馮衛(wèi)能，張良運(yùn)，石海燕，陳澤程，唐溢聰，鄧燕明.佛山市第一人民醫(yī)院頭頸胸腫瘤內(nèi)科，廣東 佛山 58000；.佛山市第一人民醫(yī)院病理科，廣東 佛山 58000

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NRP1表達(dá)與晚期非小細(xì)胞肺癌一線含鉑方案化療敏感性及預(yù)后的相關(guān)性分析

馮衛(wèi)能1，張良運(yùn)2，石海燕2，陳澤程1，唐溢聰1，鄧燕明1
1.佛山市第一人民醫(yī)院頭頸胸腫瘤內(nèi)科，廣東 佛山 528000；2.佛山市第一人民醫(yī)院病理科，廣東 佛山 528000

［摘要］背景與目的：神經(jīng)菌毛素-1（neuropilin-1，NRP1）作為血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體，在腫瘤新生血管形成和腫瘤細(xì)胞遷移中發(fā)揮重要作用。本研究目的是探索NRP1表達(dá)與晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）含鉑一線化療敏感性及預(yù)后的相關(guān)性。方法：應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測104例一線應(yīng)用含鉑雙藥方案化療的晚期NSCLC腫瘤組織中NRP1表達(dá)，采用χ2檢驗(yàn)及Logistic回歸模型分析NRP1表達(dá)與化療反應(yīng)率的關(guān)系。采用Kaplan-Meier和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析NRP1表達(dá)對生存期的影響。結(jié)果：在104例患者中，56例（53.8%）出現(xiàn)NRP1高表達(dá)。NRP1高表達(dá)與年齡、性別、組織類型、分化程度、行為狀態(tài)和化療方案等臨床病理因素?zé)o關(guān)。NRP1低表達(dá)患者的化療反應(yīng)率高于高表達(dá)患者（43.8% vs 23.2%，P=0.026）。Logistic多因素分析結(jié)果顯示，NRP1表達(dá)為化療反應(yīng)率的獨(dú)立預(yù)測因素（OR=3.103，95%CI：1.320～7.290，P=0.009），NRP1低表達(dá)患者較高表達(dá)患者具有更長的無進(jìn)展生存期（4.6個(gè)月vs 3.0個(gè)月，χ2=11.273，P=0.001）和總生存期（11.5個(gè)月 vs 9.2個(gè)月，χ2=14.392，P=0.000），NRP1高表達(dá)是晚期NSCLC化療反應(yīng)率及總生存期的獨(dú)立預(yù)測因素。結(jié)論：NRP1高表達(dá)與晚期NSCLC一線含鉑聯(lián)合化療反應(yīng)率和生存期相關(guān)，NRP1表達(dá)可能是預(yù)測晚期NSCLC化療敏感性和預(yù)后的生物標(biāo)志物。

［關(guān)鍵詞］非小細(xì)胞肺癌；神經(jīng)菌毛素-1；化療敏感性；預(yù)后

肺癌是最常見的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占80%，超過65%的NSCLC在診斷時(shí)已屬晚期。多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)已證實(shí)含鉑雙藥聯(lián)合化療方案可改善患者的生存期及生活質(zhì)量，含鉑雙藥聯(lián)合化療是目前晚期NSCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一［1］。但是，對于非選擇性晚期NSCLC患者，含鉑雙藥聯(lián)合化療一線治療的有效率僅為17%～22%，中位生存期僅為7～9個(gè)月［2］。即使根據(jù)組織類型優(yōu)化選擇化療方案，也僅可讓非鱗癌患者的中位生存期延長至11.8個(gè)月［3］。耐藥是晚期NSCLC化療失敗的主要原因［4］。因此，發(fā)現(xiàn)晚期NSCLC化療耐藥的分子標(biāo)志物有助于進(jìn)一步提高晚期NSCLC化療的療效。

