夏　凡，胡盼盼，王佳舟，胡偉剛，李桂超，章　真復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

?

影像組學(xué)應(yīng)用于肝臟特征分析及其預(yù)測治療反應(yīng)的初步研究

夏凡，胡盼盼，王佳舟，胡偉剛，李桂超，章真
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

［摘要］背景與目的：影像組學(xué)通過挖掘影像特征數(shù)據(jù)對組織特性進(jìn)行判斷，預(yù)測組織對治療的反應(yīng)和患者的預(yù)后。該研究旨在探索運用影像組學(xué)方法評估肝臟組織特征，以及預(yù)測化療后肝功能異常的可行性。方法：回顧性收集胃癌患者化療前腹部CT平掃圖像，勾畫全部肝臟，利用影像組學(xué)方法提取圖像特征值并進(jìn)行聚類分析。采用Pearson χ2檢驗分析聚類結(jié)果與患者臨床特征的相關(guān)性，以及其與化療后肝功能異常發(fā)生的相關(guān)性。結(jié)果：73例患者根據(jù)其圖像特征聚類為兩組，兩組間性別構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）。兩組化療后肝功能異常的發(fā)生率為48.7%和67.6%，相差為18.9%。臨床參數(shù)如年齡、性別、化療給藥途徑、化療周期數(shù)、HBV感染史、化療前血清HBsAg狀態(tài)與化療后肝功能異常發(fā)生率均無顯著相關(guān)性。影像組學(xué)聚類分析預(yù)測，化療后肝功能異常的準(zhǔn)確性為0.59。結(jié)論：影像組學(xué)分析結(jié)果反應(yīng)了不同性別人群肝臟影像學(xué)特征的差異，并可能有助于預(yù)測化療后肝功能異常。影像組學(xué)用于評估肝臟組織特征以及預(yù)測治療相關(guān)不良反應(yīng)是可行的。

［關(guān)鍵詞］影像組學(xué)；肝臟；聚類；性別；化療相關(guān)肝損傷

近年來，隨著腫瘤個體化治療的發(fā)展，影像組學(xué)應(yīng)運而生。影像組學(xué)利用自動化高通量的數(shù)據(jù)特征提取算法將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可挖掘的影像特征數(shù)據(jù)［1］，通過這些數(shù)據(jù)挖掘描述組織特性。有研究報道，影像組學(xué)數(shù)據(jù)可以判斷組織特性、對治療的反應(yīng)，并預(yù)測患者的預(yù)后［2-4］。應(yīng)用影像組學(xué)數(shù)據(jù)對患者或腫瘤表型進(jìn)行精確區(qū)分，可以成為對臨床參數(shù)的一種有效補(bǔ)充。目前的研究多探索影像組學(xué)應(yīng)用于腫瘤組織的分析，而用于評價正常組織特性及治療并發(fā)癥的較少［5］。因此，本研究探索運用影像組學(xué)分析評估肝臟組織的影像學(xué)特征，旨在評價這一方法是否有助于反映肝組織的臨床特征，以及預(yù)測治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

1　資料和方法

1.1病例資料

回顧性收集在本院初診為胃癌并治療的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)為：① 患者年齡大于等于65歲（高齡組）或者小于等于45歲（低齡組）；② 接受根治性或姑息性手術(shù)以及術(shù)后化療；③ 化療前行腹部CT掃描，并且CT診斷肝臟未見異常；④ 化療前、期間及化療后有血清生化檢查結(jié)果，包括轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素，化療前基線指標(biāo)均正常。2013年1月—2014年12月共入組73例，其中男性45例，女性28例；高齡組32例，低齡組41例。其臨床資料分布情況見表1。

1.2圖像采集和勾畫

所有患者于化療前行腹部CT平掃，采用64排螺旋CT（購自德國西門子公司），掃描層厚為5 mm，范圍包括全部肝臟。CT圖像上傳到Eclipse（購自美國Varian公司）上進(jìn)行肝臟的勾畫。肝肝的勾畫由一名經(jīng)驗豐富的放療科醫(yī)師完成，并由另一名放療科醫(yī)師進(jìn)行檢查。患者肝臟的勾畫圖像見圖1。勾畫之后，將醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信圖像以及醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信勾畫結(jié)構(gòu)一起上傳到MATLAB軟件（購自美國Math Works公司）上進(jìn)行紋理特征提取及分析。流程見圖2。

