diabetes inadequately controlled by oral anti-diabetic drugs[J].Diabetes Res Clin Pract,2010,88(2):282-288.

[7]Kilo C,Mezitis N,Jain R,et al.Starting patients with type 2 diabetes on insulin therapy using once-daily injections of biphasic insulin aspart 70/30,biphasic human insulin 70/30,or NPH insulin in combination with metformin[J].J Diabetes Complications,2003,17(6):307-313.

[8]Fajardo Montanana C,Hernández Herrero C,Rivas Fernández M.Less weight gain and hypoglycaemia with once-daily insulin detemir than NPH insulin in intensification of insulin therapy in overweight type 2 diabetes patients:the PREDICTIVE BMI clinical trial[J].Diabet Med,2008,25(8):916-923.

[9]卜石,邢小艷,王娜,等.長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療2型糖尿病的療效與安全性[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2004,4(7):464-467.

[10]Garber AJ,Wahlen J,Wahl T,et al.Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-,twice-,or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study) [J].Diabetes Obes Metab,2006,8(1):58-66.

[11]Raskin P,Allen E,Hollander P,et al.Initiating insulin therapy in type 2 diabetes:a comparison of biphasic and basal insulin analogs[J].Diabetes Care,2005,28(2):260-265.

[12]田勇.2型糖尿病患者發(fā)生藥物性低血糖的影響因素研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2015,44(27):3813-3816.

[13]Holman RR,Thorne KI,Farmer AJ,et al.Addition of biphasic,prandial,or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2007,357(17):1716-1730.

[14]Maziere JC,Maziere C,Mora L,et al.The antidiabetic drug metformin decreases cholesterol metabolism in cultured human fibroblasts[J].Atherosclerosis,1988,71(1):27-33.

Clinical effects of insulin analogue once daily in blood sugar control substandard patients with type 2 diabetes

HeXu1,LiHongyan2△,LuoYan2

(1.ClinicalMedicalExperimentalTeachingCenter,SchoolofClinicalMedicine,ChengduMedicalCollege,Chengdu,Sichuan610500,China;2.DigestiveInternalMedicine，ThePeople′sHospitalofNanchuan,Chongqing408400,China)

Objective To evaluate the the efficacy and safety of the biphasic insulin aspart 30 once daily before dinner combination with oral antidiabetic drugs(OADs) vs.insulin detemir once daily before bedtime combination with OADs in type 2 diabetic mellitus (T2DM) who insufficiently controlled with OADs.Methods Fifty T2DM patients with insufficiently with OADs(Dec,2013 to Jun,2015) were randomly assigned to a group treated with biphasic insulin aspart 30 once daily before dinner combination with OADs (BIAsp30 group,n=20) and a group with insulin detemir once daily before bedtime combination with OADs (insulin detemir group,n=30) for 24 weeks.Fasting blood glucose (FBG),Glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c),Body mass index (BMI),lipid were measured pre-treatment and after-treatment.The rate of HbA1c targets of <7% and rate of hypoglycemia were obtained.Results At the end of 24 weeks,FBG,HbA1c had declined significantly in the two treatment groups (P<0.01),but with no significant difference in the reduction of HbA1c,FBG between two groups(P>0.05),and there was no significant difference in rate of HbA1c goal attainment(<7% between the two groups also (P=0.236).The level of Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) was significantly decreased in group of BIAsp30 at the end of the study (P<0.01).There was no significant difference of BMI between the two groups comparison with pre-treatment (P>0.05).10 patients(50%) and 3 patients(10%)had mild hypoglycemia separately in BIAsp30 group and insulin detemir group,no severe hypoglycemia happened in both therapies.But the frequency of hypoglycemia episodes was significantly higher with BIAsp30 group (P=0.002).Conclusion Joint BIAsp30-OADs and joint insulin detemir-OADs treatment can effectively control hyperglycemia level and the effects were comparable in T2DM who insufficiently controlled with OADs,but the risk of hypoglycemia was higher in the former method.

diabetes,type 2;hypoglycemia;Biphasic insulin aspart 30;insulin detemir

何煦(1984-)，助教，碩士，主要從事內(nèi)分泌代謝病研究。△

，E-mail：lihongyan005@sina.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.34.019

R587.1

A

1671-8348(2016)34-4811-03

2016-07-18

2016-09-06)