神經(jīng)菌毛素-1（neuropilin-1，NRP1）于1997年首次被鑒定為神經(jīng)導(dǎo)向因子3A的共受體，與神經(jīng)叢素3A共同調(diào)節(jié)神經(jīng)軸突的生長［5］。隨后的研究顯示，NRP1參與調(diào)節(jié)惡性腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、侵襲和遷移［6］，是多種惡性腫瘤的不良預(yù)后因素［7-12］。最近研究還發(fā)現(xiàn)，NRP1表達(dá)與骨肉瘤化療耐藥相關(guān)［12-13］，但NRP1表達(dá)對晚期NSCLC化療敏感性及生存期的影響尚不清楚。

本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測NRP1在104例晚期NSCLC患者組織標(biāo)本中的表達(dá)情況，探索NRP1表達(dá)與晚期NSCLC化療敏感性和預(yù)后的相關(guān)性。

1　資料和方法

1.1臨床資料

104例患者的石蠟包埋組織標(biāo)本來自佛山市第一人民醫(yī)院病理科2009年10月8日—2011年12月31日的病理檔案。入選病例符合以下標(biāo)準(zhǔn)：病理確診為NSCLC；按2009年國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）肺癌TNM分期為Ⅳ期；無腦轉(zhuǎn)移；年齡18～70歲；行為狀態(tài)（performance status，PS）0～1分；一線治療為含鉑雙藥方案化療；骨髓、肝和腎功能正常；有可測量病灶。本研究獲得佛山市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，組織標(biāo)本收集及應(yīng)用于研究經(jīng)患者知情同意。

104例患者中，男性66例（63.5%），女性38例（36.5%）；年齡41歲～69歲，中位年齡60歲。腺癌52例（50.0%），鱗癌52例（50.0%）。PS 0分19例（18.3%），PS 1分85例（81.7%）。腫瘤組織高分化15例（14.4%），中分化62例（59.6%），低分化27例（26.0%）。接受吉西他濱聯(lián)合卡鉑化療患者62例（59.6%），接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療患者15例（14.4%），接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療患者27例（26.0%）。

化療結(jié)束后每8周隨訪1次，末次隨訪時(shí)間為2014年1月26日，中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月。

1.2化療方案

入選病例應(yīng)用含鉑雙藥方案化療，化療方案包括：吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注，第1、8天，卡鉑的藥時(shí)曲線下面積（area under the concentration-time curve，AUC）=5靜脈滴注，第1天；紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注，第1天，卡鉑的AUC=5靜脈滴注，第1天；培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，第1天，卡鉑的AUC=5靜脈滴注，第1天。

每3周為1個(gè)周期，每2個(gè)周期評價(jià)療效，化療最多不超過6個(gè)周期。完成化療后每8周評價(jià)1次療效。

1.3免疫組織化學(xué)法檢測

切取4 μm厚石蠟包埋組織，采用免疫組化SP法檢測NRP1表達(dá)（NRP1單克隆抗體均購自美國Abgent公司），免疫組化二抗SP檢測試劑盒購自美國Dako公司。主要步驟包括：二甲苯脫蠟，梯度酒精脫水，3%雙氧水滅活內(nèi)源性過氧化酶，PBS緩沖液沖洗，專用微波爐進(jìn)行抗原微波熱修復(fù)，一抗溫育60 min，封閉劑溫育30 min，后二抗溫育30 min，用1∶20 DAB顯色5 min，蘇木精復(fù)染，酒精脫水，中性樹膠封片。以PBS代替一抗作為陰性對照。

染色評判標(biāo)準(zhǔn)參照參考文獻(xiàn)［7］。NRP1表達(dá)主要位于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)，出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。每張切片鏡下隨機(jī)選擇5個(gè)高倍視野（×200），每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，計(jì)算各個(gè)視野中陽性細(xì)胞的平均百分率作為該切片的陽性細(xì)胞百分率。無陽性細(xì)胞為0分，小于等于25%為1分，26%～75%為2分，大于75%為3分。染色強(qiáng)度以多數(shù)呈現(xiàn)的染色特征為標(biāo)準(zhǔn)，無染色為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。然后以陽性細(xì)胞百分率計(jì)分和強(qiáng)度計(jì)分相加所得的總分進(jìn)行結(jié)果判定，0分為陰性，1～2分為弱陽性（+），3～4分為中度陽性（++），大于等于5分為強(qiáng)陽性（+++）。評分小于3分為低表達(dá)，大于等于3分為高表達(dá)。