表1　病例臨床資料Tab.1 Patient characteristics

圖1　CT圖像上勾畫肝臟組織Fig.1 The delineation of liver on CT images

圖2　影像組學(xué)分析流程Fig.2 Radiomics analysis workfow

1.3影像學(xué)特征提取及計算

本研究采用MATLAB軟件進(jìn)行特征提取。本課題組已經(jīng)編寫了經(jīng)過驗證的特征提取程序，提取灰度共生矩陣和灰度運行長度矩陣特征。所有特征均為特征的平均值（對肝的不同層面提取特征，并進(jìn)行平均），并且所有的特征都進(jìn)行了肝臟體積的歸一化［6］。

將所得到的肝臟影像組學(xué)特征使用R軟件進(jìn)行Z-score歸一化［6］。將歸一化處理后的特征使用R軟件進(jìn)行聚類分析。

1.4肝功能評價

患者肝功能以血清生化檢查結(jié)果進(jìn)行評價，指標(biāo)包括總膽紅素（total bilirubin，TB）、直接膽紅素（direct bilirubin，DB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT），谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptadase，GGT）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）。肝功能異常按CTCAE 3.0不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

影像組學(xué)聚類結(jié)果與患者臨床特征之間的相關(guān)性采用Pearson χ2檢驗?；颊叩挠跋駥W(xué)特征、性別、年齡、化療方案、化療周期數(shù)、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）狀態(tài)與化療后肝功能異常的相關(guān)性采用Pearson χ2檢驗，并計算預(yù)測的準(zhǔn)確度（accurate，ACC）值。統(tǒng)計檢驗用R軟件（R3.2.2）實現(xiàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1影像組學(xué)特征值聚類分析

共提取了403個特征，根據(jù)重復(fù)性研究的成果，選取其中265個穩(wěn)定特征進(jìn)行分析。這些特征值反映了圖像多方面信息，包括清晰度、粗細(xì)度和灰度相關(guān)性等，從而反映了組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)的形狀、密度、紋理規(guī)律和同質(zhì)性等［5， 7-8］。每個患者均根據(jù)其化療前肝臟CT圖像特征值的相似性進(jìn)行聚類。73例患者被歸為兩組，各有39和34例（圖3）。

圖3　聚類分析熱圖結(jié)果Fig.3 Radiomics heat map

2.2影像組學(xué)特征值聚類結(jié)果與性別顯著相關(guān)

聚類結(jié)果顯示兩組中性別構(gòu)成不同，聚類Ⅰ（cluster Ⅰ）中男性構(gòu)成比為76.9%，而聚類Ⅱ（cluster Ⅱ）中男性構(gòu)成比為44.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）；而兩組間高齡構(gòu)成比為41.0% vs 47.1%，HBV感染陽性構(gòu)成比為69.2% vs 76.5%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.3影像學(xué)特征可能有助于預(yù)測化療后肝功能異常

73例患者中，化療后出現(xiàn)肝功能異常共43例，發(fā)生率為59%；根據(jù)CTCAE 3.0化療相關(guān)肝損傷標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)一級肝毒性為33例，二級肝毒性為10例。本研究分析了患者影像組學(xué)特征、年齡、性別、化療給藥途徑、化療周期數(shù)、HBV感染史、化療前血清HBsAg狀態(tài)與化療后肝功能異常發(fā)生率的相關(guān)性，并計算了這些因素預(yù)測化療后肝功能異常的ACC值。結(jié)果顯示，這些臨床因素均未與化療后肝功能異常呈顯著性相關(guān)；以影像組學(xué)特征值聚類的兩組相比，雖然化療后肝功能異常差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但兩組的發(fā)生率為48.7%和67.6%，差值達(dá)18.9%。聚類分析結(jié)果預(yù)測化療后肝功能異常的準(zhǔn)確性為0.59，高于年齡、性別、化療周期數(shù)、HBV感染史和HBsAg狀態(tài)預(yù)測化療后肝功異常的準(zhǔn)確性（表3）。