1.4臨床評估

近期療效按照實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版［14］分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），獲得CR或PR的患者4周后再確認(rèn)療效。有效率=（CR病例數(shù)+PR病例數(shù)）/總病例數(shù)。遠(yuǎn)期療效為無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。PFS定義為從化療開始至疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。OS定義為從化療開始至死亡的時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0軟件分析。NRP1表達(dá)與化療反應(yīng)率的相關(guān)性采用χ2檢驗(yàn)，化療反應(yīng)率多因素分析采用Logistic回歸模型。NRP1表達(dá)與PFS、OS的關(guān)系采用Kaplan-Meier法分析，log-rank檢驗(yàn)差異性。預(yù)后多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié) 果

2.1NRP1在晚期NSCLC組織中的表達(dá)

應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測104例晚期NSCLC石蠟包埋組織的NRP1蛋白表達(dá)，NRP1高表達(dá)表現(xiàn)為細(xì)胞膜和（或）細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色顆粒（圖1），56例（53.8%）呈現(xiàn)NRP1高表達(dá)。

2.2NRP1表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

NRP1表達(dá)情況與年齡、性別、PS、組織類型、分化程度、化療方案及后續(xù)是否接受表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）治療的相關(guān)性見表1。NRP1高表達(dá)與年齡、性別、PS、組織類型、化療方案及后續(xù)是否接受EGFR-TKI治療均無相關(guān)性（P＞0.05）。

2.3NRP1表達(dá)與化療反應(yīng)率的關(guān)系

NRP1高表達(dá)和低表達(dá)患者一線化療反應(yīng)率分別為23.2%（13/56）和43.8%（21/48），NRP1低表達(dá)患者化療反應(yīng)率高于高表達(dá)者（χ2=4.943，P=0.026）。校正年齡、性別、PS、組織類型、分化程度和化療方案等因素，Logistic回歸多因素分析顯示，NRP1表達(dá)是化療反應(yīng)率的獨(dú)立預(yù)測因素（OR=3.103，95%CI：1.320～7.290，P=0.009，表2）。

2.4NRP1表達(dá)與晚期NSCLC預(yù)后的關(guān)系

在104例患者中，中位PFS和中位OS分別為3.7和10.0個(gè)月。NRP1低表達(dá)患者較高表達(dá)患者PFS（4.6個(gè)月 vs 3.0個(gè)月，χ2=11.273，P=0.001，圖2）和OS（11.5個(gè)月 vs 9.2個(gè)月，χ2=14.392，P=0.000，圖3）更長。

將年齡、性別、組織類型、PS、分化程度、化療方案、NRP1表達(dá)及后續(xù)是否接受EGFR-TKI治療等預(yù)后因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。單因素分析結(jié)果顯示，生存不良預(yù)后因素有NRP1高表達(dá)（HR=2.092，P=0.000）、男性（HR=1.728，P=0.014）、后續(xù)未接受EGFR-TKI治療（HR=3.162，P=0.000，表3）。進(jìn)一步多因素分析結(jié)果顯示，NRP1高表達(dá)（HR=2.089，P=0.000）和后續(xù)未接受EGFR-TKI治療（HR=3.179，P=0.000）均為OS的獨(dú)立預(yù)測因素（表3）。

圖1　免疫組織化學(xué)法檢測NRP1表達(dá)Fig.1 Expression of NRP1 in NSCLC tissues detected by immunohistochemistry

表1　NRP1表達(dá)與臨床病理因素的關(guān)系Tab.1 Relationships between NRP1 expression and clinicopathologic characteristics