表2　聚類結(jié)果與臨床特征的相關(guān)性分析Tab.2 Association of radiomic data with clinical data

表3　影像學(xué)及臨床特征與化療后肝功能異常的相關(guān)性分析Tab.3 Association of radiomic data and clinical factors with liver function abnormalities after chemotherapy

3　討 論

與蛋白組學(xué)和基因組學(xué)手段相比，影像學(xué)方法具有獨特的優(yōu)勢：① 不需要組織活檢，是一種無創(chuàng)性檢測手段；② 可以反映人體組織器官的整體特點，而非局限于可測量的組織樣本。③ 影像學(xué)檢查貫穿臨床病例的診斷、治療、隨訪全過程，是一種常規(guī)的、可多次使用的手段，可在不同的時間點進(jìn)行重復(fù)檢測。自2012年Lambin等［1］提出影像組學(xué)的概念之后，越來越多的研究嘗試?yán)糜跋窠M學(xué)提取的數(shù)據(jù)來綜合評價腫瘤的各種表型，包括組織形態(tài)、細(xì)胞分子、基因遺傳等各個層次［2，4，9-10］。Aerts等［2］從1 019例肺癌和頭頸部腫瘤患者的CT影像中提取了440個影像特征，其中包括了腫瘤的影像灰度分布、腫瘤的形狀和紋理特征。結(jié)果顯示，這些影像特征捕捉的腫瘤異質(zhì)性，與腫瘤病理類型、T分期、基因表達(dá)的模式相關(guān)，并且與患者的預(yù)后有顯著關(guān)聯(lián)。Yoon等［4］分析了539例肺腺癌的CT特征，分析了腫瘤大小、位置、體積、密度和CT值，以及基于像素的紋理特征與基因表達(dá)模式的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這些影像特征在ALK基因陽性和ROS/RET融合基因陽性組有顯著差別。這些研究均提示影像特征數(shù)據(jù)分析可以有效地區(qū)分腫瘤組織的分子表型。但迄今為止很少有研究對正常組織的影像學(xué)特征進(jìn)行挖掘。

本研究對CT診斷為正常肝臟組織的圖像進(jìn)行特征提取，以265個穩(wěn)定的圖像特征進(jìn)行聚類分析。采用非監(jiān)督學(xué)習(xí)算法，所有數(shù)據(jù)只有特征向量沒有標(biāo)簽，但是這些數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出聚群的結(jié)構(gòu)，一個相似的類型會聚集在一起，使得聚類結(jié)果能夠穩(wěn)定地反映出圖像特征的本質(zhì)［11］。聚類結(jié)果顯示，兩組之間的性別構(gòu)成比有顯著差異，提示不同性別人群的肝臟CT影像特征在整體上有差別。這一結(jié)果反映了影像組學(xué)提取的特征值在基因?qū)用嫔蠀^(qū)分了肝臟組織的表型，這是以往診斷性影像學(xué)提供的半定量信息所不能做到的，也提示了這一方法可能有助于從影像學(xué)角度解釋不同性別人群肝臟疾病的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后等方面存在的差異［12］。

影像組學(xué)提取的量化特征數(shù)據(jù)也有助于預(yù)測正常組織因治療引起的并發(fā)癥。Cunliffe等［5］分析了106例接受胸部照射的患者CT圖像提取的影像組學(xué)特征值，發(fā)現(xiàn)隨著照射劑量的升高，某些特征值在治療后發(fā)生了顯著變化，且其變化與放射性肺炎的發(fā)生顯著相關(guān)。與放射性肺炎類似，治療相關(guān)肝臟損傷也是抗腫瘤治療中常見的劑量限制性不良反應(yīng)之一［13］，尤其是在胃癌和肝癌患者接受放化療過程中藥物代謝給肝臟帶來的負(fù)擔(dān)，以及肝臟受到一定劑量放射線照射的情況下［14-15］。一般認(rèn)為，除了治療本身，患者自身因素如女性、高齡、基礎(chǔ)肝?。ㄈ绮《拘愿窝祝┛赡苁侵委熛嚓P(guān)性肝損傷的危險因子［16-18］，但目前并無一種量化的指標(biāo)可以有效地預(yù)測治療性肝損傷的發(fā)生。因此，本研究選取了化療前肝功能均正常的胃癌患者，排除了肝癌患者治療前因腫瘤導(dǎo)致肝功能異常基線不一致的情況，并且選擇高齡組（≥65歲）和低齡組（≤45歲），旨在比較影像學(xué)和臨床參數(shù)對于化療后肝功能異常的預(yù)測作用。結(jié)果顯示，59%的患者化療后出現(xiàn)酶指標(biāo)或膽紅素指標(biāo)異常，相關(guān)分析顯示，年齡、性別、化療途徑、化療周期數(shù)、HBV感染史和化療前血清HBsAg狀態(tài)與化療后肝功能異常發(fā)生率均無顯著相關(guān)性。而影像學(xué)特征聚類的兩組間，雖然化療后肝功能異常的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但兩組的發(fā)生率為48.7% vs 67.6%，差值達(dá)18.9%。預(yù)測準(zhǔn)確度為0.59，高于年齡、性別、化療周期數(shù)和HBV感染等以往認(rèn)為可能相關(guān)的臨床因素，提示影像組學(xué)分析在預(yù)測化療后肝功能異常方面可以作為臨床參數(shù)的有效補(bǔ)充?？紤]到本研究為回顧性，受臨床數(shù)據(jù)和影像學(xué)數(shù)據(jù)完整性的限制，僅入組了73例，樣本量較小，這一結(jié)果有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗證。

本研究在報道了基于CT圖像的影像組學(xué)分析反應(yīng)了不同性別人群肝組織特征差異，并提示該方法可能有助于預(yù)測化療后肝功能異常。目前影像組學(xué)在圖像獲取、重建、軟件和算法方面仍需進(jìn)行優(yōu)化。本研究結(jié)果為影像組學(xué)方法用于腫瘤患者個體化治療的可行性提供了依據(jù)。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ LAMBIN P， RIOS-VELAZQUEZ E， LEIJENAAR R， et al. Radiomics： extracting more information from medical images using advanced feature analysis ［J］. Eur J Cancer， 2012，48（4）： 441-446.

［2］ AERTS H J， VELAZQUEZ E R， LEIJENAAR R T， et al. Decoding tumour phenotype by noninvasive imaging using a quantitative radiomics approach ［J］. Nat Commun， 2014， 5：4006. doi： 10.1038/ncomms 5006.

［3］ WANG J， KATO F， OYAMA-MANABE N， et al. Identifying triple-negative breast cancer using background parenchymal enhancement heterogeneity on dynamic contrast-enhanced MRI： a pilot radiomics study ［J］. PLoS One， 2015， 10（11）：e0143308.

［4］ YOON H J， SOHN I， CHO J H， et al. Decoding tumor phenotypes for ALK， ROS1， and RET fusions in lung adenocarcinoma using a radiomics approach ［J］. Medicine （Baltimore）， 2015， 94（41）： e1753.

［5］ CUNLIFFE A， ARMATO S G 3rd， CASTILLO R， et al. Lung texture in serial thoracic computed tomography scans：correlation of radiomics-based features with radiation therapy dose and radiation pneumonitis development ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2015， 91（5）： 1048-1056.

［6］ FAVE X， MACKIN D， YANG J， et al. Can radiomics features be reproducibly measured from CBCT images for patients with non-small cell lung cancer？ ［J］. Med Phys， 2015， 42（12）：6784.

［7］ KARAHALIOU A， SKIADOPOULOS S， BONIATIS I， et al. Texture analysis of tissue surrounding microcalcifications on mammograms for breast cancer diagnosis ［J］. Br J Radiol，2007， 80（956）： 648-656.

［8］ KNOGLER T， EL-RABADI K， WEBER M， et al. Threedimensional texture analysis of contrast enhanced CT images for treatment response assessment in Hodgkin lymphoma： comparison with F-18-FDG PET ［J］. Med Phys， 2014，41（12）： 121904.

［9］ GUTMAN D A， DUNN W D Jr， GROSSMANN P， et al. Somatic mutations associated with MRI-derived volumetric features in glioblastoma ［J］. Neuroradiology， 2015， 57（12）：1227-1237.