表2　化療反應(yīng)率相關(guān)因素的Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis for chemotherapy response rate

圖3　NRP1表達(dá)與OS的關(guān)系Fig.3 Relationship between NRP1 expression and OS

表3　NSCLC中OS相關(guān)因素的Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型單因素及多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate Cox regression analysis for OS in NSCLC

3　討 論

本研究探討NRP1表達(dá)是否與晚期NSCLC含鉑雙藥方案化療敏感性及預(yù)后相關(guān)。結(jié)果顯示，NRP1高表達(dá)患者的化療反應(yīng)率明顯低于低表達(dá)者。而且，NRP1表達(dá)與患者的PFS及OS相關(guān)，NRP1高表達(dá)的晚期NSCLC患者比NRP1低表達(dá)者預(yù)后更差。

NRP1作為血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族成員的受體，以獨(dú)立或依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的方式參與新生血管的生成及腫瘤的增殖和遷移［15］。有研究顯示，NRP1在肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃腸道腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和黑素瘤等多種惡性腫瘤中高表達(dá)［16］。NRP1表達(dá)使NSCLC細(xì)胞更容易發(fā)生新生血管形成、侵犯和轉(zhuǎn)移。NRP1低表達(dá)NSCLC患者術(shù)后生存期明顯長于高表達(dá)者，NRP1表達(dá)是NSCLC術(shù)后生存期的獨(dú)立預(yù)后因素［17］。另外，有研究顯示，NRP1表達(dá)與骨肉瘤、前列腺癌和胰腺癌等多種惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān)［7-12］。本研究結(jié)果顯示，NRP1表達(dá)與晚期NSCLC化療的PFS和OS相關(guān)，是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。因此，NRP1可能在晚期NSCLC疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用。

近期體外研究發(fā)現(xiàn)，NRP1表達(dá)與骨肉瘤對多柔比星耐藥相關(guān)，下調(diào)NRP1表達(dá)可增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞對多柔比星的敏感性［12］。臨床研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，NRP1表達(dá)與骨肉瘤化療敏感性相關(guān)，在166例行新輔助化療的骨肉瘤患者中，NRP1低表達(dá)患者的化療反應(yīng)率為55.9%，而高表達(dá)患者的化療反應(yīng)率僅為44.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）［13］。本研究顯示，NRP1高表達(dá)的晚期NSCLC患者的化療反應(yīng)率明顯低于低表達(dá)者，提示NRP1高表達(dá)與晚期NSCLC化療耐藥相關(guān)。迄今為止，NRP1表達(dá)引起化療耐藥的機(jī)制仍不明確。Beck等［18］的研究顯示，VEGF-NRP1通路可以促進(jìn)皮膚鱗癌腫瘤干細(xì)胞的形成及自我更新，但敲除NRP1基因后，VEGF則失去了促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞自我更新的能力。Hamerlik等［19］的研究顯示，VEGFR2高表達(dá)的腦膠質(zhì)瘤中同樣存在VGFE-VEGFR2-NRP1通路，該通路可以促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的活性及增殖。僅抑制VEGF并不能阻斷該通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，VEGFR2-NRP1通路仍能通過自分泌作用被激活。當(dāng)敲除NRP1基因后，腦膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的活性明顯減弱。這兩項(xiàng)研究均提示，NRP1在調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞形成和增殖中發(fā)揮重要作用。此外，NRP1可以通過活化NF-κB促進(jìn)口腔鱗癌細(xì)胞上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換（epithelialmesenchymal transition，EMT）形成［20］。既往研究已表明，腫瘤干細(xì)胞或EMT均可導(dǎo)致化療耐藥［21-22］。因此，NRP1可能通過促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞增殖及促進(jìn)EMT形成導(dǎo)致化療耐藥。

NRP1高表達(dá)與晚期NSCLC化療耐藥相關(guān)提示，針對NRP1靶點(diǎn)的治療可能進(jìn)一步提高晚期NSCLC化療療效。最近，Yue等［12］的研究顯示，敲除NRP1基因可明顯提高骨肉瘤細(xì)胞對多柔比星的敏感性。Han等［23］的研究顯示，應(yīng)用RNA干擾技術(shù)沉默NRP1表達(dá)后，同樣可以增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的化療敏感性。