［10］ VAN STIPHOUT R G， VALENTINI V， BUIJSEN J， et al. Nomogram predicting response after chemoradiotherapy in rectal cancer using sequential PETCT imaging： a multicentric prospective study with external validation ［J］. Radiother Oncol， 2014， 113（2）： 215-222.

［11］ JORDAN M I， MITCHELL T M. Machine learning： Trends，perspectives， and prospects ［J］. Science， 2015， 349（6245）：255-260.

［12］ GUY J， PETERS M G. Liver disease in women： the influence of gender on epidemiology， natural history， and patient outcomes ［J］. Gastroenterol Hepatol （N Y）， 2013， 9（10）：633-639.

［13］ MAOR Y， MALNICK S. Liver injury induced by anticancer chemotherapy and radiation therapy ［J］. Int J Hepatol，2013： 815105. doi： 10.1155/2013/815105. Epub 2013 Jul 17. ［14］ CHENG J C， LIU H S， WU J K， et al. Inclusion of biological factors in parallel-architecture normal-tissue complication probability model for radiation-induced liver disease ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2005， 62（4）： 1150-1156.

［15］ LI G， WANG J， HU W， et al. Radiation-induced liver injury in three-dimensional conformal radiation therapy （3D-CRT）for postoperative or locoregional recurrent gastric cancer： risk factors and dose limitations ［J］. PLoS One， 2015， 10（8）：e0136288.

［16］ HAQUE T， SASATOMI E， HAYASHI P H. Drug-induced liver injury： pattern recognition and future directions ［J］. Gut Liver， 2016， 10（1）： 27-36.

［17］ AMACHER D E. Female gender as a susceptibility factor for drug-induced liver injury ［J］. Hum Exp Toxicol， 2014，33（9）： 928-939.

［18］ BAHIRWANI R， REDDY K R. Drug-induced liver injury due to cancer chemotherapeutic agents ［J］. Semin Liver Dis，2014， 34（2）： 162-171.

DOI：10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.06.007

中圖分類號：R735.7

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）06-0521-06

收稿日期：（2015-12-01 修回日期：2016-03-12）

通信作者：章 真 E-mail： zhenzhang6@hotmail.com

Application of radiomics approach for decoding normal liver features and predicting chemotherapy-associated liver injury： A preliminary study

XIA Fan， HU Panpan， WANG Jiazhou， HU Weigang， LI Guichao， ZHANG Zhen
（Department of Radiation Oncology， Fudan University Shanghai Cancer Center；Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）Correspondence to： ZHANG Zhen E-mail： zhenzhang6@hotmail.com

［Abstract］Background and purpose： Radiomics refers to the comprehensive quantification of human tissues through assessing a large number of quantitative image features. Radiomics approach is used to decode tumor phenotypes and predict treatment outcomes. Here we present a study investigating radiomic analysis to assess normal liver features and predict chemotherapy-associated liver injury. Methods： Gastric cancer patients treated with surgery and adjuvant chemotherapy were enrolled in this study retrospectively. CT images were obtained before chemotherapy. The whole liver organ was delineated by radiation oncologists. Images were extracted and filtered by radiomic approach to extract radiomic features. Clustering was performed to reveal clusters of patients with similar radiomic expression patterns. Chi-squared tests were used to assess the association of radiomic data with clinical data and chemotherapy-related liver injury. Results： Radiomic features of 73 patients were clustered into two clusters. A significant association with gender （P=0.004， chi-squared test） was observed， where in male showed a higher presence in cluster Ⅰ. Incidence of abnormal liver function after chemotherapy was 48.7% in cluster I and 67.6% in cluster Ⅱ， respectively （Δ=18.9%）. Clinical data including age， gender， chemotherapy modality， number of chemotherapy cycles， HBV infection history， HBs-antigen presence were not associated with liver function abnormalities after chemotherapy. Accuracy of radiomic analysis to predict liver injury is 0.59. Conclusion： Radiomic approach revealed different imaging features of liver between men and women. It could help to predict chemotherapy-associated liver injury. It is feasible to use radiomics approach to decode normal liver features and predict treatment-associated liver injury.

［Key words］Radiomics； Liver； Cluster； Gender； Chemotherapy-associated liver injury