本研究為回顧性研究，樣本量小，未納入表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變狀態(tài)進(jìn)行分析。EGFR基因突變狀態(tài)除了可預(yù)測EGFR-TKI療效外，還與化療療效相關(guān)［24-25］。應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線治療晚期NSCLC患者，EGFR突變型和野生型患者的化療有效率分別為47.3% 和23.5%，EGFR突變的晚期NSCLC化療有效率更高［24］。Dong等［25］的研究顯示，EGFR突變狀態(tài)是晚期NSCLC一線化療PFS的獨(dú)立預(yù)測因素。因此，EGFR基因突變狀態(tài)被認(rèn)為是晚期NSCLC化療反應(yīng)率和預(yù)后的重要影響因素［26］。

綜上所述，NRP1高表達(dá)與晚期NSCLC肺癌化療反應(yīng)率及生存期相關(guān)，NRP1可能是預(yù)測晚期NSCLC化療敏感性及預(yù)后的生物標(biāo)志物。

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DOI：10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.06.006

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）06-0514-07

收稿日期：（2015-11-05 修回日期：2016-01-22）

基金項(xiàng)目：廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（20120318077）；佛山市科技創(chuàng)新專項(xiàng)基金 （2014AG10003）。通信作者：鄧燕明 E-mail： yanmingdeng78@126.com

NRP1 expression is associated with chemosensitivity and poor prognosis in advanced non-small cell lung cancer patients treated with frst-line platinum-based chemotherapy

FENG Weineng1， ZHANG Liangyun2， SHI Haiyan2， CHEN Zecheng1， TANG Yicong1， DENG Yanming1（1.Department of Head，Neck and Thoracic Medical Oncology， the First People's Hospital of Foshan， Foshan 528000， Guangdong Province， China； 2.Department of Pathology， the First People's Hospital of Foshan， Foshan 528000，Guangdong Province， China）Correspondence to： DENG Yanming E-mail： yanmingdeng78@126.com

［Abstract］Background and purpose： Neuropilin-1 （NRP1）， a vascular endothelial growth factor （VEGF）receptor， plays an important role in tumor angiogenesis and tumor cell migration. The purpose of this study was to determine the correlation between NRP1 expression and sensitivity to frst-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）， and between NRP1 expression and survival. Methods： NRP1 expression in tumor tissues of 104 advanced NSCLC patients treated with frst-line platinum-based regimen was detected by immunohistochemisty. A chi-square test and logistic regression model were used to analyze the relationship between NRP1 expression and the chemotherapy response rate. Kaplan-Meier and Cox proportional hazard regression models were used to analyze the efect of NRP1 expression on patient survival. Results： Among the 104 patients， 56 （53.8%）had high expression of NRP1. High expression of NRP1 was not related to age， gender， histological type， degree of differentiation， performance status， and chemotherapy regimen. The chemotherapy response rate was significantly higher in patients with low NRP1 expression than in patients with high expression （43.8% vs 23.2%， P=0.026）. The low NRP1 expression was signifcantly associated with longer progression-free survival （4.6 months vs 3.0 months， P=0.001for log-rank test， χ2=11.273） and overall survival （11.5 months vs 9.2 months， P=0.000 for log-rank test， χ2=14.392） as compared with high NRP1 expression. Multivariate analysis showed that high expression of NRP1 was an independent predictor for the chemotherapy response rate and overall survival in patients with advanced NSCLC. Conclusion：NRP1 expression is associated with response rate and survival in advanced NSCLC patients treated with frst-line platinum-based chemotherapy. NRP1 expression may be a potential biomarker for predicting chemosensitivity and prognosis in patients with advanced NSCLC.

［Key words］Non-small cell lung cancer； Neuropilin-1； Chemosensitivity； Prognosis